淺述開(kāi)竅醒腦中藥作用機(jī)制*

楊淑芬 楊藝嬌 指導(dǎo) 王海穎

（上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203）

·證治探討·

淺述開(kāi)竅醒腦中藥作用機(jī)制*

楊淑芬 楊藝嬌 指導(dǎo) 王海穎△

（上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203）

為了探究開(kāi)竅醒腦中藥的作用機(jī)制，筆者從神昏竅閉癥狀的病機(jī)切入，討論開(kāi)竅法的治療，通過(guò)文獻(xiàn)檢索的方式，選取了7味具有代表性的芳香類中藥：白芷、石菖蒲、冰片、薄荷、肉桂、麝香、蘇合香，立足于諸味中藥的現(xiàn)代藥理研究、相應(yīng)臨床運(yùn)用，著重討論中藥藥性共同點(diǎn)和對(duì)睡眠-覺(jué)醒機(jī)制的干預(yù)。

開(kāi)竅醒腦 芳香中藥 寤寐

開(kāi)竅醒腦中藥幾乎都是芳香類藥物。作為四大文明古國(guó)之一的古埃及，于五千年前最早使用芳香療法。國(guó)內(nèi)對(duì)芳香類藥物最早的文字記載是《山海經(jīng)》，其文曰“熏草，配之可治病”?！端貑?wèn)·五臟別論》云“五氣入鼻，藏于心肺”。清代醫(yī)家王清任認(rèn)為“鼻通于腦，所聞香臭皆歸于腦”。芳香類藥物辛香善走竄，歸于心肺兩經(jīng)，心主神明，肺司呼吸，心竅通則神明有主，神志清醒。故認(rèn)為芳香類藥物通過(guò)作用心、肺、腦等臟腑，起醒腦開(kāi)竅之功?，F(xiàn)代研究認(rèn)為芳香嗅鼻法，主要是使藥物氣味中的有效成分通過(guò)鼻黏膜吸收，進(jìn)入血液，透過(guò)血腦屏障發(fā)揮醒腦開(kāi)竅功效和調(diào)節(jié)血腦屏障的通透性［1］。

1 神昏竅閉及開(kāi)竅法

所謂“開(kāi)竅法”，是指運(yùn)用具有醒神作用的藥物治療邪閉心竅，神志不清，或神志失常的治法。所開(kāi)之竅多為“心竅”，因心藏神，心為君主之官，人體的思慮、精神活動(dòng)多與心有密切關(guān)系，心受邪所蔽則蒙昧不清。開(kāi)竅法始于張仲景《金匱要略》，書(shū)中提出“勿令九竅閉”的觀點(diǎn)，因?yàn)楦[是氣機(jī)流通的通道，竅閉則氣機(jī)阻滯，正不得入，邪不得出，危害人體。后開(kāi)竅之法多用于清代的溫病。在王孟英關(guān)于神昏的醫(yī)案中，神昏病案辨證分為氣分熱盛擾神、腑實(shí)熱蒸、營(yíng)熱擾心、熱閉心包、痰熱蒙竅、痰濁蒙竅、胃濁上擾、亡陰、陽(yáng)脫九個(gè)證型［2］，其中熱閉心包就以“開(kāi)竅醒腦”為治法，以犀角、石菖蒲等醒神藥物治療。

2 醒腦開(kāi)竅中藥的藥理作用及臨床應(yīng)用

通過(guò)大量文獻(xiàn)查閱發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)室大多利用戊巴比妥鈉注射小鼠，比較其睡眠潛伏期和睡眠時(shí)間，總結(jié)大部分芳香類中藥發(fā)揮醒腦開(kāi)竅作用的機(jī)制如下：1）能通過(guò)血腦屏障并大量蓄積；2）促進(jìn)血腦屏障開(kāi)放；3）對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有興奮和抑制的雙向作用；4）能影響神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺、5-羥色胺含量。

