心臟逆重構(gòu)的研究進(jìn)展

胡奕然綜述, 張宇輝審校

心臟逆重構(gòu)的研究進(jìn)展

胡奕然綜述, 張宇輝審校

藥物或器械治療能夠使心力衰竭患者心室容積和質(zhì)量發(fā)生不同程度的降低，部分心室甚至恢復(fù)至正常形態(tài)大小，這種生物學(xué)改變稱為“逆重構(gòu)”。逆重構(gòu)的發(fā)現(xiàn)給既往以糾正神經(jīng)體液異常激活為主的心力衰竭治療策略提供了全新的思路。本文就其分類、發(fā)生機(jī)制、臨床評(píng)價(jià)及預(yù)測(cè)方法的進(jìn)展論述如下。

綜述；心力衰竭；逆重構(gòu)

近年來(lái)，隨著部分新藥的出現(xiàn)以及器械治療相關(guān)更多臨床試驗(yàn)結(jié)果的公布，心力衰竭在治療上取得了顯著的進(jìn)步。藥物及器械治療不僅降低了心力衰竭患者的死亡率，改善其預(yù)后，另外還發(fā)現(xiàn)，治療后患者心室容積和質(zhì)量也存在不同程度的降低，部分心室甚至恢復(fù)到正常形態(tài)大小。這種改變反映了心肌大小和功能的生物學(xué)改變以及心室結(jié)構(gòu)和組織的修復(fù)，伴隨左心室舒張末期壓力與容積的關(guān)系向正常化方向轉(zhuǎn)變，稱為“逆重構(gòu)”[1-3]。心臟逆重構(gòu)的發(fā)現(xiàn)給既往以糾正神經(jīng)體液異常激活為主的心力衰竭治療策略提供了全新的思路。因此，正確認(rèn)識(shí)和理解心臟逆重構(gòu)十分重要，本文就其分類、發(fā)生機(jī)制、臨床評(píng)價(jià)及預(yù)測(cè)方法做一綜述。

1 心臟逆重構(gòu)的分類

心肌復(fù)原[1]：90年代中旬就有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[3]，對(duì)7例晚期擴(kuò)張型心肌病心力衰竭患者使用心室輔助裝置一段時(shí)間后，患者左心室明顯減小，左心室舒張末期壓力逐漸向正?；謴?fù)，提示心臟不僅存在負(fù)荷降低，且左心室形態(tài)和功能發(fā)生了生物學(xué)改變。目前認(rèn)為，心肌復(fù)原用于描述心臟在分子、細(xì)胞、心肌和左心室?guī)缀涡螒B(tài)上的正?；淖儯鼘?duì)抗心臟重構(gòu)，使心臟在處于正常或異常的血流動(dòng)力學(xué)負(fù)荷下能夠維持正常的左心室結(jié)構(gòu)和功能[1,4]。對(duì)于某些病因引起的心力衰竭，如急性心肌炎[5]、圍產(chǎn)期心肌病[6]，發(fā)生臨床癥狀自發(fā)恢復(fù)以及左心室結(jié)構(gòu)和功能正?；男牧λソ呋颊弑壤哌_(dá)40%~50%。

心肌緩解[1]：臨床上心力衰竭患者能夠發(fā)生心臟結(jié)構(gòu)和功能完全恢復(fù)的比例相對(duì)偏低，多數(shù)患者實(shí)際處于“緩解期”。Mann等[1]認(rèn)為，心肌緩解同樣用于描述心臟在分子、細(xì)胞、心肌和左心室?guī)缀涡螒B(tài)上的正?；淖儯軐?duì)抗心臟重構(gòu)，但不能夠阻止正?；虍惓Ｑ鲃?dòng)力學(xué)負(fù)荷下的心臟再次發(fā)生心力衰竭。這說(shuō)明，心肌緩解未能達(dá)到生物學(xué)完全恢復(fù)，可能發(fā)生遠(yuǎn)期心臟事件。

