6-巰基嘌呤治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病個體化用藥的研究進展

李 曉，荊凡波，徐 文，孫加琳，隋忠國（青島大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，山東青島 266003）

6-巰基嘌呤治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病個體化用藥的研究進展

李 曉＊，荊凡波，徐 文，孫加琳，隋忠國#（青島大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，山東青島 266003）

目的：了解6-巰基嘌呤（6-MP）治療急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）個體化用藥的研究進展，以期為6-MP治療ALL個體化用藥提供依據(jù)。方法：查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻，就6-MP治療ALL時與代謝有關(guān)的代謝酶基因的多態(tài)性和轉(zhuǎn)運體酶基因的多態(tài)性的研究進行歸納和總結(jié)。結(jié)果：6-MP代謝酶和轉(zhuǎn)運體酶的基因多態(tài)性是影響6-MP個體化治療ALL患兒療效和不良反應(yīng)的重要因素。其中，代謝酶基因硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶、亞甲基四氫葉酸還原酶、重組人肌苷三磷酸酶和轉(zhuǎn)運體酶基因多藥耐藥相關(guān)蛋白5的多態(tài)性影響6-MP個體化治療的療效和不良反應(yīng)；轉(zhuǎn)運體基因多藥耐藥1、溶質(zhì)運載蛋白（SLC）28A3和SLC29A2的多態(tài)性僅在體外研究中顯示出對6-MP轉(zhuǎn)運和耐藥性等的影響。結(jié)論：關(guān)于6-MP治療ALL的代謝和轉(zhuǎn)運的相關(guān)基因多態(tài)性的研究尚存在樣本量偏小、研究群體局限于某一種族、轉(zhuǎn)運體相關(guān)基因多態(tài)性的研究不夠充分和藥物受體基因多態(tài)性的研究匱乏等不足，有待將與6-MP相關(guān)的代謝酶、轉(zhuǎn)運體和受體的單核苷酸多態(tài)性進行擴大樣本量的綜合研究，歸納出給藥劑量的綜合預(yù)測方程，以為6-MP在臨床的個體化給藥提供參考。

6-巰基嘌呤；急性淋巴細(xì)胞白血病；個體化用藥；基因組學(xué)；代謝酶；轉(zhuǎn)運體

急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）占兒童急性白血病的80%，發(fā)病高峰在3～7歲，臨床治療主要依據(jù)患兒的年齡、體質(zhì)量、體表面積、核型、白細(xì)胞計數(shù)等因素以及治療4周內(nèi)初始應(yīng)答效果的危險度分型選擇治療方案，可在一定程度上避免ALL的復(fù)發(fā)和藥品不良反應(yīng)?；熓茿LL最主要的治療方法，不同個體對標(biāo)準(zhǔn)劑量化療藥物的應(yīng)答存在較大差異，會出現(xiàn)不同的藥效學(xué)結(jié)果、藥動學(xué)結(jié)果和不良反應(yīng)，可能影響患兒對治療方案的短期應(yīng)答和長期療效[1]。因此，藥物個體化的精準(zhǔn)治療成為該領(lǐng)域的一個研究熱點。6-巰基嘌呤（6-MP）是ALL維持治療期的重要藥物，其給藥期間易發(fā)生肝功能損害和骨髓抑制等不良反應(yīng)。據(jù)統(tǒng)計示，給予ALL患兒標(biāo)準(zhǔn)劑量的6-MP后，約6%～42%出現(xiàn)黃疸等肝功能損害，約3.9%～13.8%出現(xiàn)血液毒性[2]。ALL患兒因不能耐受嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)而暫?；蛘呓K止治療，將引起后續(xù)化療效果下降或疾病復(fù)發(fā)。盡管機體因素和環(huán)境因素都可能影響藥物療效和安全性，但藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運體的基因多態(tài)性仍是造成個體差異的重要原因[3]。藥物基因組學(xué)通過關(guān)注相關(guān)藥物的藥物治療效應(yīng)基因的遺傳多態(tài)性與藥物臨床藥理學(xué)、藥效學(xué)之間的關(guān)系，以此為依據(jù)調(diào)整給藥劑量，實現(xiàn)用藥個體化的精準(zhǔn)治療。藥物基因組學(xué)研究顯示，全外顯子編碼區(qū)單核苷酸多態(tài)性（SNPs）是導(dǎo)致不同個體對同種藥物相同劑量產(chǎn)生藥效學(xué)和不良反應(yīng)差異的遺傳物質(zhì)基礎(chǔ)。因此，與6-MP相關(guān)的代謝酶基因、轉(zhuǎn)運體基因和受體基因等基因多樣性的研究已成為實現(xiàn)6-MP個體化治療ALL的關(guān)鍵。鑒于此，筆者查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻，就6-MP治療ALL時與代謝有關(guān)的代謝酶和轉(zhuǎn)運體酶的基因多態(tài)性的研究進行歸納和總結(jié)，以期為6-MP治療ALL個體化用藥提供依據(jù)。