開(kāi)竅醒腦中藥中，冰片性辛苦，味微寒。歸心、脾、肺經(jīng)。其臨床應(yīng)用以醒神開(kāi)竅居多。關(guān)于其開(kāi)竅醒神作用，近年來(lái)有很多研究，認(rèn)為與其通過(guò)血腦屏障（BBB）有關(guān)。冰片對(duì)睡眠時(shí)相和睡眠時(shí)間影響做過(guò)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)冰片能夠縮短戊巴比妥導(dǎo)致的睡眠時(shí)間，延長(zhǎng)睡眠潛伏期，證明冰片具有中樞興奮作用［3］。臨床應(yīng)用于幫助藥物如中成藥、抗生素、骨髓基質(zhì)干細(xì)胞等藥物進(jìn)入血腦屏障［4］。

石菖蒲性辛，味溫，歸心、胃經(jīng)。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)石菖蒲明確有引藥入腦的功效。石菖蒲對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有興奮、抑制的雙向調(diào)節(jié)作用，既鎮(zhèn)靜安神（鎮(zhèn)靜、抗驚厥），又醒腦開(kāi)竅（興奮、抗抑郁），對(duì)腦組織和神經(jīng)細(xì)胞有很好的保護(hù)作用［5］。有用于治療癲癇、帕金森、老年癡呆的小鼠模型的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室研究，但沒(méi)有明確臨床運(yùn)用的文獻(xiàn)［6］。白芷性辛，味溫，歸肺、胃經(jīng)。其臨床運(yùn)用主要為治療頭痛，可能與其通于腦竅有關(guān)。李皋認(rèn)為“白芷，療風(fēng)通用，其氣芳香，能通九竅”，首提白芷通竅作用，自此沿用至今。彭梁發(fā)現(xiàn)白芷主要成分為香豆素和揮發(fā)油，香豆素（EOAD）在中樞能顯著升高多巴胺、5-羥色胺含量，其作用部位可能在中樞［7］。因其“通竅”之功，臨床多制成治療頭痛、牙痛、鼻炎的制劑［8］。薄荷性辛，味涼，歸肝、肺經(jīng)?！侗静菝审堋份d“清六陽(yáng)之會(huì)首，驅(qū)諸熱生風(fēng)”?，F(xiàn)代藥理認(rèn)為其清利頭目可能與其薄荷腦可以載藥入腦有關(guān)［9］，臨床用于治療神經(jīng)性頭痛和萎縮性鼻炎［10］。

肉桂味辛，性大熱，歸心、脾、肝、腎經(jīng)，主要有溫經(jīng)通脈，引火歸元之功。肉桂作為溫里藥，具有醒神和安眠的雙重作用，能夠明顯增加血液循環(huán)；興奮中樞的藥物，多數(shù)為溫?zé)嵝再|(zhì)，可增加神經(jīng)傳導(dǎo)，加強(qiáng)條件反射強(qiáng)度［11］。臨床上肉桂常用于睡眠障礙的患者，其作用是雙重的，既可使得失眠得到緩解，又可使得白天精氣充足。麝香味辛，性溫，歸心脾二經(jīng)?？涉?zhèn)心安神，有通諸竅，開(kāi)經(jīng)透骨之功。在《神農(nóng)本草經(jīng)》中被列為上品藥，是中醫(yī)臨床的名貴藥材之一。現(xiàn)代研究認(rèn)為麝香主要成分為麝香酮，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有興奮和抑制的雙重作用［12］。臨床上常被制成片劑用于血管性頭痛和心絞痛等疾?。?3］。蘇合香味辛，性溫，歸心脾二經(jīng)?？砷_(kāi)竅止痛，芳香辟穢。《本草綱目》曰“蘇合香氣香竄，能通諸竅臟腑，故其功能辟一切不正之氣”。臨床制成蘇合香丸治療發(fā)作性睡病和腦梗死［14］。

3 開(kāi)竅醒腦藥物的藥性共同點(diǎn)

3.1 四氣五味 本文中所涉及中藥全為芳香類藥物，屬辛味。取其辛散，走竄，擅通九竅之功。味多溫?zé)幔d奮中樞的藥物，多數(shù)為溫?zé)嵝再|(zhì)，可增加神經(jīng)傳導(dǎo)，加強(qiáng)條件反射強(qiáng)度。

