聲敏劑的構(gòu)效關(guān)系研究進(jìn)展Δ

景姣姣，王新，李倩玉，何玲玲，劉彬，牛華英，3#（.遼寧大學(xué)藥學(xué)院，沈陽0036；.沈陽化工大學(xué)應(yīng)用化學(xué)學(xué)院，沈陽 04；3.濟(jì)南大成醫(yī)藥發(fā)展有限公司，濟(jì)南 5000）

·綜述講座·

聲敏劑的構(gòu)效關(guān)系研究進(jìn)展Δ

景姣姣1＊，王新1，李倩玉1，何玲玲2，劉彬1，牛華英1，3#（1.遼寧大學(xué)藥學(xué)院，沈陽110036；2.沈陽化工大學(xué)應(yīng)用化學(xué)學(xué)院，沈陽 110142；3.濟(jì)南大成醫(yī)藥發(fā)展有限公司，濟(jì)南 250100）

目的：為聲敏劑的結(jié)構(gòu)修飾及篩選聲動力活性更好的聲敏劑提供參考。方法：以“聲動力療法”“聲敏劑”“構(gòu)效關(guān)系”“Sonodynamic therapy”“Sonosensitizer”“Structure-activity relationship”等為關(guān)鍵詞，組合查詢1980年1月－2017年6月在中國知網(wǎng)、萬方、維普、Web of Science、PubMed、ScienceDirect、SpringerLink、Wiley Online Library等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)，對卟啉類衍生物、氧雜蒽類化合物、吩噻嗪類化合物、喹諾酮類藥物等聲敏劑的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)409篇，其中有效文獻(xiàn)38篇。目前研究較多的卟啉類聲敏劑包括血卟啉、原卟啉Ⅸ、鎵卟啉等。而后，經(jīng)過對其逐步的結(jié)構(gòu)修飾與改造，在保留了卟啉類化合物良好的腫瘤定位和潴留能力的基礎(chǔ)上降低了其光毒性，如卟啉類衍生物DCPH-P-Na（Ⅰ）和錳卟啉等，表明卟啉類衍生物的聲動力活性可能取決于側(cè)鏈結(jié)構(gòu)而不是中心金屬配位離子。在熒光素結(jié)構(gòu)中的苯環(huán)上引入供電子的—CH2NR2基團(tuán)可降低其聲動力活性，而在熒光素結(jié)構(gòu)的苯環(huán)上引入硝基、溴、碘等吸電子基團(tuán)可增強(qiáng)其聲動力活性。氧雜蒽類化合物兩親性的提高，可提高其在腫瘤組織中的富集特異性，從而增強(qiáng)其抗腫瘤效果。在吩噻嗪類化合物中，鹽酸異丙嗪和鹽酸二氧丙嗪的聲動力活性強(qiáng)于亞甲藍(lán)，說明在吩噻嗪的3位和7位引入胺基有利于增強(qiáng)其聲動力活性。喹諾酮類藥物中的鹽酸洛美沙星、司帕沙星、水合加替沙星、鹽酸環(huán)丙沙星和左氧氟沙星均具有聲動力活性，在喹諾酮類藥物洛美沙星結(jié)構(gòu)上連接聚乙二醇會提高其腫瘤聚集能力。對現(xiàn)有光敏劑進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾與改造是今后設(shè)計與開發(fā)聲敏劑的一條重要途徑。

聲敏劑；卟啉類衍生物；氧雜蒽類化合物；吩噻嗪類化合物；喹諾酮類藥物；構(gòu)效關(guān)系

聲動力療法（SDT）是在光動力療法（PDT）治療腫瘤的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的非入侵性腫瘤療法[1]。SDT利用一定強(qiáng)度和頻率的超聲波輻照腫瘤部位，結(jié)合聲敏劑在腫瘤組織能特異富集的特性、超聲自身的靶向性及極強(qiáng)的組織穿透性，對腫瘤組織產(chǎn)生不可逆的損傷，從而達(dá)到抗腫瘤效應(yīng)。與傳統(tǒng)手術(shù)療法、化學(xué)療法、放射療法以及PDT比較，SDT有其獨(dú)特優(yōu)勢，如非入侵性、能選擇性定位于深層腫瘤、對正常組織無毒性或毒性較低等[2]。SDT主要利用超聲激活聲敏劑，促使其發(fā)揮聲動力活性以治療疾病。因此，聲敏劑在SDT中扮演著非常重要的角色。聲敏劑的選擇已成為SDT最為關(guān)鍵的問題。

