痤瘡發(fā)病機(jī)制及其藥物治療的研究進(jìn)展Δ

孫欣榮，劉志宏，黃愛文，楊海躍，3，宋洪濤#（.福州總醫(yī)院藥學(xué)科，福州 350025；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，福州 35022；3.廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院，福建廈門 3602）

·綜述講座·

痤瘡發(fā)病機(jī)制及其藥物治療的研究進(jìn)展Δ

孫欣榮1，2＊，劉志宏1，黃愛文1，楊海躍1，3，宋洪濤1#（1.福州總醫(yī)院藥學(xué)科，福州 350025；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，福州 350122；3.廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院，福建廈門 361102）

目的：了解痤瘡的發(fā)病機(jī)制及其藥物治療的研究進(jìn)展，為其臨床治療提供參考。方法：查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就痤瘡的發(fā)病機(jī)制及其藥物治療的研究進(jìn)展進(jìn)行歸納和總結(jié)。結(jié)果：痤瘡的發(fā)病機(jī)制主要為雄激素分泌異常、痤瘡丙酸桿菌的大量繁殖、炎癥損害和免疫失常及毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化異常等。痤瘡的局部治療藥物中維A酸類藥物與抗菌藥物可聯(lián)用于治療輕、中度痤瘡，其中全反式維A酸、阿達(dá)帕林與他扎羅汀是治療輕度痤瘡的首選藥物，全反式維A酸常聯(lián)合外用抗菌藥物治療中度痤瘡，阿達(dá)帕林和克林霉素分別與過氧化苯甲酰聯(lián)用、果酸參與的聯(lián)合給藥方案也用于治療痤瘡?？诜委熕幬镏芯SA酸類藥物主要用于重度痤瘡，第一代的異維A酸較第二代療效更好，但均有致畸作用；口服抗菌藥物適用于中、重度痤瘡患者，多西環(huán)素與米諾環(huán)素是首選藥物，米諾環(huán)素聯(lián)用過氧化苯甲酰療效好；大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物口服后不良反應(yīng)較多，故常作為外用藥；口服激素類藥物中的抗雄激素類藥物用于女性患者，但長期使用會(huì)引發(fā)高胰島素血癥；螺內(nèi)酯有潛在的安全問題，西咪替丁抗雄激素效果較弱，不作為治療痤瘡的常用藥物；糖皮質(zhì)激素類藥物常用于暴發(fā)性痤瘡或聚合性痤瘡的治療，使用劑量須嚴(yán)格控制。結(jié)論：痤瘡的治療應(yīng)根據(jù)痤瘡的發(fā)生原因和嚴(yán)重程度選擇合理的用藥方案，增加療效并減少不良反應(yīng)的發(fā)生，并注意藥物相互作用，提高用藥安全性。

痤瘡；發(fā)病機(jī)制；痤瘡丙酸桿菌；雄激素；維A酸；抗菌藥物

痤瘡是毛囊皮脂腺組織的慢性炎癥性皮膚疾病，主要發(fā)生于顏面和胸背多脂區(qū)，臨床主要表現(xiàn)為粉刺、丘疹、膿皰和結(jié)節(jié)等多形性皮損，常伴有皮脂溢出，好發(fā)于青春期。痤瘡的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，臨床治療以物理治療和藥物治療為主，可根據(jù)其皮損性質(zhì)和嚴(yán)重程度分級（三度四級分類法）調(diào)節(jié)藥物方案，阻斷發(fā)病因素[1-2]。鑒于此，筆者查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就痤瘡的發(fā)病機(jī)制及其藥物治療的研究進(jìn)展進(jìn)行歸納和總結(jié)，以期為其臨床治療提供參考。