3.2 歸經(jīng) 所選的7味藥物有五味入心經(jīng)?！秲?nèi)經(jīng)》認(rèn)為心藏神，心神、魂、魄與睡眠密切相關(guān)，心竅清不受蒙蔽，則會(huì)保持清醒狀態(tài)。心藏神，五行屬火，心神精明，火耀陽(yáng)旺則精神飽滿。寤-寐與心藏神密切相關(guān)，五版《中藥學(xué)》教材的中藥藥物歸經(jīng)進(jìn)行分類，統(tǒng)計(jì)與寤-寐相關(guān)的中藥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)獨(dú)入心經(jīng)者最多，有4味；主入心經(jīng)亦最多，有29味。九竅中仍以心竅最為重要，心竅蒙蔽則人體正常生理受到影響。

然近代常有心腦同治法，心腦雖異病，實(shí)則同源。張錫純?cè)凇夺t(yī)學(xué)衷中參西錄·治癲狂方》載“人之神明，原在心與腦兩處”，有“元神”與“識(shí)神”之別，“腦中為元神，心中為識(shí)神”。何廉臣在《重訂廣溫?zé)嵴摗さ诙怼分性啤吧w以腦為元神之府，心為藏神之臟，心主神明，所得乎腦而虛靈不昧，開(kāi)智識(shí)而省人事，具眾理而應(yīng)萬(wàn)機(jī)”。總而言之，芳香開(kāi)竅藥有“辛味-歸心經(jīng)-升浮趨向”的藥性系統(tǒng)特點(diǎn)［15］，開(kāi)竅藥物的某些揮發(fā)性成分是其表達(dá)辛味的基礎(chǔ)物質(zhì)。芳香藥物一般分子較小，可以較輕易透過(guò)血腦屏障，同時(shí)增加血腦屏障通透性，促使其他藥物經(jīng)過(guò)血腦屏障后在大腦蓄積。曾繪域認(rèn)為芳香開(kāi)竅藥物可能通過(guò)改變血腦屏障的超微結(jié)構(gòu)以及影響P-糖蛋白的功能，從而開(kāi)放血腦屏障；或者調(diào)控某些神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺、5-羥色胺含量來(lái)影響神經(jīng)沖動(dòng)；或者芳香藥物濃度對(duì)中樞有興奮或抑制的雙重作用，從而實(shí)現(xiàn)開(kāi)竅醒腦的功效［16］。

4 睡眠覺(jué)醒機(jī)制

祿穎認(rèn)為《內(nèi)經(jīng)》從寤-寐與神、陰陽(yáng)、營(yíng)衛(wèi)、臟腑等角度探索睡眠-覺(jué)醒機(jī)制，認(rèn)為寤-寐是睡眠的自律性行為，“衛(wèi)氣晝行于陽(yáng)，夜行于陰，氣至陽(yáng)則起（寤），至陰而止（寐）”。得神者生，失神者死，人的神機(jī)正常，能與天地變化之紀(jì)相應(yīng)，則睡眠-覺(jué)醒有自律性。五臟不安亦可以影響到心神，心神為君主之官受擾，則寤-寐異常。故開(kāi)竅醒神藥物入心經(jīng)，使心神鎮(zhèn)定，五臟得安，寤寐以常［17］。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為一次睡眠由覺(jué)醒、快眼動(dòng)睡眠和非快眼動(dòng)睡眠三者循環(huán)組成，在睡眠的整個(gè)過(guò)程中，睡眠時(shí)相呈周期性變換，每晝夜經(jīng)歷個(gè)循環(huán)周期。劉天雅通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)中樞組胺能神經(jīng)系統(tǒng)是睡眠-覺(jué)醒調(diào)節(jié)的重要成分，由此提出假說(shuō)，下丘腦后部的結(jié)節(jié)乳頭核（哺乳動(dòng)物組胺能神經(jīng)元胞體集中分布）活性處于優(yōu)勢(shì)，動(dòng)物覺(jué)醒；反之，下丘腦腹外側(cè)視前區(qū)活性處于優(yōu)勢(shì)，則動(dòng)物睡眠。影響睡眠-覺(jué)醒部位在杏仁核、海馬、腹外側(cè)前區(qū)，相關(guān)物質(zhì)為5-HT、NO、NT，免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)［18］。

