P-Cx43在人膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的表達(dá)及其與腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)性研究

姬云翔,王業(yè)忠,趙 冬,董江濤,田衛(wèi)東,王剛剛

(石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，新疆石河子 832000)

P-Cx43在人膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的表達(dá)及其與腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)性研究

姬云翔,王業(yè)忠△,趙 冬,董江濤,田衛(wèi)東,王剛剛

(石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，新疆石河子 832000)

目的 探討磷酸化縫隙連接蛋白43(P-Cx43)在人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的表達(dá)水平及其與腫瘤細(xì)胞增殖的相關(guān)性。方法 該科2013年6月至2014年6月手術(shù)切除內(nèi)減壓正常腦組織10例作為對(duì)照組，同時(shí)間段切除人腦膠質(zhì)瘤標(biāo)本63例為試驗(yàn)組。應(yīng)用HE染色、免疫組化法確定膠質(zhì)瘤性質(zhì)等級(jí)，通過(guò)Ki-67的染色反映腫瘤細(xì)胞增殖情況。采用蛋白質(zhì)印跡法(Western blot)技術(shù)檢測(cè)P-Cx43的表達(dá)。結(jié)果 研究發(fā)現(xiàn)，在正常腦組織中，P-Cx43的表達(dá)較WHO Ⅰ級(jí)膠質(zhì)瘤中表達(dá)略低，但二者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.140)，其余各組間表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在各組之間P-Cx43表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，呈現(xiàn)逐漸增加的趨勢(shì)。結(jié)論 P-Cx43與腫瘤細(xì)胞活性和膠質(zhì)瘤惡性進(jìn)展密切相關(guān)。

細(xì)胞增殖；連接蛋白類；細(xì)胞系,腫瘤；腦膠質(zhì)瘤

腦膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，其5年病死率在全身腫瘤中僅次于胰腺癌和肺癌，位列第三位[1]。隨著影像技術(shù)的不斷進(jìn)步，該腫瘤的檢出率日趨增高，因其惡性程度高、術(shù)后易復(fù)發(fā)、預(yù)后差等特點(diǎn)，嚴(yán)重威脅人類健康。膠質(zhì)瘤發(fā)生的確切病因尚不清楚。最近幾年，一些學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，連接蛋白及其形成的縫隙連接細(xì)胞間通訊與腫瘤發(fā)生、增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移有密切的關(guān)系，在其中起關(guān)鍵作用[2-3]。與腫瘤聯(lián)系最為密切的縫隙連接蛋白43(Cx43)[4-5]。研究表明，膠質(zhì)瘤增殖水平與Cx43基因表達(dá)有相關(guān)性[6-7]；但磷酸化Cx43(P-Cx43)水平與膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖關(guān)系的研究罕有報(bào)道。本研究立足于膠質(zhì)瘤發(fā)生、發(fā)展及其生物學(xué)特征相關(guān)的基因蛋白表達(dá)，對(duì)比研究膠質(zhì)瘤惡性程度與P-Cx43水平的關(guān)系，探尋腦膠質(zhì)瘤新的治療靶點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本科2013年6月至2014年6月手術(shù)切除內(nèi)減壓正常腦組織10例作為對(duì)照組，同時(shí)間段切除人腦膠質(zhì)瘤標(biāo)本63例為試驗(yàn)組。每例膠質(zhì)瘤標(biāo)本分成兩部分：冰凍保存一部分，以備試驗(yàn)使用；另一部分供病理分型。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)[3]，確定標(biāo)本類型，其中提供試驗(yàn)標(biāo)本40例。WHO Ⅰ級(jí)10例：毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤7例，室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤3例；WHO Ⅱ級(jí)10例：少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤4例，彌漫性星形細(xì)胞瘤6例；WHO Ⅲ級(jí)10例：間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤5例，間變性少突星形細(xì)胞瘤3例，間變性室管膜瘤2例；WHO Ⅳ級(jí)10例：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤4例，髓母細(xì)胞瘤4例，膠質(zhì)肉瘤2例。

1.2 主要試劑 人Ki-67免疫組化試劑盒，一抗鼠抗人Ki-67單克隆抗體，一抗小鼠抗人Cx43抗體，兔抗人P-Cx43抗體，二抗兔抗鼠辣根過(guò)氧化物酶(HRP)標(biāo)記和山羊抗兔辣根過(guò)氧化物酶標(biāo)記，牛血清白蛋白(BSA)，蛋白Marker，磷酸化蛋白抑制劑，化學(xué)增強(qiáng)發(fā)光試劑盒，0.45 μm PVDF膜、丙烯酰胺、β-actin、TEMED、APS、SDS、溴酚藍(lán)等。

