糖尿病腎病治療臨床試驗(yàn)的研究進(jìn)展

許 倬，涂曉文，曹海麗

·新進(jìn)展·

糖尿病腎病治療臨床試驗(yàn)的研究進(jìn)展

許 倬，涂曉文*，曹海麗

糖尿病腎病是糖尿病患者常見的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重危害公眾健康。盡管腎素-血管緊張素(RAS)拮抗劑、降壓、降糖等治療能夠延緩糖尿病腎病的進(jìn)展速度，但目前尚缺乏針對其發(fā)病機(jī)制的有效治療，部分患者仍會進(jìn)展至終末期腎病(ESRD)。為了給糖尿病腎病患者的臨床治療提供更多選擇，本文就近期發(fā)表的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行綜述。

糖尿病腎?。慌R床試驗(yàn)；綜述

許倬，涂曉文，曹海麗.糖尿病腎病治療臨床試驗(yàn)的研究進(jìn)展[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20(20)：2535-2538.[www.chinagp.net]

XU Z，TU X W，CAO H L.Research progress of clinical trials for the treatment of diabetic nephropathy[J].Chinese General Practice，2017，20(20)：2535-2538.

糖尿病腎病是導(dǎo)致終末期腎病(ESRD)的主要病因，目前糖尿病腎病治療主要包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)，控制血糖、血壓，調(diào)節(jié)血脂及生活方式等，但療效不盡如人意。臨床早期試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，部分新研制的藥物如CCR2/CCL2抑制劑[1-2]、JAK抑制劑baricitinib[3]、蛋白激酶C抑制劑[4-5]等可能延緩糖尿病腎病進(jìn)程，近期也陸續(xù)發(fā)表了一些Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，顯示有些已進(jìn)入臨床應(yīng)用的藥物可能為糖尿病腎病患者帶來額外腎保護(hù)。本文對其中被證實(shí)安全有效的主要研究綜述如下，以供臨床參考。

1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)拮抗劑

腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)拮抗劑是目前糖尿病腎病標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。ACEI/ARB，均具有獨(dú)立于降壓之外的降尿蛋白作用，可以減慢糖尿病腎病進(jìn)程，理論上講二者聯(lián)用可能比單一用藥更有效。然而，ONTARGET研究比較了10 mg/d雷米普利、80 mg/d替米沙坦與10 mg/d雷米普利+80 mg/d替米沙坦治療55個(gè)月對動(dòng)脈粥樣硬化性血管病或糖尿病終末器官損害患者(n=25 620)腎臟的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管聯(lián)合用藥能進(jìn)一步減少尿蛋白，但增加了透析或肌酐翻倍等腎臟結(jié)局事件[6]。另一項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)VA-Nephrone-D研究中，分別給予尿清蛋白/肌酐比值(UACR)≥300 mg/g、估計(jì)腎小球?yàn)V過率(eGFR)30.0～89.9 ml·min-1·(1.73 m2)-1的糖尿病患者(n=1 448)單用氯沙坦及氯沙坦+賴諾普利聯(lián)合治療，該研究最終因聯(lián)合治療增加高血鉀和急性腎損傷等不良事件的風(fēng)險(xiǎn)而提前終止[7]。綜上，現(xiàn)有研究不支持ACEI與ARB的聯(lián)合應(yīng)用。

