微小RNA在心肌纖維化中的作用機(jī)制

張莉絲 賈瓊瓊 邵素霞

(河北醫(yī)科大學(xué)組織胚胎學(xué)教研室，河北 石家莊 050017)

微小RNA在心肌纖維化中的作用機(jī)制

張莉絲 賈瓊瓊 邵素霞

(河北醫(yī)科大學(xué)組織胚胎學(xué)教研室，河北 石家莊 050017)

微小RNA;心肌缺血;心肌纖維化

微小RNA(miRNA)是一種在進(jìn)化中高度保守的，由18～26個(gè)核苷酸組成的內(nèi)源性單鏈非編碼小分子RNA，目前人類已經(jīng)檢測(cè)出了1 000多個(gè)。miRNA結(jié)合位點(diǎn)通常在mRNA 3'端非翻譯區(qū)，通過其配對(duì)蛋白質(zhì)編碼基因中mRNA調(diào)控靶基因，降低反轉(zhuǎn)錄效率和(或)mRNA水平〔1〕，每個(gè)miRNA可有多個(gè)靶基因，多個(gè)miRNA也可調(diào)節(jié)同一個(gè)基因，從而實(shí)現(xiàn)基因的調(diào)控作用。因此，miRNA雖然僅占真核細(xì)胞基因組的1%～2%，但卻調(diào)節(jié)編碼基因的30%〔2〕。miRNAs參與調(diào)控多種細(xì)胞生物學(xué)過程，在增殖分化凋亡代謝〔3～6〕等方面發(fā)揮重要作用。目前發(fā)現(xiàn)一些miRNAs與心血管系統(tǒng)發(fā)育和心血管疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)〔7～9〕。而大量研究〔10～35〕表明多種miRNAs參與了心肌纖維化。本文綜述miRNA在心肌纖維化中的作用。

1 心肌纖維化

心肌纖維化是多種心臟疾病的共同難題，與心肌病、心肌梗死、心律失常、慢性心力衰竭等密切相關(guān)。當(dāng)心臟缺血或發(fā)生炎癥時(shí)造成心肌損傷和(或)負(fù)荷增加，代償機(jī)制激活導(dǎo)致心肌肥大、心肌纖維化和心室重構(gòu)。心室重構(gòu)激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)〔36,37〕，使血管緊張素(Ang)Ⅱ分泌增多，刺激心肌成纖維細(xì)胞增殖，膠原蛋白合成增加,使原有的膠原增粗,新膠原沉積于原來(lái)缺乏膠原的心肌間質(zhì)內(nèi),膠原體積比例增加，導(dǎo)致心肌間質(zhì)內(nèi)正常結(jié)構(gòu)被破壞,使促纖維化細(xì)胞因子如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β分泌增多，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)失調(diào)，發(fā)生了間質(zhì)纖維化。MMPs是一組鋅離子(Zn+)依賴的內(nèi)肽酶家族，主要功能是調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)代謝，組織金屬蛋白酶抑制劑(TIMPs) 是MMPs的特異性抑制劑，MMPs/TIMPs的比例失調(diào)是導(dǎo)致心室重構(gòu)的重要因素。多年來(lái)除了抑制RAAS，尚且還沒有治療心肌纖維化的有效方法，最近，miRNA的相關(guān)研究為治療心臟缺血后纖維化提供了新方向。