1 6-MP的體內(nèi)代謝

6-MP屬于本身沒有藥理活性的前藥，進入機體后代謝生成有藥理活性的產(chǎn)物6-硫鳥苷酸（6-TGNs），6-TGNs通過摻入骨髓干細(xì)胞的DNA中發(fā)揮抗白血病的藥效作用，6-MP的療效和毒副作用與其代謝途徑中的各種代謝酶有密切關(guān)系。

6-MP在人體內(nèi)的代謝主要分為合成和分解。合成代謝是6-MP生成活性代謝產(chǎn)物產(chǎn)生療效的主要途徑。6-MP首先由次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HPRT）生成巰基次黃嘌呤單磷酸鹽（TIMP），TIMP再經(jīng)過次黃嘌呤單磷酸脫氫酶（IMPDH）轉(zhuǎn)化為巰基黃嘌呤單磷酸鹽（TXMP），最后TXMP通過鳥苷酸合成酶（GMPS）轉(zhuǎn)化生成巰基鳥嘌呤單磷酸鹽（TGMP）、巰基鳥嘌呤二磷酸鹽（TGDP）和巰基鳥嘌呤三磷酸鹽（TGTP），這3種巰基鳥嘌呤磷酸鹽統(tǒng)稱為6-TGNs，是6-MP在體內(nèi)產(chǎn)生藥理活性的主要物質(zhì)[4]。合成代謝酶多分布于肝，因此6-MP的代謝與患兒的肝功能密切相關(guān)。

6-MP通過分解代謝及時排出體外避免體內(nèi)藥物濃度蓄積產(chǎn)生毒副作用。硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）和黃嘌呤氧化酶（XO）為主要的分解代謝酶。6-MP通過TPMT代謝為沒有藥理活性的甲基化產(chǎn)物排出體外；通過XO代謝為沒有藥理活性的6-硫尿酸（6-TUA）排出體外。

2 6-MP代謝酶遺傳多態(tài)性

2.1 TPMT遺傳多態(tài)性

TPMT作為將6-MP代謝為沒有藥理活性的代謝物排出體外的主要分解代謝酶，其基因的多態(tài)性可能使TPMT酶活性降低，活性代謝產(chǎn)物6-TGNs由于分解代謝作用減弱在體內(nèi)蓄積，使藥物毒性增強，最終導(dǎo)致使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的6-MP后ALL患兒不良反應(yīng)存在明顯的個體差異[5]。因此，給予6-MP前先檢測患兒的TPMT基因型，推測TPMT活性，繼而增減劑量，這是目前6-MP基因組學(xué)研究成果成功應(yīng)用于臨床個體化用藥指導(dǎo)的理論基礎(chǔ)[6]。TPMT的活性是由位于人體的第6對染色體上的1對等位基因決定的，該等位基因由9個內(nèi)含子和10個外顯子組成，其突變可能導(dǎo)致TPMT酶活性降低或缺失。至今已發(fā)現(xiàn)該等位基因30多種突變基因型，其中影響TPMT活性的突變基因型主要有4種：TPMT*2（G238C）、TPMT*3A（G460A/A719G）、TPMT*3B（G460A）和TPMT*3C（A719G）[7]。據(jù)報道，TPMT*3A突變基因型在白種人群中占比最高[8]；TPMT*2和TPMT*3B突變基因型多分布于白種人群和少部分南美人群[9]；TPMT*3C突變基因型多分布于亞洲人群[10]。TPMT的活性與6-MP的療效和不良反應(yīng)間存在顯著的相關(guān)性。TPMT酶活性降低的患者，6-MP分解代謝率降低，給予標(biāo)準(zhǔn)劑量的6-MP則有可能會因藥理活性產(chǎn)物6-TGNs蓄積導(dǎo)致嚴(yán)重的骨髓抑制等毒副反應(yīng)[11]。值得注意的是，即使是高TPMT活性的人群同樣有發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險，給予標(biāo)準(zhǔn)劑量的6-MP進行治療時，TPMT活性高有可能導(dǎo)致體內(nèi)具有藥理活性的6-TGNs的有效濃度降低，繼而引發(fā)白血病的治療不徹底、復(fù)發(fā)和肝毒性等不良反應(yīng)的發(fā)生[12]。

