熱毒寧注射液臨床聯(lián)用及藥物相互作用的研究進(jìn)展Δ

康丹瑜，耿 婷，丁 崗，李艷靜，黃文哲，蕭 偉，王振中，馬世平（.江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，江蘇連云港 22200；2.中國(guó)藥科大學(xué)中藥學(xué)院，南京 20009）

·綜述講座·

熱毒寧注射液臨床聯(lián)用及藥物相互作用的研究進(jìn)展Δ

康丹瑜1，2＊，耿 婷1，丁 崗1，李艷靜1，黃文哲1，蕭 偉1，王振中1，馬世平2#（1.江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，江蘇連云港 222001；2.中國(guó)藥科大學(xué)中藥學(xué)院，南京 210009）

目的：了解熱毒寧注射液的臨床聯(lián)用情況及藥物相互作用的研究進(jìn)展。方法：查閱近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就熱毒寧注射液臨床聯(lián)用及藥物相互作用的研究進(jìn)行歸納和總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：熱毒寧注射液常與青霉素類、頭孢霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類和喹諾酮類等藥物聯(lián)用，多用于治療社區(qū)獲得性肺炎、急性肺炎、支原體肺炎和小兒支氣管炎等疾病，聯(lián)用時(shí)需用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液沖洗輸液管。熱毒寧注射液及其有效成分（有機(jī)酸類、環(huán)烯醚萜類和黃酮類）對(duì)不同的細(xì)胞色素P450酶具有不同程度的抑制或誘導(dǎo)作用，故熱毒寧注射液與經(jīng)相關(guān)酶代謝的藥物聯(lián)用時(shí)需考慮其給藥劑量的調(diào)整，充分考慮可能出現(xiàn)的藥物相互作用或潛在風(fēng)險(xiǎn)，以避免引起不良反應(yīng)。

熱毒寧注射液；聯(lián)合用藥；藥物相互作用；細(xì)胞色素P450

熱毒寧注射液是在經(jīng)驗(yàn)方的基礎(chǔ)上開發(fā)研制的純中藥制劑，由青蒿、金銀花、梔子經(jīng)現(xiàn)代工藝技術(shù)分離、提取、純化、精制而成，具有清熱、疏風(fēng)和解毒等功效[1-2]，臨床多用于治療上呼吸道感染所致的高熱、微惡風(fēng)寒、頭身痛、咳嗽和痰黃等證[3]。近年來(lái)，藥學(xué)工作者不僅圍繞熱毒寧注射液的藥效成分、藥理作用和臨床應(yīng)用開展研究，還從安全用藥角度對(duì)其臨床聯(lián)用、配伍禁忌和不良反應(yīng)等進(jìn)行了探索。筆者查閱近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)熱毒寧注射液臨床聯(lián)用情況及藥物相互作用的研究進(jìn)行歸納和總結(jié)，以期為其臨床應(yīng)用提供參考。

1 熱毒寧注射液的臨床聯(lián)用

熱毒寧注射液處方由青蒿、金銀花、梔子3味中藥材組成，均性寒，青蒿具有抗菌、抗病毒和殺蟲等功效，金銀花和梔子則具有抑菌、抗病毒、解熱、抗炎和保肝等功效，3味藥材藥效有協(xié)同作用，故熱毒寧注射液具有明顯的抗菌和抗病毒功效[4-6]。熱毒寧注射液臨床使用常與抗菌藥物和抗病毒藥物等聯(lián)用，可提高療效、縮短病程。此外，熱毒寧注射液還與糖皮質(zhì)激素、腎上腺素、注射用鹽酸氨溴索等藥物聯(lián)用，用于治療嬰幼兒喘憋性肺炎、小兒毛細(xì)支氣管炎等疾病[7-8]。

