血清骨鈣素、白細(xì)胞介素-18在不同糖耐量人群的變化及其與2型糖尿病頸動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系

裴曉艷，金國(guó)璽，畢婭欣，王麗，于磊，張士榮

血清骨鈣素、白細(xì)胞介素-18在不同糖耐量人群的變化及其與2型糖尿病頸動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系

裴曉艷，金國(guó)璽，畢婭欣，王麗，于磊，張士榮

目的：比較血清骨鈣素、白細(xì)胞介素-18（IL-18）在不同糖耐量人群的變化，并探討其與2型糖尿病頸動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系。

方法：將140例研究對(duì)象根據(jù)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）結(jié)果分成三組：正常對(duì)照組50例，糖尿病前期組30例，2型糖尿病組60例，2型糖尿病組又分為頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）正常亞組26例、IMT增厚亞組34例。各組均測(cè)IMT、血清骨鈣素、IL-18及糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖、OGTT 2h血糖（2hPG）、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C)等，并計(jì)算體重指數(shù)、胰島素抵抗（IR）指數(shù)（HOMA-IR）、胰島細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）。應(yīng)用Pearson相關(guān)性及多元線性逐步回歸模型對(duì)各指標(biāo)進(jìn)行分析。

結(jié)果：從正常對(duì)照組到糖尿病前期組，再到2型糖尿病組，骨鈣素逐漸降低（P均<0.05），IL-18則逐漸上升（P均<0.05）。骨鈣素與HbA1c、空腹血糖、2hPG、HOMA-IR、總膽固醇、頸動(dòng)脈IMT均呈負(fù)相關(guān)（r分別為-0.426、-0.582、-0.489、-0.456、-0.451、-0.559，P均<0.05），與HOMA-β呈正相關(guān)（r=0.439，P<0.05）。IL-18與體重指數(shù)、HbA1c、空腹血糖、2hPG、HOMA-IR、總膽固醇、甘油三酯、LDL-C、頸動(dòng)脈IMT均呈正相關(guān)（r分別為0.395、0.693、0.880、0.715、0.667、0.734、0.326、0.471、0.857，P均<0.05），與HOMA-β呈負(fù)相關(guān)（r=-0.678，P<0.05）。2型糖尿病組中頸動(dòng)脈IMT與IL-18、空腹血糖、HOMA-IR、總膽固醇、甘油三酯均呈正相關(guān)（r分別為0.817、0.415、0.356、0.396、0.362，P均<0.05），與骨鈣素呈負(fù)相關(guān)（r=-0.588，P<0.05）。多元線性逐步回歸分析顯示，IL-18、骨鈣素、總膽固醇、空腹血糖是頸動(dòng)脈IMT的獨(dú)立影響因素（回歸系數(shù)分別為0.013、-0.011、0.044、0.044，P均<0.05）。

結(jié)論：血清骨鈣素、IL-18參與糖脂代謝的過(guò)程，其水平與2型糖尿病頸動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。關(guān)鍵詞糖尿病，2型；骨鈣素；白細(xì)胞介素-18；動(dòng)脈粥樣硬化

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:684.)

2型糖尿病的病理生理基礎(chǔ)是胰島素抵抗（IR）和胰島β細(xì)胞功能缺陷。IR在糖尿病前期已經(jīng)存在，糖尿病前期包括空腹血糖調(diào)節(jié)受損（IFG）、糖耐量減低（IGT）或IFG合并IGT，糖尿病前期是健康過(guò)渡到2型糖尿病的中間狀態(tài)。2型糖尿病大血管病變是其致殘、致死的重要原因之一。2型糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化（AS）發(fā)生較早、進(jìn)展較快、預(yù)后較差。目前常用的評(píng)價(jià)AS程度的公認(rèn)臨床指標(biāo)是頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（ IMT）[1]。越來(lái)越多的研究表明，血清骨鈣素、白細(xì)胞介素-18（IL-18）參與2型糖尿病的發(fā)生及發(fā)展，并與AS的形成密切相關(guān)。但目前探討骨鈣素與IL-18同時(shí)在2型糖尿病AS中作用的研究較少，本研究通過(guò)對(duì)不同糖耐量人群血清骨鈣素及IL-18的比較，觀察其變化趨勢(shì)；進(jìn)一步分析2型糖尿病患者清骨鈣素及IL-18與頸動(dòng)脈IMT的關(guān)系，探討其與2型糖尿病AS的相關(guān)性，為糖尿病大血管病變的早期臨床防治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