TPMT在甲基化催化反應(yīng)中需要重要的甲基供體S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM），葉酸的最終循環(huán)產(chǎn)物5-甲基四氫葉酸是SAM的組成部分。因此，葉酸代謝酶基因多態(tài)性也將影響TPMT的活性。亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）作為重要的葉酸代謝酶，其酶活性會影響TPMT的活性。MTHFR酶常見的2個突變位點為677C＞T和1298A＞C，其突變均與酶活性下降或缺失有關(guān)。研究指出，MTHFR 677TT突變的健康人群TPMT活性低于MTHFR 677C＞T未突變的健康人群[13]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，同時攜帶MTHFR和TPMT基因突變的ALL患兒中，使用6-MP時血液毒性相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率高達82%，其中41%的患兒需要減少6-MP的劑量來避免嚴(yán)重的毒副反應(yīng)；MTHFR和TPMT野生純合子型的患兒使用6-MP時其血液毒性相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率僅為4%[14]。研究顯示，在不同人群中TPMT的基因型和TPMT的活性存在無法對應(yīng)的情況，即TPMT基因野生純合子型患者體內(nèi)卻存在酶活性下降或缺失的情況，推測其原因可能為此類患者攜帶MTHFR 677TT突變基因?qū)е耇PMT酶活性下降[15]。另外，TPMT的活性可能受其他多種因素影響，合并感染和輸血等情況也可能使患者體內(nèi)TPMT的活性發(fā)生變化。歐洲一些國家已在6-MP臨床給藥前要求檢測TPMT酶活性，然后根據(jù)基因檢測結(jié)果更好地進行個體化用藥指導(dǎo)[16]。當(dāng)然，影響TPMT酶活性的因素以及影響6-MP療效和不良反應(yīng)的因素很多，仍需要進一步的大樣本研究為6-MP用于ALL的精準(zhǔn)治療方案提供更有力的依據(jù)。

2.2 重組人肌苷三磷酸酶（ITPA）遺傳多態(tài)性

ITPA可以促進TIMP的再循環(huán)利用，降低TIMP蓄積。ITPA 94C＞A、IVS2+21A＞C、IVS2+68T＞C/G、87T＞C和IVS2+53C＞T等一系列ITPA基因突變位點中，大部分突變與ITPA酶活性的降低和缺失有關(guān)[17]。ITPA 94C＞A基因位于人染色體2號外顯子，其在白種人群和非洲人群中的突變頻率僅為5%～7%，而在亞洲人群中的突變頻率高達19%；ITPA 94C＞A突變純合子型攜帶者的ITPA活性極低甚至缺失，而突變雜合子攜帶者的ITPA活性降低為野生純合子型攜帶者的25%～30%[18]。IVS2+21A＞C位于人染色體2號內(nèi)含子，其C等位基因突變頻率在白種人群和非洲人群中為8%～13%，在亞洲人群中尚未有IVS2+21A＞C突變?nèi)巳旱难芯繄蟮繹18]。攜帶IVS2+21A＞C突變純合子型人群的ITPA活性僅為攜帶野生純合子型人群ITPA活性的60%。而IVS2+68T＞C/G、87T＞C和IVS2+53C＞T基因突變和酶活性的關(guān)系尚不明確[19]。目前，多數(shù)研究認(rèn)為ITPA 94C＞A基因是與ITPA活性密切相關(guān)的位點，多種族研究顯示，人群中ITPA 94C＞A基因突變的頻率趨勢與TPMT的基因突變頻率趨勢相反[20]。ITPA和TPMT的酶活性都會對使用6-MP治療的ALL患兒療效和安全性產(chǎn)生影響[21]。在已經(jīng)根據(jù)檢測的TPMT基因型結(jié)果調(diào)整6-MP給藥劑量的患兒中，后續(xù)的治療過程中ITPA基因多態(tài)性對6-MP治療ALL療效和安全性的影響開始表現(xiàn)出來：攜帶ITPA 94C＞A突變基因的患兒接受6-MP治療后的肝相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率高于攜帶野生純合子型基因的患兒，無事件生存率低于攜帶野生純合子型基因的患兒[22]。另有研究證實，攜帶ITPA 94C＞A突變基因的ALL患兒發(fā)生流感樣癥狀和胰腺炎等不良反應(yīng)的風(fēng)險較攜帶野生純合子型患兒高[12，23]。另一項研究納入244例ALL患兒對其體內(nèi)甲基化產(chǎn)物濃度進行檢測，發(fā)現(xiàn)攜帶ITPA 94C＞A突變基因的患兒體內(nèi)甲基化代謝產(chǎn)物的濃度遠(yuǎn)高于攜帶ITPA 94C＞A野生純合子型基因的患兒，攜帶ITPA 94C＞A突變基因的患兒可能因此導(dǎo)致體內(nèi)TIMP蓄積，繼而引發(fā)骨髓抑制等不良反應(yīng)的發(fā)生[2]。同時，也有研究顯示，ITPA 94C＞A基因多態(tài)性與6-MP相關(guān)不良反應(yīng)間不存在顯著相關(guān)性[24-26]。目前，關(guān)于ITPA的基因多態(tài)性與6-MP致不良反應(yīng)間相關(guān)性的研究存在爭議的主要原因是以上研究的樣本量均偏小，且局限于某一種族。ITPA的基因多態(tài)性對6-MP治療ALL的療效和不良反應(yīng)的影響還有待擴大樣本量的進一步深入研究。

