雷公藤類(lèi)制劑的研究進(jìn)展Δ

何英蒙，姚媛媛，陳一龍，勵(lì)娜，高芳1，，張小梅#（1.重慶郵電大學(xué)生物信息學(xué)院，重慶 400065；.重慶市中藥研究院，重慶 400065）

雷公藤類(lèi)制劑的研究進(jìn)展Δ

何英蒙1，2＊，姚媛媛2，陳一龍2，勵(lì)娜2，高芳1，2，張小梅2#（1.重慶郵電大學(xué)生物信息學(xué)院，重慶 400065；2.重慶市中藥研究院，重慶 400065）

目的：為雷公藤類(lèi)制劑的二次開(kāi)發(fā)及合理應(yīng)用提供參考。方法：以“雷公藤”“制劑”“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”“制備工藝”“Tripterygium”“Preparation”等為關(guān)鍵詞，組合查詢(xún)1991年1月－2015年1月在PubMed、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)以及谷歌學(xué)術(shù)中的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)雷公藤和昆明山海棠的制劑、制備工藝和質(zhì)量控制等方面的研究進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)135篇，其中有效文獻(xiàn)32篇。雷公藤類(lèi)制劑的主要?jiǎng)┬蜑槠瑒?，主要質(zhì)控指標(biāo)為雷公藤甲素和總生物堿，片劑存在毒副作用大、生物利用度低等問(wèn)題。雷公藤微乳凝膠、雷公藤微囊片、雷公藤滴丸、雷公藤巴布劑等雷公藤類(lèi)新劑型采用現(xiàn)代藥物制劑新技術(shù)，降低了雷公藤類(lèi)制劑的毒副反應(yīng)，提高了生物利用度。但采取新技術(shù)的同時(shí)也存在一定的局限性，需進(jìn)一步對(duì)雷公藤類(lèi)制劑的劑型、制備工藝、質(zhì)量控制進(jìn)行系統(tǒng)研究，以充分發(fā)揮雷公藤和昆明山海棠藥材的功效。

雷公藤；制劑；乳凝膠；微囊片；滴丸；巴布劑；制備工藝

衛(wèi)矛科雷公藤屬植物包括雷公藤（Tripterygium wilfordiiJ.D.Hooker）、昆明山海棠[Tripterygium hypoglaucum（Levl.）Hutch]和東北雷公藤（Tripterygium regeliiSprague et Takeda）。臨床上雷公藤類(lèi)制劑（因來(lái)源于雷公藤屬植物，所以臨床上統(tǒng)稱(chēng)為雷公藤類(lèi)制劑）主要包括2種，其中以雷公藤為原料的中成藥有雷公藤片、雷公藤多苷片等；以昆明山海棠為原料的中成藥有昆明山海棠片、火把花根片等。雷公藤類(lèi)制劑在臨床上廣泛應(yīng)用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性腎炎等疾病的治療，長(zhǎng)期臨床用藥觀(guān)察顯示其療效確切。但由于其療效與毒性并存，且治療量和中毒量接近，其安全性也備受關(guān)注。因此，開(kāi)發(fā)更加安全、有效的雷公藤類(lèi)新制劑是保障臨床用藥安全的迫切需要。筆者以“雷公藤”“制劑”“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”“制備工藝”“Tripterygium”“Preparation”等為關(guān)鍵詞，組合查詢(xún)了1991年1月－2015年1月在PubMed、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)以及谷歌學(xué)術(shù)中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)135篇，其中有效文獻(xiàn)32篇。現(xiàn)對(duì)雷公藤和昆明山海棠的制劑、制備工藝和質(zhì)量控制等方面的研究進(jìn)行綜述，以期為雷公藤類(lèi)制劑的二次開(kāi)發(fā)及合理應(yīng)用提供參考。

1 雷公藤類(lèi)制劑的劑型研究

雷公藤?gòu)?0世紀(jì)60年代開(kāi)始應(yīng)用于臨床，隨著化學(xué)成分、藥理作用及臨床應(yīng)用等多方面研究發(fā)展，雷公藤類(lèi)制劑的劑型也得到了相應(yīng)的發(fā)展。目前已上市的雷公藤類(lèi)制劑有雷公藤片、雷公藤多苷片、雷公藤內(nèi)酯軟膏、昆明山海棠片和火把花根片等；原料藥有雷公藤多苷、雷公藤內(nèi)酯和雷公藤提取物等；處方中含有雷公藤屬植物的藥品有金關(guān)片、骨風(fēng)寧膠囊、昆仙膠囊等。