選取2014-08至2016-03我院內(nèi)分泌科住院及門(mén)診患者和體檢正常個(gè)體。所有入選者均無(wú)糖尿病急性并發(fā)癥，無(wú)急慢性感染、肝腎疾病、自身免疫性疾病、心腦血管疾病、腫瘤等，均未服用影響糖脂代謝、骨代謝或胰島素代謝的藥物。根據(jù)1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)及口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）結(jié)果，將140例研究對(duì)象分成三組：正常對(duì)照組50例，糖尿病前期組30例，2型糖尿病組60例。再將2型糖尿病組分為頸動(dòng)脈IMT正常亞組26例（IMT<1.0 mm）及頸動(dòng)脈IMT增厚亞組34例（IMT≥1.0 mm）。

方法：所有研究對(duì)象空腹測(cè)量身高、體重，抽取空腹血樣后測(cè)血糖、胰島素、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血脂、骨鈣素、IL-18等，OGTT 5 min內(nèi)口服75 g葡萄糖水250 ml，抽取各時(shí)間點(diǎn)肘靜脈血，葡萄糖氧化酶法測(cè)血糖，電化學(xué)發(fā)光法測(cè)胰島素，HbA1c采用高效液相色譜法檢測(cè)， 總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇 （HDL-C）采用全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測(cè)；預(yù)留空腹血清標(biāo)本5 ml存于-80℃冰箱，以備研究對(duì)象同批統(tǒng)一檢測(cè)骨鈣素、IL-18，骨鈣素用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)，IL-18用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）法檢測(cè)，嚴(yán)格按照試劑盒的說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作；計(jì)算體重指數(shù)=體重（kg）/身高（m）2；采用穩(wěn)態(tài)模型評(píng)價(jià)IR指數(shù)（HOMA-IR）=空腹血糖（FPG）×空腹胰島素（FINS）/22.5；胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）=20×FINS/ （FPG-3.5）。頸動(dòng)脈IMT使用飛利浦IU22彩色多普勒超聲診斷儀檢測(cè)，探頭頻率7.5 MHz， 由超聲科專(zhuān)業(yè)醫(yī)師負(fù)責(zé)檢查，測(cè)定兩側(cè)頸總動(dòng)脈遠(yuǎn)端距離分叉部10 mm處血管后壁管腔-內(nèi)膜交界面與中-外膜交界面之間的距離，取連續(xù)測(cè)定的3個(gè)心動(dòng)周期的平均值。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ ±s）表示，多組間均數(shù)比較用單因素方差分析，兩變量之間的相關(guān)性分析應(yīng)用Pearson相關(guān)性分析，多因素分析采用多元線性逐步回歸模型進(jìn)行分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1三組不同糖耐量人群臨床指標(biāo)的比較（表1）

三組間性別、年齡差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。與正常對(duì)照組比：糖尿病前期組HbA1c、FPG、OGTT2h血糖（2hPG）、總膽固醇、IL-18及頸動(dòng)脈IMT均增高（P均<0.05）；2型糖尿病組體重指數(shù)、HbA1c、2hPG、HOMA-IR、總膽固醇、甘油三酯、LDL-C、IL-18及頸動(dòng)脈IMT均升高（P均<0.05）；糖尿病前期組和2型糖尿病組HOMA-β、骨鈣素均降低（P均<0.05）。與糖尿病前期組比：2型糖尿病組FPG、2hPG 、HOMA-IR 、總膽固醇、LDL-C、 IL-18及頸動(dòng)脈IMT均增高（P均<0.05）；HOMA-β、骨鈣素均降低（P均<0.05）。

表1 三組不同糖耐量人群臨床指標(biāo)的比較（±s）

2.2骨鈣素、IL-18與各指標(biāo)的相關(guān)分析（表2）

骨 鈣 素 與HbA1c、FPG、2hPG、HOMAIR、總膽固醇、頸動(dòng)脈IMT均呈負(fù)相關(guān)（r分別為-0.426、-0.582、-0.489、-0.456、-0.451、-0.559，P均<0.05）， 與HOMA-β呈 正 相 關(guān)（r=0.439，P<0.05）。IL-18與體重指數(shù)、HbA1c、FPG、2hPG、HOMA-IR、總膽固醇、甘油三酯、LDL-C、頸動(dòng)脈IMT均呈正相關(guān)（r分別為0.395、0.693、0.880、0.715、0.667、0.734、0.326、0.471、0.857，P均<0.05），與HOMA-β呈負(fù)相關(guān)（r=-0.678，P<0.05）。