腎素拮抗劑可直接阻斷腎素與血管緊張素原的結(jié)合，從源頭上阻斷整個(gè)RAS。目前腎素拮抗劑阿利吉侖聯(lián)合RAS拮抗劑在糖尿病腎病治療中的確切作用尚不明確。AVOID試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者(n=59)在100 mg/d氯沙坦基礎(chǔ)上加用阿利吉侖治療6個(gè)月，其平均UACR比安慰劑組減少20%，其中阿利吉侖組24.7%的患者UACR減少50%，而安慰劑組僅有12.5%，提示兩者聯(lián)用可能獲得額外腎保護(hù)[8]。然而，對ALTITUDE研究數(shù)據(jù)的二次分析顯示，ACEI/ARB聯(lián)用300 mg/d阿利吉侖，雖可延緩2型糖尿病患者微量清蛋白尿進(jìn)展至大量清蛋白尿的進(jìn)程，但不能改善血肌酐倍增及ESRD等腎臟結(jié)局[9]。阿利吉侖對蛋白尿的有益影響為何未轉(zhuǎn)化為腎臟保護(hù)作用，其原因仍需進(jìn)一步研究。

RAS活化可引起醛固酮分泌，激活鹽皮質(zhì)激素受體從而調(diào)節(jié)鈉平衡，促進(jìn)炎癥和纖維化；醛固酮拮抗劑，包括螺內(nèi)酯(非選擇性)和依普利酮(選擇性)，可阻斷RAS活化。臨床試驗(yàn)證實(shí)，對于糖尿病或其他原因引起的慢性腎臟病患者，在RAS拮抗劑治療的同時(shí)加用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(MRA)，如依普利酮、螺內(nèi)酯，能進(jìn)一步降低蛋白尿[10]。然而，這些藥物對遠(yuǎn)期腎功能的影響尚不明確，且發(fā)生高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)高。新型口服非甾體MRA finerenone(BAY94-8862)是比螺內(nèi)酯受體選擇性更大、比依普利酮受體親和力更好的MRA。Ⅱb 期ARTS-DN試驗(yàn)顯示，對正在接受RAS拮抗劑治療且合并大量清蛋白尿的糖尿病腎病患者分別給予7.5 mg、10.0 mg、15.0 mg和20.0 mg finerenone口服，90 d后治療組UACR呈劑量依賴性的顯著減少，且發(fā)生高鉀血癥概率較其他MRA低[11]，但finerenone的長期療效還需要進(jìn)一步的研究評估。

2 抗炎和抗氧化治療

2.1 磷酸二酯酶(PDE)抑制劑 己酮可可堿(PTF)是一種非特異性PDE抑制劑，目前用于治療周圍血管病，能增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)，并抑制腫瘤壞死因子α(TNF-α)表達(dá)，產(chǎn)生抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。2012年一項(xiàng)Meta分析納入了17項(xiàng)臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)的991例糖尿病腎病患者，結(jié)果顯示PTF可降低糖尿病腎病患者的微量清蛋白尿和顯性清蛋白尿，改善腎功能，且無明顯不良反應(yīng)[12]。2015年前瞻性RCT(PREDIAN)將已接受標(biāo)準(zhǔn)RAS拮抗劑治療的慢性腎臟病3～4期合并2型糖尿病患者分為1 200 mg/d PTF組(n=82)和對照組(n=87)，發(fā)現(xiàn)加用PTF治療后PTF組eGFR小幅下降〔2.1 ml·min-1·(1.73 m2)-1與6.5 ml·min-1·(1.73 m2)-1〕，且eGFR下降速度快于中位下降速度的患者比例減少(33.3%與68.2%)，UACR大幅度減少(-14.9%與5.7%)，PTF組尿液中TNF-α水平從中位16.0 ng/g下降至14.3 ng/g，對照組則無變化[13]。PTF價(jià)格低廉，是目前糖尿病腎病治療中很有發(fā)展前景的藥物，但上述研究多數(shù)規(guī)模較小，有些設(shè)計(jì)存在缺陷，因此需要嚴(yán)格設(shè)計(jì)的大規(guī)模研究以評估PTF的治療效果。