2.3 HPRT遺傳多態(tài)性

HPRT是6-MP代謝生成活性成分過程中的重要代謝酶。HPRT基因位于人X性染色體長臂末端的q26～q27區(qū)域，長度約為42 kbp，包括9個外顯子和8個內(nèi)含子?，F(xiàn)有的研究尚未發(fā)現(xiàn)6-MP的療效與HPRT活性下降存在顯著的相關(guān)性，推測可能的原因是即使HPRT活性下降也足以催化生成足量的活性代謝產(chǎn)物[27]。尚未有報道顯示HPRT的基因多態(tài)性與使用6-MP治療ALL的患兒的療效和安全性有明確關(guān)系。

2.4 其他代謝酶遺傳多態(tài)性

XO作為6-MP分解代謝過程中的重要酶，其廣泛分布于肝和小腸黏膜的細(xì)胞漿膜內(nèi)。XO在6-MP的代謝過程中發(fā)揮解毒的作用，可以催化6-MP轉(zhuǎn)化為沒有藥理活性的6-TUA排出體外。研究表明，不同個體間XO活性差異較大，因此可能對6-MP的影響較大[28]。研究顯示，日本人群中很多XO的基因突變可以降低XO的活性，明顯影響6-MP的代謝過程[29]。盡管如此，尚缺乏XO的基因多態(tài)性是否與6-MP治療ALL的療效和安全性間相關(guān)的研究。

IMPDH是6-MP的代謝酶。IMPDH通過催化TIMP生成TXMP，繼而生成具有藥理活性的代謝產(chǎn)物6-TGNs。IMPDH主要分為IMPDHⅠ和IMPDHⅡ兩種酶。IMPDHⅠ基因位于人7號染色體，其突變主要引起視網(wǎng)膜異常，IMPDHⅠ在人體內(nèi)所有組織中均有表達。IMPDHⅡ位于人3號染色體，其突變基因的相關(guān)報道較少，主要在增殖細(xì)胞中表達，IMPDHⅡ活性的缺失不會引起相關(guān)疾病的發(fā)生。目前，尚缺乏IMPDH基因型與6-MP的個體化用藥的相關(guān)研究。

GMPS和IMPDH同為6-MP重要的代謝酶，其主要催化6-TXMP生成活性代謝產(chǎn)物6-TGNs。GMPS基因位于人3號染色體上。日本人群中GMPS 993A＞G基因突變頻率為28%，GMPS IVS5-7T＞C基因突變頻率為27%，GMPS 1563T＞C基因突變頻率為0.5%[17]。該研究尚未展開上述基因突變對GMPS活性和功能的影響以及對6-MP療效和安全性的影響。

3 6-MP相關(guān)轉(zhuǎn)運體遺傳多態(tài)性

6-MP療效和不良反應(yīng)的個體差異還受轉(zhuǎn)運體[如多藥耐藥相關(guān)蛋白4（MRP4）、MRP5、溶質(zhì)運載蛋白（SLC）家族中的SLC28A2、SLC28A3和SLC29A1以及P-糖蛋白（P-gp）等蛋白相關(guān)基因]影響。