1 痤瘡的發(fā)病機(jī)制

1.1 雄激素

由性腺及腎上腺分泌的雄激素對皮脂腺發(fā)育和皮脂分泌起著調(diào)控作用，其中影響最大的是睪酮。睪酮經(jīng)5α-還原酶的作用轉(zhuǎn)為雙氫睪酮（DHT），DHT是激發(fā)皮脂增生的主要因素，不僅可與皮脂腺細(xì)胞內(nèi)的受體結(jié)合，刺激皮脂腺細(xì)胞增生和皮脂分泌增加，還能促進(jìn)皮膚細(xì)胞內(nèi)核蛋白合成和游離脂肪酸等物質(zhì)產(chǎn)生，皮脂中游離脂肪酸含量升高可使毛囊漏斗部和皮腺導(dǎo)管過度角化，造成栓塞，使皮脂排泄產(chǎn)生障礙，導(dǎo)致痤瘡。另外，皮脂腺中的雄激素受體（AR）對雄激素敏感性增加，可導(dǎo)致皮膚組織內(nèi)DHT合成增多，也會(huì)導(dǎo)致痤瘡[3]。

1.2 痤瘡丙酸桿菌

痤瘡丙酸桿菌是一種革蘭氏陽性菌，是人體表面皮膚的正常菌群，主要寄居在皮膚毛囊和皮脂腺內(nèi)，其大量繁殖是誘發(fā)痤瘡的因素之一[4]。侵入皮脂腺的痤瘡丙酸桿菌釋放脂酶、蛋白酶和透明質(zhì)酸酶等多種具有生物活性的酶，這些酶可以分解皮脂中的三酰甘油生成游離脂肪酸和低分子多肽。其中，游離脂肪酸可刺激毛囊壁引發(fā)炎癥，同時(shí)刺激毛囊皮脂腺導(dǎo)管增生和過度角化，導(dǎo)致皮脂分泌受阻，排泄不暢，從而增加痤瘡發(fā)生率；低分子多肽可釋放水解酶和多種炎癥介質(zhì)，誘導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)，皮脂腺被破壞，形成痤瘡[5]。

1.3 炎癥損害和免疫失常

目前，對痤瘡的炎癥損害及免疫失常的認(rèn)識仍不全面[6]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，痤瘡早期炎癥損害不是毛囊皮脂腺導(dǎo)管的破裂，而與炎癥前的細(xì)胞參與有關(guān)，在血管與導(dǎo)管周圍導(dǎo)管壁的細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和浸潤細(xì)胞均有人白細(xì)胞（位點(diǎn)）DR抗原（HLA-DR）的高表達(dá)[7]。另外，痤瘡丙酸桿菌大量增殖后，進(jìn)入真皮引起內(nèi)源性感染，并誘導(dǎo)一系列的免疫應(yīng)答。

1.3.1 Toll樣受體（TLR） TLR是一類重要的模式識別受體，在機(jī)體抵抗外來病原生物入侵中起關(guān)鍵作用，在機(jī)體的天然免疫和獲得性免疫中起著橋梁作用。TLR-2能夠識別構(gòu)成痤瘡丙酸桿菌細(xì)胞壁的主要成分肽聚糖，并可在CD14參與下與TLR-6形成異二聚體，通過下游的炎癥因子傳遞信號，激發(fā)級聯(lián)效應(yīng)，啟動(dòng)炎癥免疫反應(yīng)[8]。同時(shí)，角質(zhì)形成細(xì)胞和皮脂腺細(xì)胞都可表達(dá)TLR-2和TLR-4，誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-8、IL-2和干擾素γ等細(xì)胞因子，啟動(dòng)炎癥細(xì)胞趨化活動(dòng)，引發(fā)炎癥反應(yīng)[9]。

1.3.2 核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域（NOD）樣受體 NOD樣受體是細(xì)胞內(nèi)模式識別受體，與TLR類似的識別病原微生物感受器。NOD1和NOD2均能識別細(xì)菌肽聚糖的降解產(chǎn)物。因此，痤瘡丙酸桿菌也可能通過NOD途徑來啟動(dòng)機(jī)體的免疫反應(yīng)。