2.2 二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑 DPP-4抑制劑通過提高腸高血糖素樣肽1(GLP-1)水平，從而抑制AngⅡ信號途徑及其促炎作用，產(chǎn)生腎保護(hù)作用。小型臨床研究發(fā)現(xiàn)，口服西格列汀6個(gè)月后，尿蛋白正常以及合并微量清蛋白尿的2型糖尿病患者的尿蛋白均下降，提示西格列汀可預(yù)防尿蛋白的產(chǎn)生[14]。對另外一種DPP-4抑制劑利格列汀用于糖尿病患者腎保護(hù)的研究也均規(guī)模較小，但近期發(fā)表的2篇匯總分析顯示，對于糖尿病腎病患者而言，該藥可能是一個(gè)有效的治療選擇。2013年，GROOP等[15]對4項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者(UACR為30～3 000 mg/g)在RAS拮抗劑基礎(chǔ)上加用5 mg/d利格列汀口服，治療組(n=162)尿蛋白排泄率減少32%，安慰劑組(n=55)僅減少 6%，且其降尿蛋白作用獨(dú)立于降糖及降壓療效之外。另一篇匯總分析納入了13項(xiàng)Ⅱ期和Ⅲ期RCT，結(jié)果顯示，利格列汀還可以降低糖尿病患者新發(fā)蛋白尿、尿蛋白增加、腎功能減退等腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)，能夠安全地用于糖尿病腎損害患者[16]。

2.3 維生素D受體(VDR)激活劑 VDR激活劑具有抗炎及腎保護(hù)作用。VITAL研究共納入了存在尿蛋白的281例2型糖尿病患者，在ACEI/ARB治療的同時(shí)，分別給予安慰劑、帕立骨化醇1 μg/d或2 μg/d治療，24周時(shí)安慰劑組UACR變化為-3%，帕立骨化醇治療組總的變化為-16%，其中1 μg/d治療組變化為-14%，2 μg/d治療組變化為-20%，帕立骨化醇2 μg/d治療組患者表現(xiàn)出了早期、持續(xù)的UACR降低[17]，提示帕立骨化醇可能成為降低糖尿病患者腎臟病風(fēng)險(xiǎn)的新措施。事后分析顯示，帕立骨化醇2 μg/d治療組帕立骨化醇對高鹽攝入患者的降尿蛋白作用較強(qiáng)，目前觀察鹽攝入與降尿蛋白療效之間關(guān)系的PROCEED試驗(yàn)已結(jié)束(NCT01393808)，結(jié)果尚未公布。

2.4 鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑 SGLT2抑制劑主要抑制近端小管葡萄糖、鈉重吸收，通過球管反饋降低腎小球內(nèi)壓，減輕氧化應(yīng)激、炎癥及腎小管間質(zhì)纖維化。SGLT2抑制劑不僅降低血糖，還具有降壓、減輕體質(zhì)量及改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)等效應(yīng)。2013年，美國一項(xiàng)為期52周的非劣性大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)(CANTATA-SU)比較了卡格列凈(canagliflozin)與格列美脲對二甲雙胍控制不佳的2型糖尿病患者的有效性和安全性，研究發(fā)現(xiàn)，與格列美脲相比，卡格列凈治療組在4周時(shí)eGFR略有下降，但在12～52周保持穩(wěn)定[18]。另有小規(guī)模研究也顯示，在RAS拮抗劑基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈(dapagliflozin)，治療12周時(shí)可以降低2型糖尿病患者尿蛋白，改善血壓及血糖[19]。最近對EMPA-REG OUTCOME試驗(yàn)中微血管并發(fā)癥進(jìn)行預(yù)先設(shè)定的分析顯示，對于高心血管風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者，恩格列凈(empagliflozin)能夠延緩腎臟病進(jìn)展，降低臨床相關(guān)腎臟病事件的發(fā)生率[20]。目前正在進(jìn)行多項(xiàng)大樣本臨床試驗(yàn)(NCT02547935、NCT01989754、NCT02065791)進(jìn)一步驗(yàn)證SGLT2抑制劑的長期腎保護(hù)作用。