2 心臟逆重構(gòu)的發(fā)生機(jī)制

逆重構(gòu)的確切發(fā)生機(jī)制尚不明確。當(dāng)前認(rèn)為，心肌主要在細(xì)胞、心肌間質(zhì)、微血管密度等方面發(fā)生了修復(fù)性改變，從而發(fā)生逆重構(gòu)現(xiàn)象。

2.1心肌細(xì)胞

Mann等[1]研究發(fā)現(xiàn)，接受β受體阻滯劑、左心室輔助裝置（LVAD）、心肌收縮力調(diào)節(jié)器（CCM）或心臟再同步化治療（CRT）的患者在細(xì)胞基因表達(dá)上存在改變，如異常胚胎基因程序、β-腎上腺素能信號(hào)基因、細(xì)胞骨架基因發(fā)生逆轉(zhuǎn)、興奮-收縮偶聯(lián)基因的表達(dá)恢復(fù)等，隨之肥大的心肌細(xì)胞發(fā)生了形態(tài)學(xué)縮小。此外，與衰弱心肌細(xì)胞內(nèi)肌質(zhì)網(wǎng)鈣離子泄露造成收縮功能不全相關(guān)的蘭尼堿受體磷酸化水平存在降低。經(jīng)LVAD治療的患者還伴有細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)組的改變（如與細(xì)胞生長(zhǎng)有關(guān)的蛋白激酶Erk-1、Erk-2和p38激活或活化程度發(fā)生改變）、β-腎上腺能受體密度的正?；约澳I上腺素能變力反應(yīng)的提高。而且，LVAD支持下血流動(dòng)力學(xué)負(fù)荷的降低能使肌節(jié)蛋白、細(xì)胞骨架蛋白的結(jié)構(gòu)水平向正?；淖儭Ｋ幬锖推餍抵委熛滤ト跣募〖?xì)胞內(nèi)基因和蛋白層面的改變顯著增強(qiáng)了其收縮性。

2.2心肌間質(zhì)

心肌間質(zhì)主要由纖連蛋白、彈性蛋白和層粘連蛋白等構(gòu)成，其中含量最多的是膠原蛋白，其Ⅰ型和Ⅲ型占比達(dá)90%。心力衰竭患者心臟重構(gòu)過程中存在膠原蛋白Ⅰ、與交聯(lián)相關(guān)的纖維含量明顯增加[7]。神經(jīng)體液激素拮抗藥物通過糾正造成心力衰竭患者間質(zhì)過度纖維化的異?；钴S的神經(jīng)體液，改善了心肌的耗氧與收縮及舒張功能等，從而使心肌發(fā)生生物學(xué)逆重構(gòu)改變[8]。一般認(rèn)為，LVAD支持下恢復(fù)正常的左心室結(jié)構(gòu)和功能與心肌間質(zhì)成分和結(jié)構(gòu)的恢復(fù)會(huì)有很大的關(guān)系，然而該器械治療后間質(zhì)總膠原成分的改變尚有爭(zhēng)議。部分研究結(jié)果顯示總膠原成分發(fā)生減少，部分結(jié)果顯示反而增多，有學(xué)者考慮可能與患者是否應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）類藥物有關(guān)[1]。

2.3心肌微血管密度

心力衰竭患者心肌微血管密度降低，被認(rèn)為與心肌收縮功能不全和心臟重構(gòu)有關(guān)?，F(xiàn)有文獻(xiàn)提示，去除心肌血流動(dòng)力學(xué)負(fù)荷能夠上調(diào)血管再生相關(guān)基因表達(dá)并提高心肌微血管密度[1,9]。