1.3.3 免疫失衡 痤瘡丙酸桿菌可能為刺激細(xì)胞因子產(chǎn)生的主要病原菌。細(xì)胞免疫和體液免疫均可能參與痤瘡炎癥發(fā)展過程中的免疫應(yīng)答，而免疫失衡可能是痤瘡由粉刺、膿皰向結(jié)節(jié)囊腫發(fā)展的重要機(jī)制。

1.4 毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化異常

毛囊皮脂腺導(dǎo)管過度角化，其導(dǎo)管口徑縮小，致上皮細(xì)胞和皮脂積聚于毛囊口，從而也會(huì)引發(fā)痤瘡[10]。目前，引起毛囊皮脂腺角化異常的原因主要有以下兩點(diǎn)。

1.4.1 脂質(zhì)轉(zhuǎn)變 皮脂分泌率高也是痤瘡的主要致病因素之一，其會(huì)導(dǎo)致亞油酸濃度降低，毛囊上皮細(xì)胞缺乏亞油酸可致表皮角化過度，形成粉刺并降低表皮的防御功能[11]。皮脂主要成分角鯊烯在常溫下呈油狀液體，吸收空氣中的氧后轉(zhuǎn)變成亞麻仁油狀的黏性液體，難以從毛囊口排出而引發(fā)痤瘡。皮脂中的蠟脂排泄并被部分分解成高級脂肪酸和蠟醇，也會(huì)使皮脂熔點(diǎn)升高引發(fā)痤瘡[12]。

1.4.2 細(xì)胞因子 細(xì)胞因子是另一誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞增生的重要因素。在粉刺的皮損中發(fā)現(xiàn)，高水平的毛囊角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)白介素1a（IL-1a）。IL-la通過與其受體結(jié)合或刺激其他生長因子的釋放而引起了毛囊皮脂腺導(dǎo)管的角化過度。因此，將IL-1a加至培養(yǎng)的毛囊皮脂腺導(dǎo)管時(shí)會(huì)引起粉刺的形成，加入IL-1a阻斷劑則抑制粉刺的發(fā)生。

1.5 其他

研究還表明，遺傳因素、環(huán)境因素和心理因素等也會(huì)引起痤瘡，使用某些化妝品、工業(yè)用油和多氯聯(lián)苯等也可能引發(fā)痤瘡[13-15]。

2 痤瘡的藥物治療

痤瘡的藥物治療分為局部和口服給藥，藥物主要包括維A酸類藥物、抗菌藥物和激素等。

2.1 局部給藥

2.1.1 維A酸類藥物 目前，維A酸類藥物分為三代，其中適用于局部給藥的維A酸類藥物包括第一代的全反式維A酸和第三代的阿達(dá)帕林和他扎羅汀，均是治療輕度痤瘡的單獨(dú)一線藥物和治療中度痤瘡的聯(lián)合方案首選藥物。已上市的維A酸乳膏的主要成分為全反式維A酸，適用于痤瘡、銀屑病和毛囊角化病等的輔助治療。維甲酸聯(lián)合克林霉素也是痤瘡的一個(gè)常用臨床治療方案[16]。Del Rosso JQ[17]的研究給予0.025%的維甲酸聯(lián)合1.2%的克林霉素治療12歲以上的尋常痤瘡患者，每日給藥1次，12周后，患者的皮膚損傷程度顯著減輕，其療效明顯優(yōu)于單獨(dú)使用維甲酸或克林霉素，但存在皮膚刺激等不良反應(yīng)。

阿達(dá)帕林適用于以粉刺、丘疹和膿皰為主要表現(xiàn)的輕、中度痤瘡，可用于面部、胸部和背部，其與過氧化苯甲酰同時(shí)使用時(shí)，可產(chǎn)生協(xié)同作用而不會(huì)增加藥品的不良反應(yīng)。Stein Gold L等[18]的研究給予中重度非結(jié)囊型痤瘡患者0.3%的阿達(dá)帕林和2.5%的過氧化苯甲酰的混合物，結(jié)果表明該聯(lián)合方案相對于兩種藥品單獨(dú)使用具有更高的安全性和耐受性，且臨床可根據(jù)患者的個(gè)體情況改變兩種藥品的濃度。