2.32型糖尿病組中各亞組與正常對(duì)照組IL-18、骨鈣素、頸動(dòng)脈IMT的比較（表3）

與正常對(duì)照組比，2型糖尿病組中各亞組骨鈣素均減少（P均<0.05），且頸動(dòng)脈IMT增厚亞組低于頸動(dòng)脈IMT正常亞組（P<0.05）；IL-18、頸動(dòng)脈IMT均增高（P均<0.05），且頸動(dòng)脈IMT增厚亞組高于頸動(dòng)脈IMT正常亞組（P<0.05）。

表2 骨鈣素、IL-18與各指標(biāo)的相關(guān)性分析

表3 2型糖尿病組中各亞組與正常對(duì)照組IL-18、骨鈣素、頸動(dòng)脈IMT的比較（±s）

2.42型糖尿病組中頸動(dòng)脈IMT與各指標(biāo)的相關(guān)性（表4）

2型糖尿病組中頸動(dòng)脈IMT與IL-18、FPG、HOMA-IR、總膽固醇、甘油三酯均呈正相關(guān)（r分別為0.817、0.415、0.356、0.396、0.362，P均 <0.05），與骨鈣素呈負(fù)相關(guān)（r=-0.588，P<0.05）。

表4 2型糖尿病組中頸動(dòng)脈IMT與各指標(biāo)的相關(guān)性

2.5多元線性逐步回歸分析（表5）

以頸動(dòng)脈IMT為應(yīng)變量，骨鈣素、IL-18、FPG、HOMA-IR、總膽固醇及甘油三酯作為自變量，進(jìn)行多元線性逐步回歸分析，結(jié)果顯示IL-18、骨鈣素、總膽固醇、FPG是頸動(dòng)脈IMT的獨(dú)立影響因素（回歸系數(shù)分別為0.013、-0.011、0.044、0.044，P均<0.05）。

表5 多元線性逐步回歸分析結(jié)果

3 討論

骨鈣素是骨轉(zhuǎn)換的特異性指標(biāo)，不僅調(diào)解骨代謝，而且還參與糖脂代謝的調(diào)節(jié)過(guò)程。骨鈣素在不同糖耐量狀態(tài)下其水平也不相同，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)骨鈣素能使胰島β細(xì)胞增殖、增加胰島素的水平及敏感性，改善IR，與糖尿病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。進(jìn)一步研究敲除骨鈣素基因小鼠能使增強(qiáng)胰島素敏感性的脂肪細(xì)胞因子脂聯(lián)素的分泌減少，引起血脂增高甚至肥胖[2]。國(guó)內(nèi)臨床研究也表明，骨鈣素與絕經(jīng)后女性糖尿病患者的血清總脂聯(lián)素水平呈正相關(guān)，與男性糖尿病患者的脂肪百分比呈負(fù)相關(guān)[3]。骨鈣素隨著糖毒性、脂毒性的增加而降低，胰島β細(xì)胞功能隨著血糖的升高逐漸下降，胰島素分泌不足，胰島素受體在成骨細(xì)胞上的作用減弱，成骨細(xì)胞攝取氨基酸、核酸、膠原纖維的功能被抑制，骨鈣素的合成及分泌減少；而且隨著胰島素水平的減低，1，25-（OH）2D3合成減少，成骨細(xì)胞合成及分泌骨鈣素也隨之減少。

IL-18又稱(chēng)為γ-干擾素誘導(dǎo)因子，是與IR有關(guān)的炎性細(xì)胞因子之一，參與2型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展[4]，隨著IGT、IR逐漸加重，血糖升高會(huì)增加可溶性糖基化產(chǎn)物產(chǎn)生，而且脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物隨著體脂的增加也增多，這些產(chǎn)物都是誘導(dǎo)IL-18表達(dá)的重要轉(zhuǎn)錄因子，使得IL-18水平顯著升高。另外，IL-18還可以通過(guò)削弱胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、減少葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)及增加其他炎癥因子的產(chǎn)生進(jìn)一步損傷胰島β細(xì)胞功能，從而促進(jìn)糖尿病的進(jìn)展。