1.1 與抗菌藥物聯(lián)用

熱毒寧注射液與抗菌藥物聯(lián)用頻率較高，其中主要包括青霉素類、頭孢霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類和喹諾酮類等藥物，多用于治療社區(qū)獲得性肺炎、急性肺炎、支原體肺炎和小兒支氣管炎等疾病。

1.1.1 青霉素類藥物 甘玉鳳[9]的研究比較了給予扁桃體周圍炎患者注射用青霉素單用和聯(lián)用熱毒寧注射液的療效，結(jié)果顯示聯(lián)用組患者總有效率（94.00%）明顯高于單藥組（78.67%），且聯(lián)用組患者退熱、膿點(diǎn)消失、白細(xì)胞下降和住院時(shí)間均明顯短于對(duì)照組。范勇等[10]的研究比較了給予支氣管肺炎患兒阿莫西林克拉維酸鉀片單用和聯(lián)用熱毒寧注射液的療效，結(jié)果顯示聯(lián)用組患兒總有效率（96.00%）明顯高于對(duì)照組（86.00%）。此外，熱毒寧注射液與注射用派拉西林鈉聯(lián)用治療細(xì)菌性社區(qū)獲得性肺炎療效顯著，且可有效縮短療程[11]。

1.1.2 頭孢霉素類藥物 熱毒寧注射液聯(lián)合頭孢曲松鈉[12]、頭孢唑肟[13]治療急性重癥肺炎效果顯著。劉疆豪等[12]的研究顯示，熱毒寧注射液+注射用頭孢曲松鈉組患者咳嗽咳痰緩解、退熱和住院時(shí)間分別為（5.23± 2.14）、（3.45±1.36）、（9.34±1.22）d，明顯短于單用注射用頭孢曲松鈉組[（6.89±2.54）、（5.78±1.67）、（13.16± 1.67）d]。鄧學(xué)靈[14]的研究評(píng)估了注射用頭孢替唑鈉單用和聯(lián)用熱毒寧注射液治療兒童急性支氣管炎的療效，結(jié)果顯示聯(lián)用組患者退熱時(shí)間[（12.18±8.65）h]明顯短于單藥組[（20.34±10.23）h]。

1.1.3 大環(huán)內(nèi)酯類藥物 陸惠蘭[15]的研究比較了給予小兒支原體肺炎患兒阿奇霉素注射液?jiǎn)斡煤吐?lián)用熱毒寧注射液的療效，結(jié)果顯示聯(lián)用組患者總有效率（95.0%）明顯高于單藥組（86.0%），患者退熱、咳嗽消失、啰音消失和X線顯示肺部陰影消失時(shí)間均明顯短于單藥組，且聯(lián)用組患者的住院時(shí)間[（9.23±2.83）d]明顯短于單藥組[（12.05±4.10）d]。

1.1.4 林可霉素類藥物 皮丹[16]的研究考察了注射用克林霉素單用和聯(lián)用熱毒寧注射液治療小兒急性支氣管肺炎患兒的療效與安全性，結(jié)果顯示聯(lián)用組患兒的退熱、止咳止瀉時(shí)間較單藥組縮短約2 d，聯(lián)用組患兒的總有效率（95.0%）明顯高于單藥組（75.0%），且治療過(guò)程未見明顯的藥品不良反應(yīng)發(fā)生。

1.1.5 喹諾酮類藥物 熱毒寧注射液聯(lián)用喹諾酮類藥物（如鹽酸左氧氟沙星、鹽酸洛美沙星、莫西沙星等）可用于治療社區(qū)獲得性肺炎、尿路感染、成人肺炎支原體肺炎等疾病，且聯(lián)用療效明顯優(yōu)于單用喹諾酮類藥物，可明顯改善患者的不適癥狀，降低藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率[17-18]。