芳香開(kāi)竅藥物如冰片、石菖蒲、薄荷等，能使得5-HT明顯升高，具有促醒作用。而且麝香、冰片、蘇合香易揮發(fā)，均能快速通過(guò)血腦屏障且對(duì)腦組織的損害性極小，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)影響遠(yuǎn)超過(guò)其他非芳香類藥物。所以芳香類藥物有一定的促醒效果。吳雪等通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，芳香開(kāi)竅藥冰片及石菖蒲均可提紅花的血腦屏障透過(guò)率［19］。推斷芳香開(kāi)竅藥可作為紅花的腦靶向載體引經(jīng)入腦。實(shí)驗(yàn)表明［20］在睡眠時(shí)給于一定的嗅覺(jué)刺激，嗅覺(jué)物質(zhì)通過(guò)嗅覺(jué)同路將神經(jīng)信號(hào)傳至腦部，可以影響夢(mèng)的內(nèi)容和夢(mèng)的情緒。

5 小 結(jié)

經(jīng)過(guò)分析文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)外對(duì)于開(kāi)竅醒腦中藥的研究主要通過(guò)中藥的成分分離和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來(lái)探討其藥理作用。其藥理作用針對(duì)心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的研究較為深入，而對(duì)中樞神經(jīng)及其興奮作用的研究較少，制約了芳香開(kāi)竅中藥在醒神方面的臨床應(yīng)用。目前關(guān)于開(kāi)竅中藥作用的實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)大多年代較久遠(yuǎn)，基于名貴藥材的稀缺，近幾年實(shí)驗(yàn)研究非常少，譬如麝香等名貴藥材基本已無(wú)研究。此外，多味中藥藥理作用復(fù)雜，故已有的明確的醒腦藥理作用多是在單味中藥基礎(chǔ)上進(jìn)行研究，但臨床中藥的使用常與其他藥物相須為伍，因此復(fù)方中藥的藥理作用和相應(yīng)的有效成分尚未有結(jié)論。而且單味已明確藥理作用的開(kāi)竅中藥的臨床應(yīng)用也多局限于中風(fēng)、腦梗等急危重癥，其改善倦怠嗜臥，提高生活質(zhì)量的作用沒(méi)有在日常生活被大范圍運(yùn)用。

本文通過(guò)文獻(xiàn)綜述，總結(jié)歷年來(lái)開(kāi)竅中藥對(duì)中樞系統(tǒng)的藥理研究和臨床運(yùn)用，發(fā)現(xiàn)許多開(kāi)竅中藥經(jīng)實(shí)驗(yàn)明顯發(fā)現(xiàn)有睡眠促醒作用，猜想是否可以將幾味開(kāi)竅中藥相須配伍，通過(guò)精油噴霧方式使人體從睡眠狀態(tài)中喚醒，取代鬧鐘鈴聲的作用。這項(xiàng)研究如果成功可以顯著改善生活質(zhì)量。但開(kāi)竅醒腦香薰的研究仍處于起步階段，其藥理作用有待進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)探索。

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Mechanism of Resuscitational Chinese Herbal Medicine

YANG Shufeng，YANG Yijiao.Shanghai Universi-ty of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China.

To explore the mechanism of resuscitational Chinese herbal medicine，the passage discusses how to cure the symptoms such as syncope by searching literatures and summarizing the modern pharmacological researches，as well as the corresponding clinical applications of seven representative resuscitational Chinese herbal medicine：Angelica dahurica，Acorus gramineus，Borneol，Mint，Cinnamon，Musk and Styrax，which paid attention to discuss the common functions of Chinese herbal medicine and the effect on sleeping-awaking axis.

Resuscitational Chinese herbal medicine；Fragrant Chinese herbal medicine；Sleeping and awaking

R285.5

A

1004-745X（2017）02-0244-03

10.3969/j.issn.1004-745X.2017.02.018

2016-09-01）

2016年上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院第八批創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目（A1-K14040202）

△通信作者（電子郵箱：wanghaiying_7@hotmail.com）