他扎羅汀適用于尋常性斑塊型銀屑病，其新劑型0.1%泡沫劑已被FDA批準(zhǔn)用于12歲以上尋常痤瘡患者的治療[19]。Epstein EL等[19]的研究對他扎羅汀0.1%泡沫劑的安全性和有效性進(jìn)行了考察，結(jié)果表明，痤瘡患者達(dá)到同等療效時(shí)，他扎羅汀0.1%泡沫劑組患者需要的全身照射較他扎羅汀凝膠組更少。他扎羅汀0.1%泡沫劑適用于中、重度痤瘡患者，但妊娠期婦女禁用本品[20]。研究表明，第三代維A酸類藥物的安全性較第一代高且副作用小，其在臨床得以廣泛應(yīng)用[21]。

2.1.2 抗菌藥物 痤瘡丙酸桿菌是誘導(dǎo)痤瘡發(fā)生的主要因素之一，故對其進(jìn)行抗菌治療是痤瘡治療的常用方法。常用的局部抗菌治療藥物包括外用抗菌藥物、過氧化苯甲酰和果酸等。

外用抗菌藥物主要有紅霉素、克林霉素和硝基咪唑等，常用濃度為1%～2%。外用抗菌藥物多聯(lián)合維A酸類藥物使用，使用過程中應(yīng)防止耐藥發(fā)生，口服抗菌藥物不與維A酸類藥物聯(lián)用。其中，紅霉素或克林霉素一般與過氧化苯甲酰聯(lián)用增加療效，可降低抗菌藥物耐藥性。已上市的外用抗菌藥物主要有克林霉素甲硝唑搽劑、復(fù)方氫化可的松新霉素乳膏、甲硝唑乳膏等，均適用于尋常痤瘡。Kaur J等[22]的研究比較了3種給藥方案治療尋常痤瘡的有效性及安全性，結(jié)果顯示，1%克林霉素（凝膠）+2.5%過氧化苯甲酰給藥方案組的療效最好，對皮膚損傷程度最輕；1%那氟沙星+2.5%過氧化苯甲酰給藥方案組的安全性最高，治療過程未發(fā)生不良反應(yīng)。Bhatia N等[23]的研究給予痤瘡患者1.2%克林霉素磷酸鹽+3.75%過氧化苯甲酰（凝膠）聯(lián)合使用，結(jié)果顯示出其對痤瘡良好的療效，且兼具美容功效，患者依從性高。過氧化苯甲酰是具有殺滅痤瘡丙酸桿菌作用的氧化劑，屬于角質(zhì)溶解劑，適用于丘疹性、膿皰性痤瘡，常用的濃度為5%和10%[24]。Kawashima M等[25]研究表明，給予痤瘡患者3%過氧化苯甲酰即可達(dá)到有效治療并具有良好的安全性和耐受性，其不良反應(yīng)僅為可耐受的皮膚刺激。

另有研究表明，果酸可減少角質(zhì)堆積，減輕毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化過度，對痤瘡丙酸桿菌具有一定的抑制作用，故采用果酸治療中度痤瘡具有見效快、療效好和不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)具有改善膚質(zhì)的作用[26-27]。果酸聯(lián)合中藥、膠原蛋白和丹參酮等對痤瘡進(jìn)行治療，其療效均明顯優(yōu)于單純給予果酸治療，且果酸濃度與療效呈正相關(guān)[28-31]。

另外，壬二酸通過抑制線粒體活性和DNA合成，氨苯砜通過抑制二氫葉酸合成酶、核酸合成，磺胺醋酰鈉通過抑制細(xì)菌二氫葉酸合成酶等均可達(dá)到抗菌作用，這些機(jī)制均被用于痤瘡的治療。