3 心臟逆重構(gòu)的臨床評(píng)價(jià)及預(yù)測(cè)方法

3.1超聲心動(dòng)圖

評(píng)價(jià)方面，經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖使用簡(jiǎn)便，可動(dòng)態(tài)觀察心臟的結(jié)構(gòu)和功能，是臨床評(píng)價(jià)心臟收縮與舒張功能最常用的方法。Udelson 等[10]開展的一項(xiàng)薈萃分析表明，左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）升高，左心室舒張末期容積（LVEDV）、左心室收縮末期容積（LVESV）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）和左心室質(zhì)量的降低是反映逆重構(gòu)的可靠證據(jù)，且與臨床預(yù)后存在相關(guān)性。Kramer等[11]認(rèn)為，左心室容積和LVEF是臨床實(shí)用的評(píng)估經(jīng)治療后左心室發(fā)生逆重構(gòu)的替代指標(biāo)。國(guó)內(nèi)開展的一項(xiàng)研究顯示，利用超聲心動(dòng)圖分層應(yīng)變技術(shù)分析肥厚型梗阻性心肌病改良擴(kuò)大Morrow術(shù)前和術(shù)后左心室游離壁三層心肌的（心內(nèi)膜下、中層和心外膜下心?。┛v向應(yīng)變和環(huán)形應(yīng)變的變化，用線性回歸法識(shí)別左心室游離壁逆重構(gòu)的影響因素，可評(píng)價(jià)肥厚型梗阻性心肌病改良擴(kuò)大Morrow術(shù)后左心室游離壁逆重構(gòu)的發(fā)生[12]。預(yù)測(cè)方面，Buss等[13]開展的一項(xiàng)臨床研究入選了42例晚期心力衰竭患者（紐約心臟協(xié)會(huì)心功能分級(jí)Ⅲ~Ⅳ級(jí)、QRS間期＞130 ms和LVEF＜35%），分別于CRT治療前和治療后6~8個(gè)月接受超聲檢查，通過對(duì)比超聲心動(dòng)圖相位成像法（EPI）測(cè)量12節(jié)段速度達(dá)峰時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)差內(nèi)的平均相位指數(shù)和傳統(tǒng)組織多普勒成像法（TDI）測(cè)量左心室不同步指數(shù)-速度達(dá)峰時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)差（Ts-SD）的結(jié)果來(lái)評(píng)估左心室非同步性。結(jié)果顯示，EPI能夠預(yù)測(cè)CRT治療患者的心臟的功能恢復(fù)和左心室逆重構(gòu)。該方法客觀、準(zhǔn)確測(cè)量左心室非同步性，在預(yù)測(cè)左心室逆重構(gòu)方面不劣于TDI。

3.2心臟磁共振成像（CMR）

CMR技術(shù)是當(dāng)前測(cè)量心室容積、室壁厚度、左心室質(zhì)量和LVEF等心臟收縮與舒張功能指標(biāo)的金標(biāo)準(zhǔn)，其準(zhǔn)確度明顯優(yōu)于超聲心動(dòng)圖[14]。此外，部分成像技術(shù)能觀察心肌間質(zhì)和微循環(huán)的病變，而這點(diǎn)是超聲心動(dòng)圖的劣勢(shì)。例如，細(xì)胞外容積分?jǐn)?shù)是彌散纖維化程度的替代測(cè)量指標(biāo)，T1mapping技術(shù)能提供測(cè)量該分?jǐn)?shù)的新方法，其所測(cè)得的“對(duì)比劑之后T1反轉(zhuǎn)時(shí)間”與組織的纖維化程度成反比關(guān)系[15,16]。磁共振灌注成像技術(shù)具有良好的空間分辨力，能夠評(píng)估功能不全的微血管透壁分布情況及心內(nèi)膜下灌注情況[17-19]。而預(yù)測(cè)方面，CMR具有應(yīng)用前景。過去開展的一項(xiàng)研究顯示，基線水平低程度的延遲釓增強(qiáng)（LGE）是12個(gè)月左心室逆重構(gòu)發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[20]。然而，Masci等[21]開展了一項(xiàng)“延遲增強(qiáng)心血管核磁研究”，連續(xù)入選58例擴(kuò)張型心肌病患者，予規(guī)范化最佳治療后接受CMR檢查（基線和隨訪24個(gè)月時(shí)共兩次檢查），內(nèi)容包括評(píng)估左心室容積、功能和LGE。左心室逆重構(gòu)被定義為滿足LVEF≥10%和24個(gè)月后隨訪LVEDV≥10%。結(jié)果顯示，22例患者（38%）觀察到左心室逆重構(gòu)的發(fā)生，基線水平和隨訪24個(gè)月ΔLGE范圍存在差異，基線水平未檢測(cè)到LGE的患者的左心室容積明顯減小，伴射血量和LVEF的顯著提高。在校正年齡、心率、紐約心臟協(xié)會(huì)心功能分級(jí)、LVEF后多變量回歸分析顯示，基線水平未檢測(cè)到LGE是左心室發(fā)生逆重構(gòu)的強(qiáng)預(yù)測(cè)因素（OR=10.857，95%CI：1.8444~63.911，P=0.008）。此外，國(guó)外新近開展的一項(xiàng)前瞻性注冊(cè)研究顯示，利用CMR評(píng)估梗死面積和微循環(huán)阻塞（MVO）可以預(yù)測(cè)ST段抬高型心肌梗死后逆重構(gòu)的發(fā)生[22]。