3 其他治療

3.1 抗纖維化治療 轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)是促進(jìn)腎臟纖維化進(jìn)程的重要因子，吡非尼酮(pirfenidone)可抑制TGF-β的合成，具有抗纖維化和抗炎作用，目前用于治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化。2011年，SHARMA等[21]觀察了吡非尼酮在eGFR 20～75 ml·min-1·(1.73 m2)-1糖尿病腎病患者(n=77)中的療效，結(jié)果顯示，雖然不能改變尿蛋白量，但1 200 mg/d 吡非尼酮可以提高eGFR〔增加(3.3±8.5) ml·min-1·(1.73 m2)-1〕，且不良反應(yīng)較少，提示吡非尼酮可延緩糖尿病腎病患者的腎功能惡化。但因該研究樣本量小，尚需大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)。

3.2 內(nèi)皮素(ET)受體拮抗劑 在ET的3種異構(gòu)肽中，ET-1通過2種受體產(chǎn)生作用，ETA受體主要介導(dǎo)血管收縮、水鈉潴留、細(xì)胞增生、炎癥及纖維化等，而ETB受體的生物學(xué)作用正好相反。阿肟生坦(avosentan)是非選擇性ETA受體拮抗劑(ETA∶ETB= 50∶1)，是目前研究最廣泛的ET拮抗劑。德國ASCEND研究將1 392例2型糖尿病患者在口服ACEI/ARB的基礎(chǔ)上，隨機(jī)分為阿曲生坦(25 mg/d、50 mg/d)口服或安慰劑，3組UACR平均減少44.3%、49.3%和9.7%，但由于治療組出現(xiàn)明顯的體液潴留和充血性心力衰竭，這項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)不得不提前終止[22]。阿肟生坦對ETA受體選擇性較差，可能是其造成水鈉潴留的主要原因。阿曲生坦(atrasentan)是高度選擇性ETA受體拮抗劑(ETA：ETB=1 200∶1)，RADAR試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，0.75 mg/d和1.5 mg/d阿曲生坦聯(lián)用RAS拮抗劑可降低糖尿病腎病患者〔UACR 300～3 500 mg/g，eGFR 30～75 ml·min-1·(1.73 m2)-1〕的尿蛋白、24 h動(dòng)態(tài)血壓水平，雖然該藥不增加外周水腫、心力衰竭概率，但會出現(xiàn)體質(zhì)量增加和血紅蛋白下降等不良反應(yīng)[23]。分析認(rèn)為，阿曲生坦出現(xiàn)體液潴留與高劑量、低eGFR等因素有關(guān)[24]，因此，臨床應(yīng)用此類藥物時(shí)需謹(jǐn)慎選擇患者，注意藥物使用劑量。

3.3 舒洛地特 腎小球細(xì)胞外基質(zhì)中糖胺聚糖(GAGs)水平下降是糖尿病腎病的主要病變之一，因此，引起了人們用外源性GAGs——舒洛地特治療糖尿病腎病的興趣。舒洛地特化學(xué)結(jié)構(gòu)與肝素類似，進(jìn)入人體后可降解成N-乙酰葡糖胺組件，從而使GAGs的前體合成增加。2002年，歐洲4國進(jìn)行了舒洛地特治療1型糖尿病和2型糖尿病合并蛋白尿患者的Di.N.A.S研究，該試驗(yàn)將223例血清肌酐<150 μmol/L的糖尿病腎病患者隨機(jī)分為4組，分別予舒洛地特(50、100、200 mg/d)及安慰劑口服4個(gè)月，治療組尿蛋白下降分別高于安慰劑組30%、49%、74%，停藥4個(gè)月時(shí)200 mg/d舒洛地特組尿蛋白下降率仍高于安慰劑組62%(P=0.000 1)，提示其可呈劑量依賴性地顯著降低尿清蛋白，作用效果持久[25]。但后來的2項(xiàng)多中心臨床研究卻未能進(jìn)一步證實(shí)這一作用。2011年首先發(fā)表的一項(xiàng)多中心研究選擇1 056例血清肌酐<1.5 mg/dl的2型糖尿病合并微量清蛋白尿患者，予舒洛地特200 mg/d和安慰劑口服，結(jié)果兩組到達(dá)主要終點(diǎn)(UACR恢復(fù)至參考范圍或較基線下降50%)的比例無差異(16.5%與18.4%)[26]。接著2012年澳大利亞墨爾本腎病研究小組發(fā)表了旨在驗(yàn)證舒洛地特腎保護(hù)作用的Sun-MACRO試驗(yàn)結(jié)果，遺憾的是，研究發(fā)現(xiàn)舒洛地特及安慰劑之間在血肌酐翻倍或ESRD主要終點(diǎn)上無差異，在隨訪了1 029人年后被提前終止[27]。目前舒洛地特在糖尿病腎病治療中的前景不明，小規(guī)模臨床試驗(yàn)仍顯示其具有腎保護(hù)作用。