劑型不同可導(dǎo)致藥物的藥效和毒性不同。雷公藤屬植物以多種劑型入藥，如湯劑、糖漿劑、顆粒劑、片劑、流浸膏劑、搽劑、酊劑、軟膏劑等[1]，其中湯劑應(yīng)用最早，片劑在臨床應(yīng)用最廣泛。按照提取工藝和提取物的不同可將片劑分為水浸膏片、醇浸膏片等粗制片劑和醋酸乙酯提取物片、水-氯仿提取物片、雷公藤葉總酯片等精制片劑[2]。文獻(xiàn)報(bào)道，市售雷公藤口服制劑有嚴(yán)重的消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，且服用頻次較高，患者依從性較差，限制了其在臨床上的應(yīng)用[3]；軟膏作為經(jīng)皮給藥系統(tǒng)避免了胃腸道刺激，但存在局部刺激、滲透性較差導(dǎo)致生物利用度不高等問(wèn)題。近年來(lái)，微乳劑、微囊劑、滴丸、緩釋劑、巴布貼等劑型的研發(fā)增加了藥物的施展性、溶解度、生物利用度，減少了毒副反應(yīng)，現(xiàn)具體介紹如下。

1.1 雷公藤微乳制劑

微乳是由不相混溶的油、水和表面活性劑自發(fā)形成的外觀(guān)均勻、透明、穩(wěn)定的液體[4]。文獻(xiàn)報(bào)道，微乳作為藥物載體具有熱力學(xué)穩(wěn)定、可過(guò)濾滅菌、易于制備和保存、黏度低、注射時(shí)不會(huì)引起疼痛，分散性好、吸收迅速、生物利用高，可用于保護(hù)易水解藥物等優(yōu)點(diǎn)，可用于多種途徑給藥，如注射給藥、口服給藥、透皮給藥等[5]。翁婷[6]對(duì)雷公藤微乳凝膠劑的抗炎、免疫抑制、鎮(zhèn)痛以及對(duì)皮膚的刺激性作用進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，微乳技術(shù)應(yīng)用于雷公藤，可使藥物具有緩釋作用、增加藥效、避免肝臟的首關(guān)效應(yīng)、降低毒性、緩解其對(duì)皮膚的刺激性。王進(jìn)[7]應(yīng)用現(xiàn)代制劑技術(shù)，根據(jù)雷公藤紅素的理化性質(zhì)，選擇適合的油相、乳化劑和助乳化劑，采用滴定法繪制偽三元相圖，篩選出最佳的處方和配比，制備了雷公藤紅素自微乳注射液，并對(duì)注射液的藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示，自微乳注射液的代謝較快，不會(huì)產(chǎn)生藥物積累難以代謝的現(xiàn)象。微乳制劑增加了雷公藤紅素在水中的溶解度，提高了其生物利用度。

1.2 雷公藤微囊片

雷公藤微囊片是利用雷公藤的葉片為原料，采用有機(jī)溶劑萃取，將萃取物用β-環(huán)糊精包合制成。藥物經(jīng)β-糊精包合后可降低藥物毒性、提高療效、減輕口服給藥對(duì)胃腸道的刺激性，并能保持藥物原有的性質(zhì)和作用[8]。張安平等[9]運(yùn)用現(xiàn)代藥理學(xué)常規(guī)實(shí)驗(yàn)方法就雷公藤微囊（南京軍區(qū)總醫(yī)院研制）對(duì)大鼠及家兔神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等的一般藥理作用及對(duì)消化道系統(tǒng)的刺激性進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，雷公藤微囊對(duì)動(dòng)物的神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)無(wú)明顯影響，對(duì)消化道黏膜有輕度的刺激性，但明顯輕于未包合物。