本研究顯示，從正常對(duì)照組到糖尿病前期組，再到2型糖尿病組，骨鈣素逐漸降低，IL-18則逐漸上升。骨鈣素與HbA1c、FPG、2hPG、HOMA-IR、總膽固醇、頸動(dòng)脈IMT均呈負(fù)相關(guān)，與HOMA-β呈正相關(guān)。IL-18與體重指數(shù)、HbA1c、FPG、2hPG、HOMA-IR、總膽固醇、甘油三酯、LDL-C、頸動(dòng)脈IMT均呈正相關(guān)，與HOMA-β呈負(fù)相關(guān)。表明隨著IGT、血脂增高及IR的加重，糖尿病前期骨鈣素、IL-18的變化可作為2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

2型糖尿病大血管病變的基本病理改變是AS，頸動(dòng)脈常常是最早出現(xiàn)的部位，在AS發(fā)展的過(guò)程中，先是內(nèi)膜功能受到損傷，脂質(zhì)在內(nèi)膜下沉積，而后粥樣斑塊形成使內(nèi)膜增厚，所以一般認(rèn)為評(píng)價(jià)AS早期重要指標(biāo)是IMT，即早期AS的標(biāo)志是IMT的增厚。

研究表明血清骨鈣素水平在糖尿病患者及AS患者中是降低的[5]，且骨鈣素隨著高血糖、脂質(zhì)代謝紊亂等AS發(fā)生、發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素的增加而減少[6]，顯示了骨鈣素可能是形成AS的負(fù)性調(diào)節(jié)因子[7]。國(guó)外臨床研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者血清骨鈣素水平與AS指標(biāo)IMT、踝肱脈搏波傳導(dǎo)速度等呈負(fù)相關(guān)[8]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究表明血清骨鈣素水平降低會(huì)導(dǎo)致2型糖尿病患者頸AS斑塊形成的風(fēng)險(xiǎn)增加[9]。糖脂代謝紊亂增加氧化應(yīng)激產(chǎn)物、晚期糖基化終末產(chǎn)物及炎癥因子的產(chǎn)生，使血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)一步損傷，加速AS的形成。而骨鈣素能促進(jìn)胰島素分泌，減輕IR，減少脂質(zhì)沉積，推測(cè)骨鈣素可能通過(guò)調(diào)節(jié)糖脂代謝來(lái)調(diào)節(jié)AS的發(fā)生和發(fā)展，是機(jī)體保護(hù)性因子。

在AS發(fā)生和發(fā)展中，炎癥活性的增加發(fā)揮著重大作用[10]。大量研究表明炎癥因子直接參與炎癥反應(yīng)的過(guò)程導(dǎo)致AS，使斑塊不穩(wěn)定[11]，是糖尿病大血管病變的緊密關(guān)聯(lián)因素。在國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)2型糖尿病臨床比較中[12]， IL-18 水平增高的患者頸動(dòng)脈IMT較IL-18 水平正常的患者明顯增厚，說(shuō)明IL-18是反映2型糖尿病AS的重要指標(biāo)。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者血清IL-18與IMT及踝脈搏波速度呈正相關(guān)，顯示了糖尿病患者IL-18水平與AS程度緊密相關(guān)，檢測(cè)血清IL-18水平有助于評(píng)估糖尿病AS的病情進(jìn)展[13]。IL-18可能通過(guò)誘導(dǎo)T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生γ-干擾素，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮產(chǎn)生與AS相關(guān)的細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子（TNF-α）、黏附分子等[14]；增加轉(zhuǎn)錄基因、前炎癥因子表達(dá)，而以上細(xì)胞因子又反過(guò)來(lái)影響IL-18 ，形成惡性循環(huán)，促進(jìn)AS形成。

2型糖尿病AS的發(fā)病機(jī)制是多因素、多步驟的一個(gè)復(fù)雜過(guò)程。本研究顯示頸動(dòng)脈IMT增厚亞組患者血清骨鈣素水平低于頸動(dòng)脈IMT正常亞組，IL-18則升高。頸動(dòng)脈IMT與骨鈣素呈正相關(guān)，與IL-18呈負(fù)相關(guān)，而且骨鈣素、IL-18為頸動(dòng)脈IMT的獨(dú)立影響因素，表明骨鈣素的下降及IL-18的升高可能與2型糖尿病患者頸AS的發(fā)生有關(guān)，與國(guó)內(nèi)外研究是一致的。