1.2 與抗病毒藥物聯(lián)用

熱毒寧注射液常與干擾素類和核苷類抗病毒藥物聯(lián)用治療咽峽炎、皰疹和小兒手足口病等，療效顯著，且安全性高。

1.2.1 干擾素類藥物 熱毒寧注射液聯(lián)用干擾素（霧化吸入）可治療小兒病毒性咽炎，聯(lián)合干擾素（灌腸）可治療小兒秋季腹瀉，聯(lián)合α-干擾素（壓縮霧化）可治療皰疹性咽峽炎，聯(lián)合干擾素（肌內(nèi)注射）可治療小兒病毒性肺炎、小兒輪狀病毒性腸炎和小兒手足口病等疾病，且相比于單用干擾素類藥物的治療方案，聯(lián)用方案可提高療效、縮短病程[19-21]。

1.2.2 核苷類藥物 萬(wàn)春喜[22]的研究證實(shí)，熱毒寧注射液聯(lián)用阿昔洛韋可治療小兒水痘、帶狀皰疹，聯(lián)用組患兒皰疹、疼痛緩解并結(jié)痂時(shí)間[（12.00±2.97）d]明顯短于單用阿昔洛韋組[17.96±4.06）d]。萬(wàn)琦等[23]的研究比較了給予傳染性單核細(xì)胞增多癥患兒更昔洛韋單用和聯(lián)用熱毒寧注射液的療效，聯(lián)用組患兒的總有效率（93.48%）明顯優(yōu)于對(duì)照組（77.78%）。此外，熱毒寧注射液還可與磷酸阿糖腺苷聯(lián)用治療小兒皰疹性口腔炎，聯(lián)用的有效率達(dá)95.35%，明顯優(yōu)于單用磷酸阿糖腺苷（73.26%）[24]。

1.2.3 其他抗病毒藥物 熱毒寧注射液還可聯(lián)合利巴韋林用于治療小兒皰疹性咽炎，可提高臨床療效，有效縮短患兒病程[25]。

2 熱毒寧注射液的藥物相互作用

熱毒寧注射液的藥品不良反應(yīng)中發(fā)生在皮膚及其附件的約占70%，全身性不良反應(yīng)約占10%，神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和消化系統(tǒng)等不良反應(yīng)約占20%[26-28]。李繼友等[29]的研究納入熱毒寧注射液致不良反應(yīng)病例1 098例，就其性別、年齡、適應(yīng)證、給藥劑量和聯(lián)合用藥等因素對(duì)熱毒寧注射液使用風(fēng)險(xiǎn)的影響進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥致藥物相互作用可能是其主要的風(fēng)險(xiǎn)因素。

2.1 基于體外配伍的藥物相互作用

目前，國(guó)內(nèi)有關(guān)熱毒寧注射液的藥品不良反應(yīng)報(bào)道中聯(lián)合用藥占29%左右[29]。任亮等[30]的研究考察了熱毒寧注射液的穩(wěn)定性及與頭孢菌素類藥物的相互作用，結(jié)果顯示熱毒寧注射液分別與5%葡萄糖注射液（GS）、0.9%氯化鈉注射液（NS）配伍后pH值和梔子苷含量均無(wú)明顯差異，而與頭孢唑林、頭孢呋辛、頭孢曲松和頭孢哌酮配伍后均可見不同程度的外觀變化，可見熱毒寧注射液與頭孢菌素類藥物存在一定的配伍禁忌。段廣瑾等[31]的研究探討了熱毒寧注射液與左氧氟沙星、加替沙星、鹽酸莫西沙星的配伍穩(wěn)定性，結(jié)果顯示熱毒寧注射液與這3種喹諾酮藥物均存在配伍禁忌。此外，熱毒寧注射液與阿昔洛韋、氨溴索和甲硝唑等藥物配伍時(shí)可見不同程度的微粒生成物，存在配伍禁忌[32]。因此，熱毒寧注射液的臨床使用，建議單獨(dú)將其溶于稀釋液中靜脈滴注，在與其他藥物聯(lián)用時(shí)則需用5%GS或NS沖洗輸液管。