3.3生物標(biāo)志物

各種生物標(biāo)志物不能用于評(píng)估心臟逆重構(gòu)，但是部分如N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）和可溶性ST2（ST2）臨床證實(shí)可用于預(yù)測(cè)逆重構(gòu)的發(fā)生。例如Lupon 等[23]研究了一種以ST2為主的臨床評(píng)分方法來(lái)預(yù)測(cè)左心室逆重構(gòu)。這種“ST2-R2”評(píng)分方法收集的變量包括ST2＜48 ng/ml、非缺血病因、無(wú)完全性左束支傳導(dǎo)阻滯、心力衰竭持續(xù)時(shí)間＜12個(gè)月、基線LVEF＜24%以及接受β受體阻滯劑治療。結(jié)果顯示，以新型生物標(biāo)志物ST2和5種臨床變量設(shè)計(jì)的“ST2-R2”評(píng)分能夠預(yù)測(cè)收縮性心力衰竭患者左心室逆重構(gòu)的發(fā)生，ST2是目前唯一一種與心臟逆重構(gòu)發(fā)生相關(guān)的獨(dú)立血漿生物標(biāo)志物。另外，Kaufmann等[24]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于老年心力衰竭患者，NT-proBNP指導(dǎo)治療在提高LVEF上優(yōu)于心力衰竭癥狀指導(dǎo)治療，提示NT-proBNP或許可以用于預(yù)測(cè)逆重構(gòu)。

3.4其他

單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（SPECT）下心肌灌注成像（MPI）在定性和定量評(píng)價(jià)心肌微循環(huán)功能、心肌活性方面有重要作用。Chiang等[25]研究證實(shí)，MPI可評(píng)價(jià)CRT治療后發(fā)生不同程度的心臟逆重構(gòu)患者心肌基質(zhì)的顯著差異性。另外，心內(nèi)膜心肌活檢（EMB）是臨床常用的輔助診療手段，Ishii等[26]新近開展的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病患者給予最佳藥物治療后，行EMB取心肌標(biāo)本通過半定量法進(jìn)行心肌退化（CD）評(píng)分，結(jié)果提示，CD評(píng)分可預(yù)測(cè)特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病患者左心室逆重構(gòu)的發(fā)生。

4 結(jié)語(yǔ)

隨著對(duì)心力衰竭病理生理機(jī)制的深入認(rèn)識(shí)，各種治療方法已重點(diǎn)放在糾正神經(jīng)體液機(jī)制的異常激活，延緩甚至逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，以期改善心力衰竭患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。未來(lái)希望開展更多的相關(guān)研究，以揭示心臟逆重構(gòu)的確切發(fā)生機(jī)制和提供藥物或器械治療的更多循證依據(jù)。

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2017-01-09）

（編輯：王寶茹）

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胡奕然 碩士研究生 主要研究方向?yàn)樾牧λソ叩呐R床治療 Email:yiran_hu@126.com 通訊作者: 張宇輝 Email:yuhuizhangjoy@163.com

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A

1000-3614（2017）07-0714-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.07.025