2.2 口服藥物

2.2.1 維A酸類藥物 異維A酸的口服制劑通過減少角化過度減少黑頭、粉刺，是臨床較為有效的抗痤瘡治療藥物，但會(huì)引起顱面部畸形、中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形和心血管系統(tǒng)畸形，妊娠期婦女禁止使用[32]。

第二代維A酸類藥物為單芳香族維A酸，包括阿維A酯和阿維A酸等芳香族衍生物，作為痤瘡的口服制劑的療效不如第一代，主要用于重癥銀屑病和魚鱗病等，其副作用與異維A酸類似。

2.2.2 抗菌藥物 與外用抗菌藥物相比，口服抗菌藥物具有起效快、療效好等優(yōu)勢，適用于中、重度痤瘡患者，但不應(yīng)單獨(dú)使用[33]。第一代四環(huán)素類藥物口服吸收差，對痤瘡丙酸桿菌的敏感性低；第二代四環(huán)素類藥物多西環(huán)素和米諾環(huán)素是治療中、重度痤瘡的常用藥。研究表明，多西環(huán)素治療痤瘡的安全性高，副作用少；而米諾環(huán)素能降低游離脂肪酸濃度，并能滲透至毛囊皮脂腺抑制痤瘡丙酸桿菌和中性粒細(xì)胞趨化，是目前治療痤瘡的首選口服藥物[34]。另外，米諾環(huán)素聯(lián)合過氧化苯甲酰較單獨(dú)口服米諾環(huán)素起效快，可明顯縮短患者病程，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，減少瘢痕形成的可能性[35-36]。在研的米諾環(huán)素緩釋制劑具有療效非劑量依耐性、口服給藥不受食物等影響、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，其最優(yōu)劑量為1 mg/kg[37]。

另外，大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物（如克林霉素和紅霉素等）因具抗氧化和抗炎活性，也可用于痤瘡治療，但該類藥物使痤瘡丙酸桿菌耐藥、造成陰道念珠菌感染和胃腸道刺激的問題十分突出，限制了其臨床應(yīng)用[38]。阿奇霉素雖然經(jīng)過化學(xué)結(jié)構(gòu)修改，減輕了胃腸道反應(yīng)，但會(huì)在母乳中積累，建議哺乳期婦女禁用。此外，甲硝唑維B6片是抗菌藥物甲硝唑和維生素B6的復(fù)方制劑，可用于痤瘡的治療，且療效較好。

2.2.3 激素 女性痤瘡患者可采用抗雄激素治療，其治療藥物包括避孕藥、螺內(nèi)酯和西咪替丁。避孕藥由乙炔雌二醇和環(huán)丙孕酮組成，是抗雄激素治療最常見的藥物。研究顯示，避孕藥聯(lián)用降血糖藥二甲雙胍治療多囊性卵巢綜合征（PCOS），結(jié)果表明該治療方案可改善患者雄激素過多癥癥狀，縮減卵巢體積，但長期使用避孕藥會(huì)影響機(jī)體糖代謝，引發(fā)高胰島素血癥；該治療方案并不能改善胰島素敏感性，即使增加二甲雙胍劑量也不會(huì)產(chǎn)生附加的療效，但可明顯緩解患者痤瘡癥狀，并降低不良反應(yīng)發(fā)生率[39]。

螺內(nèi)酯可選擇性地破壞性腺和腎上腺的細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)，抑制雄激素生成酶的活性，減少雄激素的產(chǎn)生。同時(shí)，螺內(nèi)酯還是一種DHT受體競爭抑制劑，可減少DHT與雄激素受體蛋白結(jié)合，使基因表達(dá)下降，引起皮脂分泌減少，最終達(dá)到治療痤瘡的目的。單獨(dú)使用螺內(nèi)酯時(shí)，會(huì)產(chǎn)生高鉀血癥、腎功能損害和胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)，所以使用時(shí)應(yīng)與噻嗪類利尿藥聯(lián)用，且嚴(yán)禁高鉀飲食、服用鉀劑和含鉀藥物等，還應(yīng)注意其發(fā)生嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)。