2.2 基于肝藥酶的代謝性藥物相互作用

熱毒寧與其他藥物聯(lián)用時(shí)可能會(huì)產(chǎn)生代謝性藥物相互作用，主要由細(xì)胞色素P450（CYP）酶的抑制和誘導(dǎo)作用產(chǎn)生，其中誘導(dǎo)作用會(huì)加速目標(biāo)藥物代謝，使藥理活性降低；而抑制作用則導(dǎo)致酶活性下降，使藥物代謝減慢并在體內(nèi)蓄積，從而可能發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)[33]。

目前已知的熱毒寧注射液的化學(xué)成分主要分為有機(jī)酸類（綠原酸、新綠原酸、隱綠原酸、異綠原酸、咖啡酸、阿魏酸和齊墩果酸等）、環(huán)烯醚萜類（梔子苷、京尼平、京尼平苷、山梔子苷和斷氧化馬錢子苷等）、黃酮類（槲皮素、木犀草素和蘆丁等）和香豆素類等[34-36]。其中，某些成分對(duì)相應(yīng)的CYP亞型有不同程度的影響，在聯(lián)用其他藥物時(shí)應(yīng)考慮給藥劑量等的調(diào)整。

2.2.1 有機(jī)酸類成分與CYP酶 熱毒寧注射液中的綠原酸成分主要來(lái)源于金銀花，是熱毒寧注射液主要的活性成分之一[37]，具有較廣泛的抗菌、抗病毒功效。研究發(fā)現(xiàn)，綠原酸對(duì) CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1[38]和CYP2D6[39]等酶活性幾乎無(wú)抑制作用，高濃度的綠原酸對(duì)CYP1A2、CYP2B1[40]具有輕微的抑制作用，但均不足以引起藥物的相互作用。另有研究表明，綠原酸對(duì)CYP3A4具有不可逆性的抑制作用[41]。此外，綠原酸還對(duì)CYP1A1、CYP3A1表現(xiàn)出誘導(dǎo)作用，其中CYP3A1 mRNA的表達(dá)隨綠原酸濃度的增加和作用時(shí)間延長(zhǎng)而呈上升趨勢(shì)[42]。齊墩果酸屬于肝病輔助藥物，具有明顯的降低丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和退黃效果。湯浩等[42]的研究表明，高、中、低3種質(zhì)量濃度的齊墩果酸均能誘導(dǎo)CYP1A1和CYP3A4 mRNA的表達(dá)。Kim KA等[43]的研究發(fā)現(xiàn)，齊墩果酸與CYP1A2的底物非那西丁、CYP3A4的底物咪達(dá)唑侖均具有競(jìng)爭(zhēng)性的抑制作用?？Х人峋哂辛己每咕?、抗病毒作用，是熱毒寧注射液的主要活性成分之一。Rastogi H等[44]的研究發(fā)現(xiàn)，咖啡酸是CYP2D6強(qiáng)有力的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，但對(duì)CYP2C9和CYP3A4酶活性則幾乎無(wú)抑制作用。

2.2.2 環(huán)烯醚萜類成分與CYP酶 Gao LN等[45]的體外研究發(fā)現(xiàn)，京尼平可抑制CYP2C19和CYP3A4的活性，對(duì)CYP2D6則表現(xiàn)出誘導(dǎo)作用，此類作用在相應(yīng)代謝酶的mRNA、蛋白質(zhì)表達(dá)和酶活性上均可體現(xiàn)。京尼平苷是梔子的主要藥效成分之一，京尼平苷可抑制CYP3A4的活性，但幾乎不會(huì)抑制CYP1A1和CYP2E1活性[46]。梔子苷是熱毒寧注射液中的主要活性成分和質(zhì)控成分，具有較好的鎮(zhèn)痛、抗炎、抗病毒的功效，對(duì)人肝微粒體CYP1A2、CYP2A6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4等亞型的酶活性均無(wú)明顯的抑制作用，熱毒寧注射液正常劑量（20 mL/d）下的梔子苷并不會(huì)引起體內(nèi)藥物相互作用[47]。