2 miRNA參與心肌纖維化

2.1miR-21 miR-21可參與多個(gè)病理過程，包括癌癥、心肌肥大和纖維化的發(fā)展。Liang等〔10〕發(fā)現(xiàn)小鼠心肌梗死區(qū)的周圍區(qū)域內(nèi)miR-21表達(dá)上升，TGF-β受體(R)-Ⅲ表達(dá)下降，這表明miR-21與心肌纖維化有關(guān)；Kumarswamy等〔11〕證實(shí)過表達(dá)miR-21的心肌成纖維細(xì)胞中TGF-βRⅢ表達(dá)減少而膠原蛋白的含量增加，表明TGF-βRⅢ是miR-21的靶基因，而TGF-βRⅢ可下調(diào)TGF-β1，TGF-β1已被證實(shí)與miR-21是正調(diào)節(jié)關(guān)系，因此miR-21通過下調(diào)TGF-βRⅢ來(lái)促進(jìn)TGF-β1的表達(dá)從而導(dǎo)致心肌纖維化。Roy等〔12〕發(fā)現(xiàn)上調(diào)miR-21可誘導(dǎo)心肌纖維化從而導(dǎo)致小鼠心肌缺血，進(jìn)一步證實(shí)miR-21抑制人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因(PTEN)和腫瘤抑制基因，使磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B信號(hào)失活，影響了心肌成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化、遷移、存活和細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸。磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B通路激活MMP-2和TIMPs，從而擾亂細(xì)胞外基質(zhì)中的微妙平衡。Spry1是絲裂酶原蛋白激酶途徑的重要抑制劑，在小鼠壓力超負(fù)荷心功能不全模型〔13〕和大鼠心肌梗死模型〔14〕中，敲除miR-21可以使Spry1蛋白表達(dá)上調(diào)，抑制心肌成纖維細(xì)胞增殖和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2分泌，從而使心臟間質(zhì)纖維化減弱。Adam等〔14〕在房顫病人中用抗miR-21藥物治療后，Spry1表達(dá)上調(diào)，抑制心肌梗死后纖維化。Tatsuguchi等〔15〕證實(shí)培養(yǎng)心肌細(xì)胞中轉(zhuǎn)染miR-21抑制劑后，miR-21抑制劑使乳大鼠心肌肥厚。提示TGF-βRⅢ和TGF-β1通過miR-21參與纖維化發(fā)展，三者密切相關(guān)。以上研究成果表明miR-21對(duì)調(diào)節(jié)缺血后心肌纖維化起著非常顯著的作用，盡管抑制miR-21在一定程度上減少了纖維化，但miR-21的抑制能夠加重心肌細(xì)胞肥大。心室重構(gòu)是纖維化和心肌肥厚共同導(dǎo)致的結(jié)果，因此，在miR-21被用于預(yù)防心肌纖維化的治療之前，需要深入研究。

2.2miR-29 miR-29家族包含3個(gè)成員：miR-29a，miR-29b和miR-29c。整個(gè)miR-29家族上調(diào)可以減少細(xì)胞外基質(zhì)的形成，從而預(yù)防心肌纖維化。van Rooij等〔16〕分析證實(shí)細(xì)胞外基質(zhì)的組成部分中幾個(gè)基因編碼的3'-端非翻譯區(qū)，包括彈性蛋白(ELN)，原纖維蛋白(FBN)1，膠原蛋白Ⅰ型α1(COL1A1)和COL1A2和膠原蛋白Ⅲα1(COL3A1)，會(huì)有1個(gè)或多個(gè)潛在的結(jié)合位點(diǎn)對(duì)應(yīng)著miR-29的序列。心肌成纖維細(xì)胞經(jīng)pCMV6載體轉(zhuǎn)染miR-29后，分泌總膠原蛋白減少；為了進(jìn)一步驗(yàn)證此現(xiàn)象，進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，與假手術(shù)組相比小鼠心肌梗死后第3天miR-29的表達(dá)下調(diào)，尤其在心肌梗死邊緣區(qū)下調(diào)得更加顯著，同時(shí)COL1A1、COL1A2、COL3A1和FBN1的表達(dá)在心肌梗死邊緣區(qū)明顯增加。Soci等〔17〕把雌性Wistar大鼠分為3組，分別做不同強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)(游泳)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鼠心臟中的miR-29隨有氧運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的增加表達(dá)上調(diào)，相應(yīng)的膠原蛋白表達(dá)較少，這個(gè)發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步為miR-29可以防止心肌纖維化提供了強(qiáng)有力的證據(jù)。然而，其他一些研究〔18～20〕證實(shí)miR-29可通過對(duì)抗凋亡基因的負(fù)性調(diào)節(jié)促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡，如B細(xì)胞淋巴瘤(Bcl)-2，細(xì)胞分裂周期(CDC)42和T-細(xì)胞白血病/淋巴瘤(TCL)-1。這就說明miR-29作為基礎(chǔ)治療可能對(duì)心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞起相反的生物學(xué)作用。

上述研究表明miR-29家族一方面可通過阻斷膠原的表達(dá)改善了缺血后的心室重塑，另一方面它卻誘發(fā)心肌細(xì)胞的凋亡并且可能導(dǎo)致心力衰竭。miR-29的這些效果取決于心肌梗死基礎(chǔ)治療的時(shí)機(jī)。在早期階段，抑制miR-29可以通過抑制心肌細(xì)胞凋亡防止心力衰竭，而在后期階段(心肌梗死后2個(gè)星期)，刺激miR-29可保護(hù)心臟防止纖維化〔21〕。

