血清維生素E和胡蘿卜素β以及維生素A與原發(fā)性肝癌死亡率的相關(guān)性研究

張小麗，劉 佳，馬玉芳*，王繼紅，羅莉瓊

·論著·

血清維生素E和胡蘿卜素β以及維生素A與原發(fā)性肝癌死亡率的相關(guān)性研究

張小麗1，劉 佳2，馬玉芳1*，王繼紅1，羅莉瓊1

目的 探討血清3種維生素(維生素E、胡蘿卜素β以及維生素A)參與調(diào)控氧化應(yīng)激損傷與原發(fā)性肝癌患者死亡率之間的相關(guān)性。方法 選取2010年1月—2013年1月于武漢科技大學(xué)附屬天佑醫(yī)院就診的初發(fā)原發(fā)性肝癌術(shù)后患者198例。隨訪3年，根據(jù)隨訪結(jié)束時生存結(jié)果，分為存活組(n=101)和死亡組(n=97)。分別于術(shù)后1個月和術(shù)后3個月檢測血清維生素E、胡蘿卜素β、維生素A水平和氧化應(yīng)激指標(biāo)，包括總抗氧化態(tài)(TAS)、總氧化態(tài)(TOS)和氧化應(yīng)激指數(shù)(OSI)以及其變化差值。結(jié)果 死亡組術(shù)后3個月維生素E水平、維生素E變化差值、維生素A變化差值均低于存活組(P<0.05)。死亡組術(shù)后3個月TAS水平、TAS變化差值、TOS變化差值、OSI變化差值均低于存活組，術(shù)后3個月TOS水平、OSI高于存活組(P<0.05)。術(shù)后3個月維生素E水平和維生素E變化差值預(yù)測肝癌術(shù)后3年死亡事件發(fā)生的受試者工作特征曲線下面積(AUC)分別為0.798〔95%CI(0.716，0.894)〕、0.894〔95%CI(0.735，0.934)〕。術(shù)后3個月維生素E水平與術(shù)后3個月TAS水平呈正相關(guān)(r=0.521，P<0.05)，與死亡率呈負相關(guān)(r=-0.611，P<0.05)；維生素E變化差值與死亡率呈負相關(guān)(r=-0.653，P<0.05)。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，術(shù)后3個月維生素E>10.1 μmol/L〔OR=0.78,95%CI(0.40，0.98)〕和維生素E變化差值>0.6 μmol/L〔OR=0.89,95%CI(0.49,0.99)〕是肝癌術(shù)后3年死亡事件發(fā)生的獨立影響因素(P<0.05)。結(jié)論 原發(fā)性肝癌患者術(shù)后3個月維生素E水平是肝癌術(shù)后3年死亡事件發(fā)生的潛在預(yù)測因子。

肝腫瘤；維生素E；β胡蘿卜素；維生素A；死亡率

張小麗，劉佳，馬玉芳，等.血清維生素E和胡蘿卜素β以及維生素A與原發(fā)性肝癌死亡率的相關(guān)性研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20(20)：2474-2479.[www.chinagp.net]

ZHANG X L,LIU J,MA Y F,et al.Correlation of serum vitamin E,carotene β and vitamin A levels with the mortality in primary liver cancer treated with radical hepatic carcinectomy[J].Chinese General Practice，2017，20(20)：2474-2479.

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年1月—2013年1月于武漢科技大學(xué)附屬天佑醫(yī)院就診的初發(fā)原發(fā)性肝癌術(shù)后患者198例。納入標(biāo)準：(1)年齡18～80歲；(2)接受根治性腫瘤切除術(shù)，并由組織病理學(xué)證實為肝細胞肝癌；(3)術(shù)中切除所有可探及腫瘤結(jié)節(jié)，術(shù)后經(jīng)病理證實未見癌細胞累及；(4)術(shù)前影像學(xué)檢查(B超、CT以及MRI等)和術(shù)中探查未發(fā)現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移；(5)術(shù)前未接受手術(shù)、放療、射頻消融等抗腫瘤治療；(6)術(shù)后至少生存30 d；(7)臨床病理資料及術(shù)后隨訪資料完整。排除標(biāo)準：(1)年齡<18歲或>80歲；(2)合并其他惡性腫瘤；(3)合并心、肝、腎等臟器功能衰竭；(4)隨訪資料缺失；(5)術(shù)后3個月內(nèi)服用維生素治療。

1.2 血清維生素E、胡蘿卜素β和維生素A水平檢測 患者分別于術(shù)后1個月和術(shù)后3個月抽取空腹靜脈血10 ml，以4 ℃，3 000 r/min離心15 min，離心半徑6 cm，取上清液于-80 ℃冷藏待檢測。通過維生素E(南京建成生物工程研究所，貨號：A008)，胡蘿卜素β(上海雙贏生物科技有限公司，貨號：XY-03178)和維生素A(上海酶聯(lián)生物科技有限公司，貨號：ml024008)酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)試劑盒進行檢測，檢測過程嚴格按照說明書進行。