2.2.3 黃酮類成分與CYP酶 熱毒寧注射液中還含有微量的黃酮類成分，包括槲皮素、蘆丁和異鼠李素等。黃酮類成分對(duì)不同的CYP亞型表現(xiàn)出不同的作用。槲皮素對(duì)CYP2C8、CYP2C19、CYP3A4、CYP2D6和CYP3A2等亞型的酶活性均具有一定的抑制作用[44]，且可誘導(dǎo)CYP1A2、CYP2E1的基因和蛋白的表達(dá)[48]；蘆丁對(duì)CYP3A4亞型的酶活性具有不可逆性抑制作用[41]，而對(duì)CYP1A2和CYP2C11亞型的酶活性具有誘導(dǎo)作用[48]；異鼠李素則對(duì)CYP3A4 mRNA的表達(dá)呈現(xiàn)劑量依賴性誘導(dǎo)作用，但對(duì)CYP3A4酶活性并無(wú)影響[49]。

2.2.4 熱毒寧注射液與CYP酶 Geng T等[50]的研究考察了熱毒寧注射液對(duì)大鼠CYP酶的影響，結(jié)果顯示熱毒寧注射液對(duì)大鼠體內(nèi)CYP2C11、CYP2D1和CYP3A1/2的酶活性具有抑制作用，且在低、中劑量下即可誘導(dǎo)CYP1A2的酶活性，高劑量下則抑制CYP1A2的酶活性。張?jiān)蒲嗟萚51]的研究顯示，熱毒寧注射液對(duì)CYP3A1的酶活性和mRNA表達(dá)水平均具有顯著的誘導(dǎo)作用，而對(duì)CYP2B1、CYP2C12、CYP2C13和CYP2D2亞型的酶活性均具有抑制作用。司海紅等[52]的研究表明，熱毒寧注射液對(duì)大鼠CYP1A2、CYP2C9和CYP2C19有一定的誘導(dǎo)作用，對(duì)CYP3A1/2和CYP2D6則無(wú)明顯作用。

可見，熱毒寧注射液及其相關(guān)成分對(duì)不同的CYP酶亞型具有誘導(dǎo)或抑制作用，故熱毒寧注射液與經(jīng)相關(guān)酶代謝的藥物聯(lián)用時(shí)需考慮其給藥劑量的調(diào)整，充分考慮可能出現(xiàn)的藥物相互作用或潛在風(fēng)險(xiǎn)，以避免引起不良反應(yīng)。

3 結(jié)語(yǔ)

目前，中藥注射劑的安全性問(wèn)題主要集中在藥品質(zhì)量和體外配伍，對(duì)中藥注射劑與其他藥物聯(lián)用產(chǎn)生體內(nèi)代謝性藥物相互作用的研究相對(duì)較少。我國(guó)上市的中藥注射劑藥品說(shuō)明書中較少標(biāo)注代謝性藥物相互作用。熱毒寧注射液作為一種治療上呼吸道感染的純中藥注射劑，在臨床上常與抗菌藥物、抗病毒藥物等聯(lián)用，聯(lián)用時(shí)需用5%GS或NS沖洗輸液管。熱毒寧注射液及其有效成分（有機(jī)酸類、環(huán)烯醚萜類和黃酮類）對(duì)不同的CYP酶具有不同程度的抑制或誘導(dǎo)作用，故熱毒寧注射液與經(jīng)相關(guān)酶代謝的藥物聯(lián)用時(shí)需考慮其給藥劑量的調(diào)整。有關(guān)熱毒寧注射液的藥物相互作用研究多以大鼠作為研究模型，其研究結(jié)果僅能為指導(dǎo)臨床用藥提供一定的數(shù)據(jù)支持，并不能作為指導(dǎo)臨床用藥的直接依據(jù)，有待更深入的臨床研究加以驗(yàn)證。

[1] 陳健，常秀娟，陳春苗，等.熱毒寧注射液解熱鎮(zhèn)痛作用研究[J].世界科學(xué)技術(shù)：中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2014，16（9）：1912-1915.