2.3miR-24 miR-24的過表達(dá)可抑制心肌梗死后心肌纖維化。Wang等〔22〕在小鼠心肌梗死模型中發(fā)現(xiàn)在前3 w miR-24表達(dá)低于假手術(shù)組但呈上升趨勢(shì)，在第4周上升并超過正常值；膠原蛋白Ⅰ型、纖連蛋白和TGF-β1表達(dá)在第1周達(dá)到高峰，隨后逐漸降低，在第4周時(shí)恢復(fù)到正常水平。為了進(jìn)一步確定miR-24在此過程中的作用，他們向梗死小鼠心臟注射以病毒為載體的miR-24，發(fā)現(xiàn)miR-24不僅改善了心功能，而且在梗死邊緣區(qū)的纖維化減弱(與對(duì)照組相比梗死區(qū)面積縮小了36.9%)。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，miR-24的過表達(dá)使心肌成纖維細(xì)胞中的促纖維化細(xì)胞因子COLI、α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(SMA)表達(dá)降低，也使心肌成纖維細(xì)胞的遷移和分化降低。這些結(jié)果共同表明了miR-24在缺血后纖維化的調(diào)節(jié)中起著重要作用。

2.4miR-101 miR-101早期研究證明其可以抑制癌細(xì)胞浸潤(rùn)組織〔23～26〕，同時(shí)在調(diào)解血管內(nèi)皮細(xì)胞層流剪切應(yīng)力方面也有抑制作用。后續(xù)研究證實(shí)其與心血管疾病密切相關(guān)。Pan等〔27〕采用冠狀動(dòng)脈結(jié)扎制作大鼠心肌梗死模型，4 w后梗死邊緣區(qū)miR-101a和miR-101b(miR-101a/b)的表達(dá)下降，而miR-101a的過表達(dá)可顯著改善心肌梗死大鼠左心室的收縮功能。體外研究證實(shí)經(jīng)AngⅡ刺激后的新生大鼠心肌成纖維細(xì)胞中miR-101a/b表達(dá)下調(diào)。miR-101a/b的過表達(dá)抑制了心肌成纖維細(xì)胞的增殖和分化，再與AMO-101a/b(miR-101a/b抑制劑)共轉(zhuǎn)染后，miR-101a/b表達(dá)減少，加重了心肌成纖維細(xì)胞纖維化。研究者〔27〕發(fā)現(xiàn)miR-101過表達(dá)可降低FBJ骨肉瘤癌基因(FOS)及FOS下游蛋白TGF-β1的表達(dá)，認(rèn)為FOS是miR-101的直接靶基因。成纖維細(xì)胞中轉(zhuǎn)染FOS siRNA抑制劑后，成纖維細(xì)胞增殖能力下降和TGF-β1表達(dá)減少。這說明miR-101通過抑制FOS的表達(dá)，使TGF-β1表達(dá)下降，從而有效地阻止了纖維化進(jìn)程。

2.5miR-206 高遷移率族蛋白(HMG)B1是一種核蛋白，其能夠調(diào)節(jié)再生過程〔28〕，并與組織修復(fù)關(guān)系密切。Limana等〔29〕采用冠狀動(dòng)脈結(jié)扎制備成年小鼠心肌梗死模型，3 w后將200 ng HMGB注射到小鼠心臟的心肌梗死周邊區(qū)域，4 w后檢測(cè)證實(shí)小鼠心臟功能明顯改善，心臟重構(gòu)減弱。HMGB1治療3 d后，在梗死邊緣區(qū)和梗死區(qū)miR-206表達(dá)是對(duì)照組的4～5倍，是假手術(shù)組左心室的20～25倍。用HMGB作用于體外培養(yǎng)心肌成纖維細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)心肌成纖維細(xì)胞中miR-206表達(dá)增加，而miR-206的高表達(dá)可以通過下調(diào)靶基因TIMP-1，增強(qiáng)MMP-1，MMP-9的活性減少膠原沉積而減弱心室重構(gòu)。