總之，2型糖尿病及其頸AS是多種因素共同參與的結(jié)果。骨鈣素參與骨與胰島及脂肪細(xì)胞之間的聯(lián)系，IL-18是IR及2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展中的重要炎癥因子之一，所以，血清骨鈣素、IL-18是糖脂代謝紊亂的預(yù)測(cè)指標(biāo)，在高危人群中動(dòng)態(tài)觀察其水平，對(duì)監(jiān)測(cè)2型糖尿病及大血管病變的發(fā)生及發(fā)展具有重要的臨床意義，對(duì)其預(yù)防、治療及預(yù)后評(píng)估有著一定的實(shí)用價(jià)值。

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The Changes of Serum Osteocalcin, Interleukin-18 in Patients With Different Glucose Tolerance and Their Relationship to Carotid Atherosclerosis in Type 2 Diabetes

PEI Xiao-yan, JIN Guo-xi, BI Ya-xin, WANG Li, YU Lei, ZHANG Shi-rong.
Department of Endocrinology, The First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College, Bengbu (233000), Anhui, China

Corresponding Author: JIN Guo-xi, Email: jyzjyz1999@163.com

Objective: To compare the changes of serum osteocalcin (OC), interleukin-18 (IL-18) in patients with different glucose tolerance and to explore their relationship to carotid atherosclerosis in type 2 diabetes mellitus (T2DM).

Methods: According to the result of oral glucose tolerance test (OGTT), 140 research subjects were divided into 3 groups: Normal control group, n=50, Pre-diabetes group, n=30 and T2DM group, n=60 which included in 2 subgroups: Normal carotid intima-media thickness (IMT) subgroup, n=26 and Carotid IMT thickening subgroup, n=34. Carotid IMT, serum OC, IL-18 and glycosylated hemoglobin (HbA1c), fasting glucose, OGTT 2-hour blood glucose (2hPG), TC, TG, LDL-C, HDL-C, body mass index (BMI), insulin resistance index (HOMA-IR) and insulin cell function index (HOMA-β) were measured in all subjects. Pearson correlation and multi liner regression model were conducted to analyze the relevant parameters.

Results: From Normal control to Pre-diabetes to T2DM groups, serum OC was decreased and IL-18 was increased gradually, all P<0.05. OC was negatively related to HbA1c (r=-0.426), fasting glucose (r=-0.582), 2hPG (r=-0.489), HOMA-IR (r=-0.456), TC (r=-0.451) and carotid IMT (r=-0.559), all P<0.05; while positively related to HOMA-β (r=0.439), P<0.05. IL-18 was positively related to BMI (r=0.395), HbA1c (r=0.693), fasting glucose (r=0.880), 2hPG (r=0.715), HOMA-IR (r=0.667), TC (r=0.734), TG (r=0.326), LDL-C (r=0.471) and carotid IMT (r=0.857), all P<0.05; while negatively related to HOMA-β (r=-0.678), P<0.05. In T2DM group, carotid IMT was positively related to IL-18 (r=0.817), fasting glucose (r=0.415), HOMA-IR (r=0.356), TC (r=0.396) and TG (r=0.362), all P<0.05; while negatively related to OC (r=-0.588), P<0.05. Multi liner regression analysis indicated that IL-18, OC, TC and fasting glucose were the independent impact factors for carotid IMT (regression coefficients were 0.013, -0.011, 0.044 and 0.044 respectively), P<0.05.

Conclusion: Serum OC and IL-18 had been involved in glucolipid metabolism and closely related to the occurrence and development of carotid atherosclerosis in T2DM patients.

Diabetes, type 2; Osteocalcin; Interleukin-18; Carotid Atherosclerosis

2016-09-28）

（編輯：王寶茹）

安徽省教育廳自然科學(xué)研究一般項(xiàng)目（KJ2015B055by）；蚌埠醫(yī)學(xué)院自然科學(xué)基金（BYKY1454）

233000 安徽省蚌埠市，蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科

裴曉艷 主治醫(yī)師 碩士 主要研究方向糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制的研究 Email：pxy8204@163.com 通訊作者：金國(guó)璽Email：jyzjyz1999@163.com

R54

A

1000-3614（2017）07-0684-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.07.015