1.3 血清總抗氧化態(tài)(TAS)、總氧化態(tài)(TOS)和氧化應(yīng)激指數(shù)(OSI)檢測 患者分別于術(shù)后1個月和術(shù)后3個月進行TAS、TOS和OSI等指標(biāo)檢測。血清TAS和TOS檢測采用二甲酚橙法，在7600-020全自動生化分析儀(日立，日本)完成。OSI=TOS(μmol H2O2Eq/L)/TAS(mmol Trolox Eq/L)×100。

1.4 隨訪 患者入組后開始隨訪，共隨訪3年。第1年每3個月隨訪1次，第2年和第3年每6個月隨訪1次，通過電話隨訪。復(fù)發(fā)定義為隨訪過程出現(xiàn)影像學(xué)檢查或者病理組織學(xué)明確的新病灶。收集所有的臨床病理學(xué)資料和隨訪資料并將其輸入計算機數(shù)據(jù)庫。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 198例患者隨訪3年，1年、2年、3年生存率分別為80.8%、74.7%、51.0%。根據(jù)隨訪結(jié)束時生存結(jié)果，分為存活組(n=101)和死亡組(n=97)。兩組患者性別、入組時年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、吸煙史、飲酒史、糖尿病、術(shù)前甲胎蛋白(AFP)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、清蛋白、總膽紅素水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組腫瘤大小、腫瘤包膜、腫瘤分期比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.2 維生素E、胡蘿卜素β和維生素A水平比較 存活組和死亡組術(shù)后1個月維生素E水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；死亡組術(shù)后3個月維生素E水平、維生素E變化差值均低于存活組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。存活組術(shù)后3個月維生素E水平高于術(shù)后1個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組術(shù)后1個月、術(shù)后3個月胡蘿卜素β水平、胡蘿卜素β變化差值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組術(shù)后1個月、術(shù)后3個月維生素A水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；死亡組維生素A變化差值低于存活組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

2.3 血清TAS、TOS水平以及OSI比較 存活組和死亡組術(shù)后1個月TAS水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；死亡組術(shù)后3個月TAS水平、TAS變化差值均低于存活組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。存活組術(shù)后3個月TAS水平高于術(shù)后1個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組術(shù)后1個月TOS水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；死亡組術(shù)后3個月TOS水平高于存活組，TOS變化差值低于存活組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；存活組術(shù)后3個月TOS水平低于術(shù)后1個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組術(shù)后1個月OSI比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；死亡組術(shù)后3個月OSI高于存活組，OSI變化差值低于存活組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。存活組術(shù)后3個月OSI水平低于術(shù)后1個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

2.4ROC曲線分析 術(shù)后3個月維生素E水平和維生素E變化差值預(yù)測肝癌術(shù)后3年死亡事件發(fā)生的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.798〔95%CI(0.716，0.894)〕、0.894〔95%CI(0.735，0.934)〕(見表4)。

表4 不同指標(biāo)預(yù)測肝癌術(shù)后3年死亡事件發(fā)生的價值

Table4ValueofserumvitaminE,caroteneβandvitaminAinthepredictionofpostoperative3-yearmortalityintheparticipants

指標(biāo)AUC95%CIP值截斷值(μmol/L)靈敏度(%)特異度(%)維生素E 術(shù)后1個月0.536(0.424,0.687)0.0126.257.955.7 術(shù)后3個月0.798(0.716,0.894)0.01410.165.978.1 變化差值0.894(0.735,0.934)0.0020.682.581.4胡蘿卜素β 術(shù)后1個月0.561(0.471,0.682)0.0150.275.476.5 術(shù)后3個月0.599(0.503,0.750)0.0310.466.734.2 變化差值0.606(0.458,0.702)0.013-0.383.445.4維生素A 術(shù)后1個月0.601(0.498,0.700)0.0312.272.465.5 術(shù)后3個月0.615(0.512,0.723)0.0393.466.734.2 變化差值0.722(0.559,0.812)0.015-0.173.455.8

注：AUC=受試者工作特征曲線下面積

2.5 相關(guān)性分析 以r>0.500，且P<0.05為存在明顯相關(guān)性。術(shù)后3個月維生素E水平與術(shù)后3個月TAS水平呈正相關(guān)(r=0.521，P<0.05)，與死亡率呈負相關(guān)(r=-0.611，P<0.05)；維生素E變化差值與死亡率呈負相關(guān)(r=-0.653，P<0.05，見表5)。