1.3 雷公藤滴丸

滴丸是指固體或液體藥物與基質(zhì)混勻加熱融化后，滴入不相混溶的冷卻劑中，收縮冷凝成丸的一種速效劑型。其制法類(lèi)似固體分散法，可提高溶出度及生物利用度，具有療效好、副作用小、藥物穩(wěn)定性好及制備簡(jiǎn)便、質(zhì)量易控等優(yōu)點(diǎn)[10-11]。雷公藤總萜滴丸是將雷公藤提取物活性成分的干粉與熔融的基質(zhì)相混合制成固體分散劑，再滴入不相混溶的冷凝液制成[12]。與雷公藤總萜片相比，雷公藤滴丸采用舌下給藥，可有效避免首關(guān)效應(yīng)和胃腸道刺激癥狀的發(fā)生，具有起效快、生物利用度高、副作用小以及用藥方便等特點(diǎn)[3]。戴壽榮等[13]對(duì)雷公藤滴丸和雷公藤片劑的毒性進(jìn)行了對(duì)比研究，結(jié)果顯示滴丸對(duì)胃腸道的刺激性低于片劑，療效明顯優(yōu)于片劑。

1.4 雷公藤巴布劑

巴布劑屬于經(jīng)皮給藥制劑，與口服給藥相比，無(wú)須經(jīng)過(guò)消化道，不受胃液、食物的影響，具有包容藥量大、給藥劑量準(zhǔn)確、血藥濃度穩(wěn)定、生物利用度高等多重優(yōu)點(diǎn)[14]。沈子龍等[15]用3H標(biāo)記雷公藤甲素，根據(jù)示蹤實(shí)驗(yàn)，證實(shí)巴布劑中的雷公藤甲素能以較快的速度透過(guò)皮膚吸收進(jìn)入體內(nèi)。萬(wàn)軍梅等[16]對(duì)雷公藤巴布劑的抗炎作用及對(duì)免疫功能的影響進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，巴布劑能明顯抑制巴豆油誘發(fā)的小鼠耳廓的炎癥，顯著抑制小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬功能；家兔皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)及豚鼠皮膚過(guò)敏性實(shí)驗(yàn)表明，雷公藤巴布劑不會(huì)對(duì)兔皮膚造成刺激反應(yīng)。

由此可見(jiàn)，以上介紹的新劑型能增加藥物的施展性、溶解度和生物利用度，減少毒副反應(yīng)的發(fā)生。但目前新劑型的研究較少，且大都處于實(shí)驗(yàn)室研究階段，市場(chǎng)上應(yīng)用不多。

2 雷公藤制劑的制備工藝研究

劉強(qiáng)等[2]對(duì)雷公藤內(nèi)酯醇制劑的提取工藝、雷公藤多苷制劑生產(chǎn)工藝已有詳細(xì)總結(jié)。近年來(lái)，隨著制劑工藝的不斷發(fā)展，一些制劑的制備工藝也有了新的發(fā)展。

2.1 雷公藤提取物制備工藝

雷公藤提取物是從雷公藤的根中提取得到的有效物質(zhì)，主要有效成分為雷公藤二萜內(nèi)酯類(lèi)化合物。一般制備工藝為取雷公藤藥材經(jīng)95%乙醇回流提取3次，合并乙醇提取液，減壓濃縮，得到的浸膏用乙酸乙酯多次溶解，合并乙酸乙酯液，回收乙酸乙酯，干燥，得成品。彭松等[17]采用正交試驗(yàn)對(duì)雷公藤提取物的提取工藝進(jìn)行了優(yōu)選，發(fā)現(xiàn)其最佳工藝為藥材切碎至直徑1～2.5 cm的飲片，用85%～90%的乙醇回流提取3次，回流提取時(shí)間分別為4、4、3 h，回收乙醇、干燥得成品，成品采用自然干燥法干燥。實(shí)際生產(chǎn)中采用這種工藝制備的成品，其外觀(guān)及內(nèi)在質(zhì)量均較佳，制劑穩(wěn)定性良好。

2.2 昆明山海棠片制備工藝[18]

昆明山海棠片的制備是采用50%乙醇浸泡昆明山海棠碎塊1 h后，加熱回流3次，每次1 h，合并濾液，減壓回流乙醇，濃縮成稠膏，真空干燥；取干浸膏250 g制成顆粒，加輔料混合均勻，壓片、包糖衣的方法。