1.3 方法

1.3.1 病理檢查 所有術(shù)中切除標(biāo)本送病檢后，應(yīng)用HE染色、免疫組化法明確腫瘤性質(zhì)及細(xì)胞增殖情況，并根據(jù)WHO膠質(zhì)瘤病理級(jí)別判定標(biāo)準(zhǔn)對(duì)標(biāo)本進(jìn)行分級(jí)。免疫組織化學(xué)染色(S-P 法)-20 ℃恒冷冰凍切片5 μm，丙酮4℃固定15 min，3% H2O2甲醇孵育15 min、血清封閉40 min，鼠抗人Ki-67單克隆抗體以1∶100的比例稀釋，4 ℃過(guò)夜，二抗室溫孵育80 min，HRP標(biāo)記鏈霉卵白素工作液室溫孵育60 min，DAB溶液顯色，蘇木素復(fù)染，封片。PBS代替一抗作陰性對(duì)照。Ki-67免疫組化涂片：每例鏡下隨機(jī)采集10個(gè)視野，以鏡下Ki-67陽(yáng)性細(xì)胞百分比和染色強(qiáng)度的乘積評(píng)分。(1)著色細(xì)胞占細(xì)胞計(jì)數(shù)百分率小于5%計(jì)0分，5%～25%計(jì)1分，26%～50%計(jì)2分，51%～75%計(jì)3分，>75%計(jì)4分；(2)無(wú)染色計(jì)0分，染色強(qiáng)度淡黃色計(jì)1分，棕黃色計(jì)2分，棕褐色計(jì)3分；(3)二者計(jì)分相乘即陽(yáng)性等級(jí)，0分提示陰性(-)，1～4分提示弱陽(yáng)性性(+)，5～8分提示陽(yáng)性(++)，9～12分提示強(qiáng)陽(yáng)性(+++)。

1.3.2 蛋白質(zhì)印跡法(Western blot) 1 000 μL組織裂解液、冷凍腦膠質(zhì)瘤組織進(jìn)行勻漿，裂解后，在 4 ℃，12 000 r/min條件下離心10 min。取上清液分裝后再加入蛋白上樣緩沖液，100 ℃加熱，使其變性8 min，置于-20 ℃保存?zhèn)溆?。采?Western blot檢測(cè)P-Cx43的表達(dá)。在恒壓下，進(jìn)行凝膠電泳，取出膠版。電泳后通過(guò)濕法電轉(zhuǎn)移方法轉(zhuǎn)移至PVDF膜上，封閉2 h。封閉結(jié)束，洗膜5次×5 min。用5%BAS按1∶1 000稀釋第一抗體，將膜與一抗置孵育袋中4 ℃孵育過(guò)夜。用TBST洗膜3次×10 min。用5%BSA稀釋按1∶20 000稀釋第二抗體，于室溫下孵育2 h。孵育完成后洗膜3次×10 min。膜于化學(xué)發(fā)光檢測(cè)試劑反應(yīng)2 min，取出膜，甩去多余的液體，感光、顯影、定影。

2 結(jié) 果

2.1 病檢HE染色：Ⅰ級(jí)膠質(zhì)瘤細(xì)胞顯示神經(jīng)元細(xì)胞形態(tài)正常，排列規(guī)則，胞質(zhì)飽滿，細(xì)胞核染色較正常，見(jiàn)圖1；Ⅱ級(jí)膠質(zhì)瘤細(xì)胞顯示神經(jīng)細(xì)胞稀疏，排列較規(guī)則，數(shù)量無(wú)減少，神經(jīng)細(xì)胞胞質(zhì)濃縮紅染，胞核紫染，見(jiàn)圖2；Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤細(xì)胞顯示神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量稀少, 排列不規(guī)則、紊亂稀疏，間質(zhì)水腫疏松，神經(jīng)細(xì)胞胞質(zhì)濃縮紅染，胞核皺縮，見(jiàn)圖3；Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤細(xì)胞顯示神經(jīng)細(xì)胞消失、稀疏, 排列不規(guī)則、紊亂，數(shù)量明顯減少，間質(zhì)水腫疏松，神經(jīng)細(xì)胞胞質(zhì)濃縮紅染，胞核皺縮或溶解、碎裂，見(jiàn)圖4。免疫組化染色：Ki-67陽(yáng)性表現(xiàn)為胞核棕黃或棕褐色染色，Ki-67在正常腦組織中表達(dá)呈陰性，隨著膠質(zhì)瘤級(jí)別升高，Ki-67染色細(xì)胞數(shù)目明顯增加；Ki-67(-)未見(jiàn)胞核棕黃或棕褐色染色，見(jiàn)圖5；Ki-67(+)胞核少量棕黃或棕褐色染色，見(jiàn)圖6；Ki-67(++)胞核中量棕黃或棕褐色染色，見(jiàn)圖7；Ki-67(+++)胞核大量棕黃或棕褐色染色，見(jiàn)圖8。