目前研究者所發(fā)現(xiàn)的具有聲動力活性的化合物種類繁多，結(jié)構(gòu)差異較大，且研究者大多只是針對某一種化合物的聲敏性進(jìn)行體內(nèi)外抗腫瘤活性研究，而對聲敏劑進(jìn)行對比研究和構(gòu)效關(guān)系研究進(jìn)行綜合報道的卻不多。筆者以“聲動力療法”“聲敏劑”“構(gòu)效關(guān)系”“Sonodynamic therapy”“Sonosensitizer”“Structure-activity relationship”等為關(guān)鍵詞，組合查詢1980年1月－2017年6月在中國知網(wǎng)、萬方、維普、Web of Science、PubMed、ScienceDirect、SpringerLink、Wiley Online Library等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)409篇，其中有效文獻(xiàn)38篇?，F(xiàn)對卟啉類衍生物、氧雜蒽類化合物、吩噻嗪類化合物、喹諾酮類藥物等聲敏劑的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行綜述，以期為聲敏劑的結(jié)構(gòu)修飾及篩選聲動力活性更好的聲敏劑提供參考。

1 聲敏劑的構(gòu)效關(guān)系研究進(jìn)展

1.1 卟啉類衍生物

血卟啉（Hp）是從血紅蛋白中提取的一種光敏性物質(zhì)，作為第一代光敏劑廣泛應(yīng)用于光動力癌癥治療中。卟啉類化合物對腫瘤組織的親和力較高，能在腫瘤組織有效集聚并滯留，但其存在穿透性差、副作用較大的缺點(diǎn)。因此人們對其進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造。繼Yumita N等[1]新發(fā)現(xiàn)超聲激活Hp可產(chǎn)生一定抗腫瘤活性之后，卟啉類衍生物作為聲敏劑應(yīng)用于SDT發(fā)展迅速，如對卟啉進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾得到的血卟啉單甲醚（HMME）、原卟啉Ⅸ（PpⅨ）、鎵卟啉（ATX-70）、卟啉-核酸等卟啉-生物分子體系、卟啉-抗癌藥物分子體系等卟啉類衍生物[3-4]。Tsuru H等[5]研究錳卟啉（DEG）分子生物的體外和體內(nèi)聲動力抗腫瘤活性時發(fā)現(xiàn)，與ATX-70比較，DEG幾乎沒有光毒性，卻有更優(yōu)的抗腫瘤活性[5-6]。由于DEG的中心配位離子是錳，ATX-70的中心配位離子是鎵，而卟啉類衍生物DCPH-P-Na（Ⅰ）對腫瘤細(xì)胞的聲毒性較強(qiáng)、光毒性很低，沒有金屬配位離子[7-8]。Tsuru H等[5]認(rèn)為，卟啉類衍生物的聲動力活性可能取決于側(cè)鏈結(jié)構(gòu)而不是中心金屬配位離子，并提出了要進(jìn)一步對卟啉類衍生物的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行深入研究的想法。

1.2 氧雜蒽類化合物

氧雜蒽類化合物是一類染料，包括曙紅、熒光素（FS）和羅丹明。四碘熒光素（EB）是FS的碘化衍生物，是一種具有較低內(nèi)在毒性的光敏劑。已有研究證實(shí)EB對培養(yǎng)的哺乳細(xì)胞表現(xiàn)出顯著的光動力損害[9]。Yumita N等[10]研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用EB或FS時對S180細(xì)胞無損傷，即EB、FS本身無內(nèi)在毒性；超聲照射60 s后，160 μmol/L EB作用于S180細(xì)胞所導(dǎo)致的細(xì)胞損傷明顯高于相同濃度的FS。同時發(fā)現(xiàn)，一氧化氮（NO）產(chǎn)量與超聲照射時間成正比：超聲強(qiáng)度為6.0 W/cm2時，160 μmol/L EB的NO產(chǎn)量高出同濃度FS至少2倍；而在未超聲情況下，EB體系中未檢測到有NO產(chǎn)生。之前有研究表明，F(xiàn)S不可以作為有效的光敏劑使用，但是EB作為FS碘化衍生物卻是有效的光敏劑，尤其是EB結(jié)構(gòu)中碘的重原子效應(yīng)而導(dǎo)致單線態(tài)氧（1O2）的產(chǎn)生[11]。由此筆者認(rèn)為，EB對S180細(xì)胞的聲動力損傷強(qiáng)于FS是由于其結(jié)構(gòu)中碘的重原子效應(yīng)，導(dǎo)致超聲后大量活性氧（ROS）產(chǎn)生。Zou M 等[12]對比研究了 FS、FS-DA{Bis[N，N-bis（carboxymethyl）aminomethyl]fluorescein}和 FS-DA-Fe{Bis[N，N-bis（carboxymethyl）aminomethyl]fluorescein-Ferrous（Ⅲ）}的聲動力活性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3個化合物產(chǎn)生ROS能力順序?yàn)镕S-DA-Fe＞FS＞FS-DA。FS-DA-Fe產(chǎn)生ROS的能力要遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于FS和FS-DA，這是由于FSDA-Fe在超聲的作用下具有聲動力效應(yīng)，而且結(jié)構(gòu)中的Fe3+配位金屬離子具有聲催化活性，從而增加了產(chǎn)生ROS的能力。同樣，Wang Z等[13]和Zou M等[14]在茜素及其衍生物和甲酚紅及其衍生物的聲動力活性研究中也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，即產(chǎn)生ROS能力順序分別為茜素-DA-Fe＞茜素＞茜素-DA，甲酚紅-DA-Fe＞甲酚紅＞甲酚紅-DA。He LL等[15]在研究曙紅B的聲動力活性時發(fā)現(xiàn)，在FS的苯環(huán)上含有硝基和溴取代基團(tuán)的曙紅B的ROS產(chǎn)量要高于熒光素鈉，但是ROS種類并沒有改變。綜合以上結(jié)果筆者認(rèn)為，在FS結(jié)構(gòu)中的苯環(huán)上引入供電子的—CH2NR2基團(tuán)在一定程度上降低了ROS的產(chǎn)生，即降低了化合物的聲動力活性；而在FS結(jié)構(gòu)的苯環(huán)上引入硝基、溴、碘等吸電子基團(tuán)，將有利于增強(qiáng)化合物的聲動力活性。