2.3 雷公藤紅素自微乳注射液制備工藝

王進(jìn)[7]對(duì)雷公藤紅素自微乳注射液的制備工藝進(jìn)行了研究。其采用高效液相色譜法與偽三元相圖法，考察了以過(guò)氧化二碳酸二異丙酯（IPP）、肉豆蔻酸異丙酯（IPM）、油酸乙酯、注射用大豆油為油相，以聚山梨酯80、聚氧乙烯氫化蓖麻油（Cremophor RH40）、聚氧乙烯35蓖麻油（ELP）、卵磷脂為乳化劑，以乙醇、正丁醇、甘油、1，2-丙二醇為助乳化劑的不同制備工藝。篩選出了雷公藤紅素自乳化系統(tǒng)的最佳處方為油酸乙酯-ELP-正丁醇質(zhì)量之比為0.2∶0.48∶0.32，載藥量為30 mg/g。

2.4 雷公藤巴布劑制備工藝

高君偉[19]以巴布劑的黏性、賦形性以及對(duì)雷公藤甲素體外透皮過(guò)量的影響為指標(biāo)，采用單因素結(jié)合均勻設(shè)計(jì)試驗(yàn)，從輔料加入順序、物料混合時(shí)間及攪拌速度3個(gè)方面對(duì)巴布劑的成型工藝進(jìn)行了研究。最終確定雷公藤巴布劑的制備工藝為將甘羥鋁、乙二胺四乙酸（EDTA）加入盛有甘油的250 mL燒杯中，混勻，分別加入雷公藤提取物中間體、聚丙烯酸鈉（NP-700），西黃蓍膠攪勻，作為A相；將酒石酸溶解在水中，依次加入聚維酮、D-山梨醇、交聯(lián)聚維酮，攪拌均勻，作為B相；將B相攪拌后緩慢加入A相中，50 r/min攪拌20 min，涂布，室溫放置24 h，即得。

2.5 雷公藤多苷分散片制備工藝

鄧倩[20]從輔料的選擇（崩解劑種類(lèi)篩選、原輔料用料比例篩選）、混合方式的選擇、濕潤(rùn)劑的選擇等方面研究，確定了雷公藤多苷分散片的最佳制備工藝為雷公藤多苷、羥丙基纖維素和微晶纖維素按等量遞增法混勻，用水制軟材，制粒，壓片而成。結(jié)果與普通片比較，這種方法制備的分散片崩解時(shí)間更短，起效更快。

2.6 雷公藤紅素緩釋滴丸制備工藝

夏海建等[21]以聚乙二醇4000（PEG 4000）和單硬脂酸甘油酯（GM）為載體材料，采用固體分散體法制備雷公藤紅素緩釋滴丸，得到具有良好緩釋效果的雷公藤紅素緩釋滴丸。其制備工藝為雷公藤紅素-GM-PEG 4000質(zhì)量之比為1∶3∶7，藥料溫度為80℃，滴速為20 d/min，滴距為5 cm，冷凝液溫度為15℃。該方法制得的緩釋滴丸12 h的最大累積釋放率可達(dá)91.2%，說(shuō)明其具有良好的緩釋效果。

3 雷公藤類(lèi)制劑的質(zhì)量控制

雷公藤總萜片、雷公藤片等藥物的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)、含量測(cè)定多以雷公藤甲素為指標(biāo)；雷公藤雙層片、昆明山海棠片[22]等則以雷公藤總生物堿為指標(biāo)。常用測(cè)定雷公藤甲素的方法有薄層比色法、比色法、薄層掃描法、高相液相色譜法等[22]。雷公藤總生物堿的含量測(cè)定方法有質(zhì)量法、容量法、紫外分光光度法等。質(zhì)量法測(cè)得的結(jié)果偏低，且重復(fù)性差；紫外分光光度法對(duì)總生物堿的提取過(guò)程完全，無(wú)干擾成分殘留，測(cè)定結(jié)果可靠[23]。不同生產(chǎn)廠(chǎng)家的雷公藤類(lèi)制劑總生物堿的含量差異明顯，因此，嚴(yán)格控制總生物堿的含量是保證雷公藤類(lèi)制劑質(zhì)量的關(guān)鍵。