[2] 龐立健，臧凝子，劉創(chuàng)，等.熱毒寧注射液在慢性阻塞性肺疾病急性加重期痰熱阻肺證中的抗炎與免疫作用[J].世界科學(xué)技術(shù)：中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2015，17（6）：1225-1229.

[3] 吳彩霞，張娟娟，顧雪竹，等.熱毒寧注射液的臨床應(yīng)用概況[J].中國(guó)藥房，2014，25（7）：666-669.

[4] 馮旰珠，周鋒，黃茂，等.熱毒寧抗呼吸道合胞病毒（RSV，Long株）作用體外實(shí)驗(yàn)研究[J].南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2007，27（9）：1009-1012.

[5] 馮旰珠，周鋒，黃茂，等.熱毒寧注射液對(duì)腺病毒-3的體外抑制作用[J].中國(guó)新藥與臨床雜志，2007，26（8）：573-577.

[6] 劉濤，蕭偉，王振中，等.熱毒寧注射液中細(xì)菌內(nèi)毒素的測(cè)定研究[J].中草藥，2009，40（10）：1585-1587.

[7] 楊春麗，劉金輝，蔡旗.熱毒寧注射液聯(lián)合鹽酸氨溴索注射液佐治嬰幼兒毛細(xì)支氣管炎的療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2013，11（33）：199-200.

[8] 陳飛.熱毒寧注射液聯(lián)合腎上腺素霧化吸入佐治小兒毛細(xì)支氣管炎63例[J].中醫(yī)兒科雜志，2013，9（6）：25-28.

[9] 甘玉鳳.熱毒寧注射液聯(lián)合注射用青霉素治療扁桃體周圍炎療效分析300例[J].中國(guó)社區(qū)醫(yī)師，2014，30（9）：65-67.

[10] 范勇，楊永蓮，宋雷.熱毒寧注射液聯(lián)合阿莫西林克拉維酸鉀治療小兒支氣管肺炎的臨床觀察[J].中國(guó)社區(qū)醫(yī)師，2014，30（25）：94-95.

[11] 邱彬，陳憲明.熱毒寧注射液聯(lián)合哌拉西林鈉治療細(xì)菌性社區(qū)獲得性肺炎臨床觀察[J].中國(guó)中醫(yī)急癥，2013，21（12）：2141-2142.

[12] 劉疆豪，劉艷梅.熱毒寧注射液聯(lián)合頭孢曲松治療急性重癥肺炎臨床觀察[J].中國(guó)中醫(yī)急癥，2014，22（3）：503-504.

[13] 馬繼濤.熱毒寧注射液聯(lián)合頭孢唑肟治療小兒肺炎60例療效觀察[J].現(xiàn)代診斷與治療，2014，25（13）：2924.

[14] 鄧學(xué)靈.熱毒寧注射液聯(lián)合頭孢替唑鈉治療兒童急性支氣管炎療效觀察[J].醫(yī)學(xué)信息，2011，24（8）：4002-4003.

[15] 陸惠蘭.熱毒寧聯(lián)合阿奇霉素治療小兒支原體肺炎療效觀察[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2008，35（15）：3007-3009.

[16] 皮丹.熱毒寧注射液聯(lián)合克林霉素治療小兒急性支氣管炎的療效觀察[J].臨床合理用藥雜志，2012，5（30）：59-60.

[17] 吳耀東.熱毒寧聯(lián)合鹽酸洛美沙星治療尿路感染49例的療效觀察[J].中醫(yī)臨床研究，2014，6（2）：89-90.

[18] 黃霖.熱毒寧注射液聯(lián)合莫西沙星治療成人肺炎支原體肺炎療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2010，8（28）：126-127.