早期研究發(fā)現(xiàn)，超聲照射可顯著增強(qiáng)玫瑰紅（RB）的細(xì)胞毒性[6]。RB作為有前景的聲敏劑在近幾年得到了廣泛關(guān)注，但是其在腫瘤組織的低集聚能力限制了其臨床應(yīng)用。鑒于兩親性在藥物的腫瘤集聚方面發(fā)揮著重要作用，所以研究者合成了RB的兩親性衍生物，這些兩親性衍生物在結(jié)腸癌小鼠的腫瘤組織中的分布有所提高，并且發(fā)現(xiàn)一系列含羧基和烷基鏈的RB衍生物在腫瘤組織中可優(yōu)先聚集[16]。RBD3是RB的兩親性衍生物之一，S180細(xì)胞的體外試驗(yàn)顯示，100μmol/L的RBD3的聲動力抗腫瘤活性比同濃度下的RB高出一個數(shù)量級。形態(tài)學(xué)觀察表明，RBD3作用于S180細(xì)胞并且經(jīng)超聲處理后，出現(xiàn)顯著的細(xì)胞聚集現(xiàn)象[17]。RBD3的腫瘤富集特性的增強(qiáng)導(dǎo)致其與腫瘤細(xì)胞間親和力增加，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞溶解聚集。Sugita N等[17]認(rèn)為，正是由于這種親和力使得RBD3的聲敏性強(qiáng)于RB。RBD2也是RB的兩親性衍生物之一，當(dāng)其共價結(jié)合于脂質(zhì)微泡表面，這一微泡-RBD2結(jié)合物在超聲照射下能顯著產(chǎn)生大量1O2；超聲聯(lián)合此微泡-RBD2結(jié)合物，能顯著地降低腫瘤的生長率[18]。筆者認(rèn)為，通過結(jié)構(gòu)修飾提高聲敏劑的兩親性，可提高聲敏劑在腫瘤組織中的富集特異性，從而提高其抗腫瘤效果。

1.3 吩噻嗪類化合物

吩噻嗪類化合物為苯并噻嗪的衍生物，分子結(jié)構(gòu)中均含有硫氮雜蒽母核。吩噻嗪類化合物亞甲藍(lán)（MB）已作為光敏劑應(yīng)用于PDT臨床[19]，多種MB結(jié)構(gòu)類似化合物也正在進(jìn)行光動力活性實(shí)驗(yàn)研究[20-22]。在此基礎(chǔ)上，對吩噻嗪類化合物聲動力活性的研究也有關(guān)于MB、甲苯胺藍(lán)（TB）、鹽酸異丙嗪（PMT）和鹽酸二氧丙嗪（DPZ）的多篇相關(guān)報道[23-29]，預(yù)示吩噻嗪類化合物具有聲動力活性，可能作為聲敏劑應(yīng)用于SDT中。筆者在總結(jié)吩噻嗪類藥物PMT、DPZ和MB的聲動力活性及作用機(jī)制時發(fā)現(xiàn)，超聲激活MB產(chǎn)生ROS的量要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于PMT和DPZ，說明在吩噻嗪的3位和7位引入胺基將有利于提高其聲動力活性。超聲激活MB產(chǎn)生ROS的種類主要是1O2和羥自由基（·OH）；超聲激活PMT產(chǎn)生ROS的種類也主要是1O2和·OH，并且以1O2為主；超聲激活DPZ產(chǎn)生ROS的種類除1O2和·OH外，還有其他種類ROS的存在[27-30]，說明取代基的不同對ROS產(chǎn)生的種類也有影響。