2.6miR-132 周細(xì)胞對(duì)血管成熟的調(diào)節(jié)起關(guān)鍵性作用。Katare等〔30〕研究表明，大隱靜脈源性周細(xì)胞祖細(xì)胞(SVPs)通過上調(diào)miR-132來(lái)參與心臟修復(fù)。甲基化CpG結(jié)合蛋白(MeCP)2可以促進(jìn)纖維化和肌成纖維細(xì)胞分化。通過結(jié)扎左前降支冠狀動(dòng)脈制作小鼠心肌梗死模型，經(jīng)SVPs移植后發(fā)現(xiàn)小鼠梗死邊緣區(qū)面積為25.4%(對(duì)照組32.3%)，心臟間質(zhì)纖維化顯著降低，MeCP2表達(dá)顯著下降；而SVPs轉(zhuǎn)染miR-132抑制劑后再移植入心臟，小鼠心肌梗死后的纖維化加重。在隨后的體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)經(jīng)SPV培養(yǎng)液培養(yǎng)的心肌成纖維細(xì)胞增殖能力減弱，向肌成纖維細(xì)胞分化的能力降低，并且MeCP2的表達(dá)減少。敲除miR-132的心肌成纖維細(xì)胞經(jīng)SVPs培養(yǎng)液培養(yǎng)后，發(fā)現(xiàn)其抗纖維化的能力減弱了，因此MeCP2被看作為miR-132的一個(gè)直接靶點(diǎn)。miR-132是通過調(diào)節(jié)MECP2來(lái)參與纖維化過程。

2.7miR-214 近年來(lái)的研究表明miR-214與心血管疾病有關(guān)，而大多數(shù)研究集中在miR-214與心肌細(xì)胞之間的作用方面，如miR-214通過EZH2基因表達(dá)的負(fù)調(diào)節(jié)作用參與心肌肥厚的調(diào)控〔31〕；外分泌體是細(xì)胞間免疫信號(hào)傳導(dǎo)、應(yīng)激反應(yīng)及血管再生的重要介質(zhì)。內(nèi)皮細(xì)胞釋放的含miR-214外泌體能夠抑制毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)基因突變,從而防止衰老,使血管再生〔32〕。Dong等〔33〕研究結(jié)果表明miR-214在急性心肌梗死6 h的大鼠心肌中的梗死區(qū)及邊緣區(qū)表達(dá)均上調(diào)。Lv等〔34〕證實(shí)miR-214在培養(yǎng)乳大鼠心肌細(xì)胞中的表達(dá)隨過氧化氫(H2O2)濃度的增加而上升，miR-214通過對(duì)PTEN的調(diào)節(jié)降低心肌細(xì)胞凋亡。而對(duì)于miR-214是否參與心肌纖維化研究較少，目前只有一篇文獻(xiàn)〔35〕提到miR-214參與心肌纖維化，Arin制作小鼠缺血再灌注心肌梗死模型，再灌注損傷7 d后取心臟標(biāo)本做 Masson三色染色，結(jié)果表明對(duì)照組心臟的纖維化面積較小，而敲除miR-214組心臟的纖維化面積顯著增大，而作者對(duì)miR-214在纖維化中的作用及機(jī)制未做進(jìn)一步的研究。

綜上，心肌梗死或持續(xù)高血壓所造成的心肌纖維化在臨床上仍然是一個(gè)主要的難題。而miRNAs參與調(diào)節(jié)纖維化提示了新的治療思路。miRNAs可通過多個(gè)基因調(diào)節(jié)心臟纖維化，這些基因包括磷酸酶和張力蛋白同族體，TGF-β，膠原蛋白，MeCP2和鈉鈣交換體(NCX)1〔36，37〕。在miR基因調(diào)控水平，使用特定的miR模擬物和抑制劑有望成為一個(gè)治療或減輕缺血后的心臟纖維化和心力衰竭的有效方法。然而，這種潛在的療法雖然目前引起許多關(guān)注但miRs之間相互作用復(fù)雜，應(yīng)用于臨床還有漫長(zhǎng)的路途。因此，在應(yīng)用miRs阻止纖維化之前對(duì)于它們與纖維化發(fā)展過程及靶基因的關(guān)系、作用機(jī)制充分的理解是十分必要的。

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〔2016-08-11修回〕

(編輯 王一涵)

R329.4

A

1005-9202(2017)22-5720-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.22.105

河北省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.H2015206440)

邵素霞(1966-)，女，碩士生導(dǎo)師，主要從事心臟形態(tài)學(xué)及病理學(xué)研究。

張莉絲(1985-)，女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事心臟形態(tài)學(xué)及病理學(xué)研究。