4 小結(jié)

綜上所述，目前糖尿病腎病治療中ACEI/ARB類藥物仍占主導(dǎo)地位，近年來已開發(fā)研制了多種藥物，雖然有些尚處于臨床早期試驗(yàn)階段，但有些已試用于臨床，初步顯示了治療效果。隨著今后大規(guī)模臨床研究的進(jìn)行，期待會陸續(xù)出現(xiàn)一些藥物，不僅作用于血流動(dòng)力學(xué)，在RAS拮抗劑基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低蛋白尿，而是作為抗炎、抗氧化等改善病情藥物用于RAS拮抗劑無效的患者，從而為糖尿病腎病治療帶來更多的選擇和希望。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

以(“albuminuria” AND “diabetes mellitus”) OR “diabetic kidney disease” OR “diabetic nephropathies” AND “clinical trial” 為檢索式，檢索PubMed 數(shù)據(jù)庫，同時(shí)輔以文獻(xiàn)追溯等方法，收集近10年來(截至2016年6月)公開發(fā)表的有關(guān)糖尿病腎病治療的臨床試驗(yàn)研究的英文文獻(xiàn)，共檢索到319 篇。納入標(biāo)準(zhǔn)為所有糖尿病腎病治療的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)，排除標(biāo)準(zhǔn)為非臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)、非藥物治療、藥物尚未上市、中藥、觀察對象已行血液透析、大部分陰性結(jié)果及未采用蛋白尿、腎功能進(jìn)展作為觀察終點(diǎn)等。

作者貢獻(xiàn)：許倬、曹海麗進(jìn)行資料收集與整理、撰寫論文、成文并對文章負(fù)責(zé)；涂曉文進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：張小龍)

Research Progress of Clinical Trials for the Treatment of Diabetic Nephropathy

XUZhuo，TUXiao-wen*，CAOHai-li

DepartmentofNephrology，theGeneralHospitalofthePLARocketForce，Beijing100088，China

*Correspondingauthor：TUXiao-wen，Associatechiefphysician；E-mail：xiaowentu@126.com

Diabetic nephropathy(DN) is one of the common complications of diabetes mellitus that threatens human health severely.Although existing interventions such as inhibition of the renin-angiotensin system(RAS)，lowering hypertension and hyperglycemia have been shown to slow the progression of DN，no treatments are directed at its pathogenesis effectively.Some patients may still progress to end-stage renal disease(ESRD) ultimately.In order to offer more clinical options for DN management，we summarized the recent findings demonstrated in randomized controlled clinical trials.

Diabetic nephropathy；Clinical trial；Review

R 587.23

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.20.023

2016-08-19；

2017-02-27)

100088北京市，中國人民解放軍火箭軍總醫(yī)院腎臟內(nèi)科

*通信作者：涂曉文，副主任醫(yī)師；E-mail：xiaowentu@126.com