3.1 MRP4和MRP5的遺傳多態(tài)性

MRP被稱作“藥物外排泵”，在體內(nèi)分布廣泛[30]。其中，編碼MRP4和MRP5蛋白的基因突變較為常見。研究顯示，MRP4 G2269A在日本人群中的基因突變率為14.7%，突變型攜帶者的白細(xì)胞計數(shù)明顯低于野生純合子型攜帶者，突變型攜帶者發(fā)生骨髓抑制的風(fēng)險明顯高于野生純合子型攜帶者[31]。研究顯示，TXMP經(jīng)MRP5轉(zhuǎn)運，TIMP經(jīng)MRP4和MRP5共同轉(zhuǎn)運[32]。對6-MP療效發(fā)揮間接作用的TXMP和TIMP兩種硫嘌呤磷酸鹽均需經(jīng)過MRP4和MRP5轉(zhuǎn)運。體外研究發(fā)現(xiàn)，高表達轉(zhuǎn)運體蛋白MRP5的細(xì)胞系對6-MP產(chǎn)生耐藥性，分析其主要原因是由于細(xì)胞內(nèi)高表達的MRP5能促進具有藥理活性的6-TGNs和6-TIMP的排出，降低細(xì)胞內(nèi)有效藥物濃度[33]。因此，學(xué)者們認(rèn)為MRP5的基因多態(tài)性可能能夠解釋一些使用6-MP治療的ALL患兒出現(xiàn)的其他因素的耐藥現(xiàn)象。

3.2 SLC28A和SLC29A的遺傳多態(tài)性

SLC29A1和SLC29A2是SLC29家族中研究較為普遍的兩個轉(zhuǎn)運體蛋白。SLC29A1可順濃度梯度轉(zhuǎn)運嘌呤核苷和嘧啶核苷，SLC29A2可順濃度梯度轉(zhuǎn)運嘌呤核苷、嘧啶核苷核酸和堿基。由SLC28家族成員組成的集中型核苷轉(zhuǎn)運體（或Na+依賴轉(zhuǎn)運體）可逆濃度將核苷轉(zhuǎn)運入細(xì)胞內(nèi)。SLC28家族中的SLC28A1主要轉(zhuǎn)運嘧啶核苷，SLC28A2主要轉(zhuǎn)運嘌呤核苷，SLC28A3主要轉(zhuǎn)運嘌呤核苷和嘧啶核苷[34]。體外研究顯示，在白血病細(xì)胞系中SLC28A3和SLC29A2在6-MP轉(zhuǎn)運中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，但該研究尚未探討其他兩種轉(zhuǎn)運體蛋白是否會影響6-MP的耐藥性[35]。

3.3 多藥耐藥（MDR）1的基因多態(tài)性

由MDR1基因編碼的ABCB蛋白能將多種藥物逆濃度梯度排出細(xì)胞，從而降低多種藥物細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，逐漸產(chǎn)生耐藥性。MDR1的基因多態(tài)性是引起不同個體間P-gp含量和功能差異的主要原因。目前的研究認(rèn)為位于人12號染色體的C1236T、21號的C3435T和26號的G2677T/A是與P-gp低表達量和低活性相關(guān)的SNPs[36]。體外研究顯示，當(dāng)細(xì)胞膜表面的P-gp表達量增加時，6-MP的耐藥性也相應(yīng)增加[37]。

4 結(jié)語

6-MP是兒童ALL化療方案的重要組成藥物，其正常、規(guī)律、合理和長期的使用對于提高ALL患兒長期無事件生存率具有重要意義。6-MP治療窗窄、藥動學(xué)個體差異大和不良反應(yīng)較為嚴(yán)重等缺點一直是困擾該藥臨床應(yīng)用的難題。

綜上所述，6-MP代謝酶和轉(zhuǎn)運體酶的基因多態(tài)性是影響6-MP個體化治療ALL患兒療效和不良反應(yīng)的重要因素。其中，代謝酶基因TPMT、MTHFR、ITPA和轉(zhuǎn)運體酶基因MRP5的多態(tài)性可影響6-MP個體化治療的療效和不良反應(yīng)；轉(zhuǎn)運體基因MDR1、SLC28A3和SLC29A2的多態(tài)性僅在體外研究中顯示出對6-MP轉(zhuǎn)運和耐藥性等的影響。目前，關(guān)于6-MP治療ALL的代謝和轉(zhuǎn)運的相關(guān)基因多態(tài)性的研究尚存在樣本量偏小、研究群體局限于某一種族、轉(zhuǎn)運體相關(guān)基因多態(tài)性的研究不夠充分和藥物受體基因多態(tài)性的研究匱乏等不足，有待將與6-MP相關(guān)的代謝酶、轉(zhuǎn)運體和受體的SNPs進行擴大樣本量的綜合研究，歸納出給藥劑量的綜合預(yù)測方程，以為6-MP在臨床的個體化用藥提供參考。

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（編輯：陶婷婷）

R725.5

A

1001-0408（2017）20-2876-05

2016-09-23

2016-12-22）

＊藥師，博士。研究方向：精準(zhǔn)醫(yī)療。電話：0532-82912263。E-mail：lixiaoxiao0413@163.com

#通信作者：主任藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：0532-82911277。E-mail：sz_guo@tom.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.20.40