[19] 袁玉肖，姜?jiǎng)P，馬占敏.熱毒寧注射液聯(lián)合α-干擾素治療皰疹性咽峽炎臨床觀察[J].新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2014，31（5）：403-404.

[20] 馬曉紅，李霞，楊棟.熱毒寧注射液聯(lián)合干擾素治療小兒秋季腹瀉療效觀察[J].中國(guó)社區(qū)醫(yī)師：醫(yī)學(xué)專業(yè)，2012，14（18）：216.

[21] 李明勇.熱毒寧注射液聯(lián)合干擾素治療小兒病毒性咽炎療效觀察[J].浙江中醫(yī)雜志，2009，44（2）：100.

[22] 萬(wàn)春喜.熱毒寧注射液聯(lián)合阿昔洛韋治療帶狀皰疹62例療效觀察[J].廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，30（5）：533-534.

[23] 萬(wàn)琦，鄢素琪，鄧玉萍，等.熱毒寧注射液聯(lián)合更昔洛韋治療兒童傳染性單核細(xì)胞增多癥療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2013，33（16）：1349-1354.

[24] 陳軍紅.熱毒寧注射液聯(lián)合阿糖腺苷治療小兒皰疹性口腔炎療效觀察[J].中國(guó)社區(qū)醫(yī)師：醫(yī)學(xué)專業(yè)，2013，15（9）：208.

[25] 曹興麗.熱毒寧注射液聯(lián)合利巴韋林氣霧劑治療小兒皰疹性咽峽炎的療效觀察[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2011，10（21）：1705-1706.

[26] 林茵，伍俊妍，李國(guó)成，等.47例熱毒寧注射液引發(fā)不良反應(yīng)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)及分析[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2013，7（11）：137-138.

[27] 邵艷.我院熱毒寧注射液致不良反應(yīng)65例分析[J].中國(guó)藥房，2015，26（8）：1096-1098.

[28] 王強(qiáng).熱毒寧注射液致不良反應(yīng)40例分析[J].臨床合理用藥雜志，2012，5（20）：69.

[29] 李繼友，孫駿，周靜，等.熱毒寧注射液相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素分析[J].中國(guó)藥物警戒，2013，10（10）：627-634.

[30] 任亮，馬菲，張印坡.熱毒寧注射液的穩(wěn)定性及與頭孢菌素類藥物的配伍研究[J].中國(guó)新藥雜志，2011，20（9）：813-816.

[31] 段廣瑾，馬淑娟.熱毒寧注射液與鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液存在配伍禁忌[J].中國(guó)誤診學(xué)雜志，2011，11（26）：6382.

[32] 劉會(huì)茹，盧學(xué)軍，王艷清.熱毒寧注射劑與阿昔洛韋配伍的穩(wěn)定性研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2012，27（4）：393-395.

[33] Lin JH，Lu AY.Inhibition and induction of cytochrome P450and the clinical implications[J].Clin Pharmacokinet，1998，35（5）：361-390.

[34] 李海波.熱毒寧注射液藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究[D].南京：南京中醫(yī)藥大學(xué)，2013.

[35] Li L，Wang Z，Peng Y，et al.Screening and identification of multi-components in Reduning injections using LC/ TOF-MS coupled with UV-irradiation[J].J Chromatogr Sci，2015，53（5）：778-786.

[36] Li YJ，Wang ZZ，Bi YA，et al.The evaluation and implementation of direct analysis in real time quadrupole time-of-flight tandem mass spectrometry for characterization and quantification of geniposide in Reduning Injections[J].RCM，2012，26（11）：1377-1384.

[37] 李海波，于洋，王振中，等.熱毒寧注射液抗病毒活性成分研究：Ⅰ[J].中草藥，2014，45（12）：1682-1688.