2.6 多因素Logistic回歸分析 以肝癌術(shù)后3年是否死亡為因變量(賦值：死亡=1，存活=2)，以術(shù)后1個月和術(shù)后3個月維生素E、胡蘿卜素β、維生素A水平，以及維生素E、胡蘿卜素β、維生素A變化差值為自變量進行非條件多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，術(shù)后3個月維生素E>10.1 μmol/L和維生素E變化差值>0.6 μmol/L是肝癌術(shù)后3年死亡事件發(fā)生的獨立影響因素(P<0.05，見表6)。

表1 兩組患者一般資料比較

注：BMI=體質(zhì)指數(shù)，AFP=甲胎蛋白，ALT=丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；a為t值

表2 存活組和死亡組不同時間維生素E、胡蘿卜素β和維生素A水平比較±s，μmol/L)

注：與同組術(shù)后1個月比較，aP<0.05

表3 存活組和死亡組不同時間血清TAS、TOS水平和OSI比較±s)

注：TAS=總抗氧化態(tài)，TOS=總氧化態(tài)，OSI=氧化應(yīng)激指數(shù)；與存活組比較，aP<0.05

表5 不同指標(biāo)相關(guān)性分析(r值)

注：aP<0.05

表6 肝癌術(shù)后3年死亡事件發(fā)生影響因素的多因素Logistic回歸分析

3 討論

肝癌是具有高度侵襲性的惡性腫瘤，肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)和遠期生存欠佳是影響肝癌患者總體治療效果的重要原因。在肝癌的機制方面，氧化應(yīng)激、免疫、腫瘤三者之間關(guān)系密切。氧化應(yīng)激和免疫應(yīng)答之間的相互作用在肝癌的發(fā)生、發(fā)展、惡化、侵襲和轉(zhuǎn)移的病理生理學(xué)機制中扮演重要角色[7]。腫瘤和腫瘤微環(huán)境之間存在相互拮抗和相互依存的關(guān)系。氧化應(yīng)激是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，包括各種氧化應(yīng)激因子和細胞等[8-10]。本研究以3種氧化應(yīng)激相關(guān)的維生素為切入點，比較原發(fā)性肝癌患者術(shù)后3種維生素水平變化差異、氧化應(yīng)激水平與臨床預(yù)后的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后3個月維生素E水平對于原發(fā)性肝癌患者3年死亡事件發(fā)生有預(yù)測評估價值。

本研究選擇維生素E、胡蘿卜素β和維生素A作為目標(biāo)觀察的維生素。研究證實，維生素E可以明顯減輕混合脂肪酸誘導(dǎo)HepG2細胞脂肪變性時發(fā)生的氧化應(yīng)激損傷[11]。陳海軍等[12]比較不同濃度維生素E對人食管鱗癌低分化細胞株TE-1以及高分化細胞株Eca-109增殖的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)維生素E對低分化及高分化人食管癌細胞的增殖均有抑制作用并誘導(dǎo)細胞發(fā)生凋亡。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)存活組患者術(shù)后3個月維生素E水平較死亡組升高，與術(shù)后3個月TAS水平呈正相關(guān)，并且是術(shù)后3年死亡事件發(fā)生的獨立危險因素。大鼠模型證實，維生素E預(yù)處理可減輕脂多糖誘導(dǎo)的急性肺損傷大鼠肺組織的脂質(zhì)過氧化損傷，減少炎性因子表達，發(fā)揮一定的抗損傷效應(yīng)[13]。提示維生素E水平和體內(nèi)抗氧化應(yīng)激水平密切相關(guān)。而腫瘤患者體內(nèi)慢性氧化應(yīng)激損傷水平是長期生存率的重要影響因子[14]。因此，術(shù)后3個月維生素E水平明顯升高提示體內(nèi)抗氧化應(yīng)激能力提高，預(yù)示內(nèi)環(huán)境迅速恢復(fù)，可作為預(yù)測臨床預(yù)后的潛在指標(biāo)。

維生素A和胡蘿卜素β作為自然界中最普遍存在也是最穩(wěn)定的天然色素，可以通過提高超氧化物歧化酶等氧自由基清除因子，改善肝損傷相關(guān)氧化應(yīng)激損傷[15]。本研究并未發(fā)現(xiàn)死亡組原發(fā)性肝癌患者術(shù)后3個月時這兩種維生素水平較存活組明顯波動，與氧化應(yīng)激指標(biāo)未見明顯的相關(guān)性。目前對于維生素A與肝臟損傷的研究更多關(guān)注的是視黃醇結(jié)合蛋白，后者是細胞外最主要的轉(zhuǎn)運蛋白，負責(zé)結(jié)合、轉(zhuǎn)運血液中的維生素A，其血清濃度可早期靈敏反映肝功能損傷情況，值得臨床廣泛使用[16]。本研究直接檢測血清總維生素A水平，避免了視黃醇結(jié)合蛋白水平的影響。胡蘿卜素β與肝癌方面的研究報道較少，有學(xué)者通過體外實驗發(fā)現(xiàn)胡蘿卜素β及其降解產(chǎn)物可以抑制小鼠H22肝癌細胞的增殖[17]。本研究結(jié)果是對上述研究的補充。