西咪替丁具有較弱的抗雄激素作用，能競爭性阻斷DHT與其受體結(jié)合，但不影響血清雄激素水平，從而可抑制皮脂分泌，達(dá)到治療痤瘡的目的。但是，西咪替丁治療痤瘡療效并不明顯，且伴有精神紊亂、咽喉疼痛發(fā)熱等不良反應(yīng)，故并不推薦作為痤瘡的常用治療藥物。

糖皮質(zhì)激素具有抑制腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)引起的雄激素分泌、抗炎和免疫抑制的作用?？诜瞧べ|(zhì)激素主要用于暴發(fā)性痤瘡或聚合性痤瘡[40]。醋酸地塞米松和醋酸潑尼松等糖皮質(zhì)激素類藥物在妊娠期婦女中的不良反應(yīng)較多，如增加流產(chǎn)率，影響胎兒智力發(fā)育和髓鞘形成等，且醋酸潑尼松的劑量須嚴(yán)格控制在20 mg/d以下范圍，若妊娠期使用不應(yīng)超過1個(gè)月[41]。

3 結(jié)語

痤瘡的發(fā)病機(jī)制主要為雄激素分泌異常、痤瘡丙酸桿菌的大量繁殖、炎癥損害和免疫失常及毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化異常等。痤瘡的治療主要以藥物治療為主。局部治療藥物中維A酸類藥物與抗菌藥物可聯(lián)用于治療輕、中度痤瘡，其中全反式維A酸、阿達(dá)帕林與他扎羅汀是治療輕度痤瘡的首選藥物，全反式維A酸常聯(lián)合外用抗菌藥物治療中度痤瘡，阿達(dá)帕林常和過氧化苯甲酰聯(lián)用治療痤瘡；克林霉素與過氧化苯甲酰聯(lián)用、果酸參與的聯(lián)合給藥方案也用于治療痤瘡?？诜委熕幬镏芯SA酸類藥物主要用于重度痤瘡，第一代的異維A酸較第二代療效更好，但均有致畸作用；口服抗菌藥物適用于中、重度痤瘡患者，多西環(huán)素與米諾環(huán)素是首選藥物，米諾環(huán)素聯(lián)用過氧化苯甲酰療效好；大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物口服后不良反應(yīng)較多，故常作為外用藥；口服激素類藥物中的抗雄激素類藥物用于女性患者，但長期使用會(huì)引發(fā)高胰島素血癥；螺內(nèi)酯有潛在的安全問題，西咪替丁抗雄激素效果較弱，不作為治療痤瘡的常用藥物；糖皮質(zhì)激素類藥物常用于暴發(fā)性痤瘡或聚合性痤瘡的治療，使用劑量須嚴(yán)格控制。

因此，痤瘡的治療應(yīng)根據(jù)痤瘡的發(fā)生原因和嚴(yán)重程度選擇合理的用藥方案，增加療效并減少不良反應(yīng)的發(fā)生，并注意藥物相互作用，提高用藥安全性。

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R979.9；R751.05

A

1001-0408（2017）20-2868-04

2016-08-13

2017-01-06）

（編輯：陶婷婷）

軍隊(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑標(biāo)準(zhǔn)提高科研專項(xiàng)課題（No.14ZJZ17）

＊碩士研究生。研究方向：藥物新劑型與制劑新技術(shù)。電話：0591-22859972。E-mail：252617017@qq.com

#通信作者：主任藥師，博士。研究方向：藥劑學(xué)和臨床藥學(xué)。電話：0591-22859459。E-mail：sohoto@vip.163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.20.38