王進(jìn)[7]對(duì)雷公藤類(lèi)新制劑的質(zhì)量控制進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)自微乳為澄清透明的溶液，可無(wú)限稀釋?zhuān)煌渡潆婄R下的乳粒大小均一且分布較均勻，可在60 s內(nèi)完全乳化，效率高；不同稀釋倍數(shù)下的pH、折光率、黏度值變化不大，說(shuō)明此處方下的自微乳制劑理化性質(zhì)良好，但在高溫和強(qiáng)光條件下不穩(wěn)定，要注意避光保存。高君偉[19]運(yùn)用高效液相色譜法、紫外分光光度計(jì)法、薄層定性鑒別法等對(duì)雷公藤巴布劑中的雷公藤甲素和雷公藤總內(nèi)酯進(jìn)行含量測(cè)定，從膏量、賦形性、初黏性、質(zhì)量差異等方面對(duì)其制備的雷公藤巴布劑進(jìn)行了質(zhì)量控制研究后發(fā)現(xiàn)其符合《中國(guó)藥典》的相關(guān)要求；鄧倩[20]對(duì)雷公藤多苷分散片的崩解時(shí)限、分散均勻性、穩(wěn)定性進(jìn)行了考察，并采用高效液相色譜法對(duì)雷公藤多苷分散片中的雷公藤內(nèi)酯甲的含量進(jìn)行了測(cè)定，初步確定每片雷公藤多苷分散片中雷公藤內(nèi)酯甲的含量為0.03 mg。

制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的合理和藥物質(zhì)量的穩(wěn)定可控是提高雷公藤類(lèi)藥物臨床療效、降低毒副反應(yīng)的關(guān)鍵所在。目前，雷公藤類(lèi)制劑的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)較低，多以雷公藤甲素和總生物堿為含量測(cè)定指標(biāo)，而其治療窗較窄，安全性值得重視。若質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)能反映制劑的整體情況，如增加指紋圖譜等，將更能保障其有效性和安全性。另外，迫切需要制訂體現(xiàn)雷公藤類(lèi)制劑質(zhì)量窗的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如有效成分和毒性成分的限度。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，已有較多研究報(bào)道了對(duì)雷公藤類(lèi)制劑的常用劑型及其藥理作用、毒副反應(yīng)等，但臨床應(yīng)用的雷公藤類(lèi)制劑劑型單一，且以片劑為主，其對(duì)消化道、肝臟、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)和造血系統(tǒng)的毒副作用已成為臨床工作者亟需解決的問(wèn)題。如何在保持或提高原有療效的前提下減低或消除其毒性，仍然是一個(gè)重要的課題。目前雖然對(duì)新劑型有一定的研究，但還不是特別成熟，市場(chǎng)對(duì)新劑型的應(yīng)用也不多，所以劑型的改革仍然是未來(lái)研究的主要方向。此外，改進(jìn)制備工藝、嚴(yán)格控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)保證雷公藤類(lèi)制劑的用藥安全也至關(guān)重要，需要從多方面進(jìn)行深入的研究。

相關(guān)研究報(bào)道，雷公藤類(lèi)制劑和其他藥物聯(lián)合使用可增強(qiáng)療效、減少副反應(yīng)，且治愈率比單一藥物高，療效鞏固、復(fù)發(fā)率低[24-30]。故可深入探討其與其他藥物的配伍應(yīng)用，從探討中尋找雷公藤類(lèi)制劑的新原料，采用新技術(shù)制成復(fù)方制劑。近年來(lái)，研究還發(fā)現(xiàn)雷公藤具有抗人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）、保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)[31]、抗血管平滑肌細(xì)胞增殖的作用，且可影響凝血系統(tǒng)[32]。新成分的提取與分離研究能夠促進(jìn)臨床新應(yīng)用的發(fā)展，工藝的優(yōu)化可起到降低成本、提高療效的作用。隨著雷公藤類(lèi)制劑研究的不斷深入，雷公藤屬植物的需求量也會(huì)不斷增加。因此，雷公藤屬植物的資源問(wèn)題也逐漸顯現(xiàn)，科學(xué)合理地開(kāi)辟一條可持續(xù)利用的道路至關(guān)重要。

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1001-0408（2017）04-0551-04

2016-06-01

2016-10-15）

（編輯：劉明偉）

重慶市科委應(yīng)用開(kāi)發(fā)計(jì)劃重大項(xiàng)目（No.cstc2014 yykfC10005）；重慶市青年科技人才培養(yǎng)計(jì)劃項(xiàng)目（No.cstc2014kjrc-qnrc10006）；重慶市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)中醫(yī)藥科技項(xiàng)目（No. zy201601011）

＊本科生。研究方向：制藥工程。E-mail：1137022059@qq.com

#通信作者：副研究員，博士。研究方向：新藥開(kāi)發(fā)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。E-mail：zxm761@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.04.33