綜上所述，本研究比較原發(fā)性肝癌患者術(shù)后維生素E、維生素A和胡蘿卜素β 3種維生素水平變化差異、氧化應(yīng)激水平與臨床預(yù)后的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肝癌患者術(shù)后3個月維生素E水平是術(shù)后3年死亡事件發(fā)生的潛在預(yù)測因子。

作者貢獻：張小麗、馬玉芳進行文章的構(gòu)思與設(shè)計、研究的實施與可行性分析、對文章整體負責(zé)，監(jiān)督管理；張小麗、劉佳、羅莉瓊進行數(shù)據(jù)收集；張小麗、劉佳進行數(shù)據(jù)整理；王繼紅進行統(tǒng)計學(xué)處理；張小麗進行結(jié)果的分析與解釋、撰寫論文；馬玉芳進行論文修訂、負責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：賈萌萌)

Correlation of Serum Vitamin E,Carotene β and Vitamin A Levels with the Mortality in Primary Liver Cancer Treated with Radical Hepatic Carcinectomy

ZHANGXiao-li1,LIUJia2,MAYu-fang1*,WANGJi-hong1,LUOLi-qiong1

1.DepartmentofOncology,TianyouHospitalAffiliatedtoWuhanUniversityofScience&Technology,Wuhan430000,China2.DepartmentofClinicalLaboratory,TianyouHospitalAffiliatedtoWuhanUniversityofScience&Technology,Wuhan430000,China

*Correspondingauthor:MAYu-fang,Chiefphysician,Mainresearchintumorchemotherapy;E-mail:mayufang2016@sina.com

Objective To estimate the correlation of 3 kinds of serum vitamin(E,carotene β and A) levels involved in oxidative stress injury with the mortality in primary liver cancer patients with radical hepatic carcinectomy.Methods The participants enrolled in this study were 198 consecutive primary liver cancer patients treated by radical hepatic carcinectomy in Tianyou Hospital Affiliated to Wuhan University of Science & Technology from January 2010 to January 2013.Based on the survival status found at the end of 3-year follow-up period,they were divided into the survival group(n=101) and death group(n=97).The serum vitamin(E,carotene β and A) levels and oxidative stress markers〔total anti-oxidative status(TAS),total oxidative status(TOS) and oxidative stress index(OSI)〕 of the participants were measured at 1,and 3 months after the surgery and the difference between the two measured values of the above items(△VitE,△Vitcarotene β,△VitA,△TOS,△TAS and △OSI) were calculated.Results Compared with the survival group,the death group had lower serum vitamin E values measured at the time of 3 months after the surgery,less △VitE,less △VitA(P<0.05).The TAS measured at the time of 3 months after the surgery was lower,△TAS and △TOS and △OSI values were all less,but TOS and OSI measured at the time of 3 months after the surgery were higher in the death group than in the survival group(P<0.05).For predicting the postoperative 3-year mortality,the AUC value of serum vitamin E measured at the time of 3 months after surgery was 0.798〔95%CI(0.716，0.894)〕,and that of △VitE was 0.894〔95%CI(0.735，0.934)〕.In all the participants,a positive correlation existed between serum vitamin E and TAS measured at the time of 3 months after surgery(r=0.521，P<0.05),while a negative correlation existed between serum vitamin E and mortality(r=-0.611，P<0.05),and a negative correlation was found between serum vitamin E measured at the time of 3 months after surgery and mortality(r=-0.653，P<0.05).Multivariate Logistic regression analysis found that,the independent influencing factors for postoperative 3-year mortality in the participants were serum vitamin E value measured at the time of 3 months after surgery >10.1 μmol/L〔OR=0.78,95%CI(0.40，0.98),P<0.05〕 and △VitE >0.6 μmol/L〔OR=0.89,95%CI(0.49,0.99),P<0.05〕.Conclusion The serum vitamin E value measured at the time of 3 months after surgery may be a potential predictor for the postoperative 3-year mortality in primary liver cancer patients with radical hepatic carcinectomy.

Liver neoplasms;Vitamin E;Beta carotene； Vitamin A;Mortality

R 735.7

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.20.010

2016-10-31；

2017-03-20)

1.430000湖北省武漢市，武漢科技大學(xué)附屬天佑醫(yī)院腫瘤科

2.430000湖北省武漢市，武漢科技大學(xué)附屬天佑醫(yī)院檢驗科

*通信作者：馬玉芳，主任醫(yī)師，研究方向為腫瘤化療；E-mail：mayufang2016@sina.com