1.4 喹諾酮類藥物

喹諾酮類藥物是一類具有良好聲動力活性的化合物[31]?，F(xiàn)已經(jīng)證實(shí)洛美沙星、司帕沙星、加替沙星、環(huán)丙沙星和左氧氟沙星均具有聲動力活性[32-35]。Komori C等[36]研究顯示，聚乙二醇化洛美沙星介導(dǎo)的聲動力活性取決于分子量的大小。低分子量（小于5 000）的聚乙二醇化洛美沙星會提高聲動力導(dǎo)致的細(xì)胞損傷，而高分子量（大于20 000）的聚乙二醇化洛美沙星則會抑制聲動力活性[36]。聲動力介導(dǎo)的細(xì)胞損傷與聲空化作用有關(guān)[37]，而氣穴現(xiàn)象的產(chǎn)生可能受聚乙二醇化洛美沙星的黏度影響。SDT中研究最多的聲敏劑卟啉類化合物以其在腫瘤部位的準(zhǔn)確聚集而被廣泛關(guān)注[7]，對于其他聲敏劑如RB，也是因?yàn)榫哂休^高的腫瘤富集能力被認(rèn)可[16]?；衔锝Y(jié)構(gòu)上連接聚乙二醇被認(rèn)為是提高腫瘤部位聚集的一種方法，盡管這種辦法在聲敏劑結(jié)構(gòu)改造中只是應(yīng)用于富勒烯[38]。Komori C等[36]認(rèn)為，聚乙二醇化洛美沙星因其較低毒性和在超聲照射下顯著的抗腫瘤療效將可能作為有前景的聲敏劑用于深部腫瘤的治療。

2 結(jié)語

與PDT比較，SDT對于深部腫瘤治療具有其獨(dú)特優(yōu)勢，并且對正常組織無毒或毒性較低及對腫瘤組織有一定選擇性。開發(fā)新型聲敏劑是將SDT應(yīng)用于臨床的關(guān)鍵之處。由于SDT是在PDT的基礎(chǔ)上建立和發(fā)展起來的一種新方法，因此SDT研究中所用的聲敏劑絕大部分來源于光敏劑。如目前研究較多的卟啉類聲敏劑包括Hp、PpⅨ、ATX-70、親水性的二氯卟吩衍生物（如ATXS10）和光卟啉等[6-7]。而后，經(jīng)過對其逐步的結(jié)構(gòu)修飾與改造，在保留了卟啉類化合物良好的腫瘤定位和潴留能力的基礎(chǔ)上降低了其光毒性，如DCPH-P-Na（Ⅰ）和DEG等。

結(jié)合近年來研究結(jié)果可知，卟啉類衍生物的聲動力活性可能取決于側(cè)鏈結(jié)構(gòu)而不是中心金屬配位離子。在氧雜蒽類化合物的苯環(huán)上引入吸電子基團(tuán)，將有利于增強(qiáng)化合物的聲動力活性，而在苯環(huán)上引入供電子基團(tuán)會降低化合物的聲動力活性。在吩噻嗪類化合物的3位和7位引入胺基將有利于提高其聲動力活性。氧雜蒽類化合物兩親性的提高可增加其在腫瘤細(xì)胞中的特異性富集，從而提高其抗腫瘤效果。洛美沙星結(jié)構(gòu)上連接聚乙二醇會提高其腫瘤聚集能力，從而增強(qiáng)聲動力抗腫瘤活性。

盡管關(guān)于SDT及聲敏劑的研究在過去十多年里取得一定成果，但是已發(fā)現(xiàn)的聲敏劑仍存在諸多局限，如潛在的皮膚敏感性與光毒性，不易溶于水而很快地從體內(nèi)清除，生物分布隨意導(dǎo)致其難以準(zhǔn)確到達(dá)目標(biāo)腫瘤，使得腫瘤部位的藥物濃度不足而影響治療效果。對現(xiàn)有光敏劑進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾與改造是今后設(shè)計與開發(fā)聲敏劑的一條重要途徑。

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O621.3

A

1001-0408（2017）28-4000-04

2016-11-18

2017-08-15）

（編輯：余慶華）

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No.21402125）；遼寧省教育廳科學(xué)研究基金資助項(xiàng)目（No.L2016008）；遼寧大學(xué)“大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計劃”項(xiàng)目（No.X201410140122）

＊碩士研究生。研究方向：藥物化學(xué)。電話：024-62202469。E-mail：1506222759@qq.com

#通信作者：副主任藥師。研究方向：新藥研究與開發(fā)。電話：0531-83130536。E-mail：niuhuaying@sohu.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.28.30