[38] 李夏寅，任斌，徐小平，等.Cocktail法評(píng)價(jià)綠原酸對(duì)人肝S9中P450酶不同亞型體外活性的影響[C]//第16屆中國(guó)南方國(guó)際心血管病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編.廣州：嶺南心血管病雜志社，2014：17-19.

[39] Obach RS.Inhibition of human cytochrome P450enzymes by constituents of St.John’s Wort，an herbal preparation used in the treatment of depression[J].JPET，2000，294（1）：88-95.

[40] Huynh HT，Teel RW.Effects of plant-derived phenols on rat liver cytochrome P4502B1 activity[J].Anticancer Res，2002，22（3）：1699-1703.

[41] 徐文，孫術(shù)紅，劉濤，等.金銀花提取物及主要成分對(duì)藥物代謝酶CYP3A4的活性抑制作用研究[J].中國(guó)執(zhí)業(yè)藥師，2012，9（2）：3-5.

[42] 湯浩，劉曉莉，王銳，等.齊墩果酸和綠原酸對(duì)HepG2細(xì)胞及P450酶的影響[J].中成藥，2013，35（12）：2576-2580.

[43] Kim KA，Lee JS，Park HJ，et al.Inhibition of cytochrome P450activities by oleanolic acid and ursolic acid in human liver microsomes[J].Life Sci，2004，74（22）：2769-2779.

[44] Rastogi H，Jana S.Evaluation of inhibitory effects of caffeic acid and quercetin on human liver cytochrome P450activities[J].PTR，2014，28（12）：1873-1878.

[45] Gao LN，Zhang Y，Cui YL，et al.Evaluation of genipin on human cytochrome P450isoenzymes and P-glycoprotein in vitro[J].Fitoterapia，2014，doi：10.1016/j.fitote.2014.07. 018.

[46] Kang JJ，Wang HW，Liu TY，et al.Modulation of cytochrome P450-dependent monooxygenases，glutathione and glutathione S-transferase in rat liver by geniposide from Gardenia jasminoides[J].FCT，1997，35（10/11）：957-965. [47] 韓永龍，孟祥樂(lè)，李丹，等.清開靈注射液及其主要成分黃芩苷和梔子苷對(duì)人肝微粒體CYP酶6種亞型的體外抑制作用研究[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2011，46（19）：1486-1490.

[48] 和凡，鐘國(guó)平，趙立子，等.槲皮素、山奈酚、蘆丁對(duì)大鼠肝微粒體細(xì)胞色素P450酶的誘導(dǎo)作用[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2010，30（9）：728-731.

[49] 丁麗麗，張晶晶，竇薇.異鼠李素對(duì)CYP3A4的調(diào)節(jié)及藥物相互作用分析[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，2012，47（8）：1006-1010.

[50] Geng T，Si H，Kang D，et al.Influences of Reduning Injection，a traditional Chinese medicine injection，on the CYP activities in rats using a cocktail method[J].J Ethnopharmacol，2015，doi：10.1016/j.jep.2015.08.035.

[51] 張?jiān)蒲?，徐王彥君，湯響林，?熱毒寧注射液對(duì)大鼠肝臟CYP酶的影響[J].中國(guó)中藥雜志，2015，40（14）：2737-2742.

[52] 司海紅，耿婷，馬錚，等.熱毒寧注射液對(duì)大鼠肝微粒體CYP酶的誘導(dǎo)作用研究[J].世界科學(xué)技術(shù)：中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2015，17（7）：1438-1443.

R969.3

A

1001-0408（2017）02-0276-04

2016-03-14

2016-11-16）

（編輯：陶婷婷）

“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)“十二五”第三批課題（No.2013ZX09402203）

＊碩士研究生。研究方向：中藥學(xué)。電話：025-86185232。E-mail：cpudanyukang@163.com

#通信作者：教授，博士生導(dǎo)師，碩士。研究方向：中藥藥理學(xué)。電話：025-86185232。E-mail：spma@cpu.edu.cn

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.02.37