圖1 WHOⅠ級(jí) HE染色(×200)

圖2 WHOⅡ級(jí) HE染色(×200)

圖3 WHO Ⅲ級(jí) HE染色(×200)

圖4 WHO Ⅳ級(jí) HE染色(×200)

圖5 WHOⅠ級(jí) Ki-67(-)

圖6 WHOⅡ級(jí) Ki-67(+)

2.2P-Cx43表達(dá) 伴隨膠質(zhì)瘤惡性程度的增加，P-Cx43的表達(dá)逐漸升高(P<0.05)，見(jiàn)圖9。

圖7 WHO Ⅲ級(jí) Ki-67(++)

圖8 WHO Ⅳ級(jí) Ki-67(+++)

1：正常腦組織;2～5：分別為WHOⅠ～Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤。

圖9P-Cx43在各組中表達(dá)

2.3 等級(jí)資料Ki-67在不同級(jí)別膠質(zhì)瘤的表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，呈現(xiàn)遞增態(tài)勢(shì)，見(jiàn)表1。

表1 Ki-67在不同級(jí)別膠質(zhì)瘤中表達(dá)和相關(guān)性(n)

表2 各組P-Cx43的表達(dá)情況

2.4 單因素方差分析 各組P-Cx43的表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，膠質(zhì)瘤等級(jí)增加，P-Cx43表達(dá)呈遞增的態(tài)勢(shì)，見(jiàn)表2。正常腦組織中P-Cx43表達(dá)較WHOⅠ級(jí)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.140)，其余各組間的表達(dá)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

2.5P-Cx43與Ki-67表達(dá)的相關(guān)性P-Cx43和Ki-67表達(dá)秩相關(guān)(spearman)系數(shù)為0.769 9，二者之間呈正相關(guān)(P<0.01)。

3 討 論

作為顱內(nèi)最常見(jiàn)腫瘤的膠質(zhì)瘤，其生物學(xué)特性各異，因級(jí)別、性質(zhì)不同有極大的變異性。檢測(cè)腫瘤增殖活性，對(duì)于了解腫瘤分化情況、預(yù)測(cè)生物學(xué)行為、評(píng)估預(yù)后和抉擇治療方案均有非凡的意義。目前細(xì)胞增殖標(biāo)記物應(yīng)用最普遍，敏感性及特異性相對(duì)較高的是Ki-67。在細(xì)胞有絲分裂的整個(gè)周期中，均有Ki-67表達(dá)，對(duì)細(xì)胞增殖數(shù)量能夠更全面、更精確地反映，而且其半衰期短，出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果的概率小，因此比評(píng)價(jià)細(xì)胞增殖活性的其他檢測(cè)方法更具優(yōu)勢(shì)。研究表明，隨著膠質(zhì)瘤WHO級(jí)別升高，腫瘤的惡性程度就越高，其Ki-67的表達(dá)就越高，反映腫瘤組織的增殖活性能力就越強(qiáng)[8-9]。本研究結(jié)果與既往研究相符，進(jìn)一步證實(shí)膠質(zhì)瘤增殖潛能與Ki-67的表達(dá)呈正相關(guān)。

近年來(lái)，諸多腫瘤基礎(chǔ)研究方面發(fā)現(xiàn)，連接蛋白、縫隙連接細(xì)胞間通訊對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展起到重要調(diào)控作用。細(xì)胞間隙連接通訊是細(xì)胞間信息直接交流的方式，是以細(xì)胞間隙連接(gapjunction，GJ)為路徑構(gòu)成的。GJ也是細(xì)胞間信息直接交流的惟一膜通道結(jié)構(gòu)，除分化了的骨骼肌、紅細(xì)胞及睪丸中成熟的精子細(xì)胞外，GJ在所有實(shí)質(zhì)性器官或組織中也廣泛存在。通道蛋白Cxs組成GJ。Cxs是一種蛋白質(zhì)，具有結(jié)構(gòu)相似而相對(duì)分子質(zhì)量不同的多基因家族編碼。在哺乳動(dòng)物及人體中發(fā)現(xiàn)Cxs共有21種。依相對(duì)分子質(zhì)量不同，Cxs命名劃分為：Cx26、Cx32、Cx37、Cx43等。目前，GJ在細(xì)胞活動(dòng)、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的維持、生長(zhǎng)和發(fā)育調(diào)控等生命過(guò)程中被證明發(fā)揮十分關(guān)鍵的作用；鏈接蛋白表達(dá)變化和細(xì)胞間縫隙通訊功能異常，均會(huì)導(dǎo)致包括腫瘤等多種疾病的發(fā)生[2-3]，是一種極具研究?jī)r(jià)值的腫瘤治療新靶點(diǎn)[10]。多項(xiàng)研究已表明Cx43與腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移和治療均有緊密聯(lián)系[11-12]。因此，對(duì)Cx43表達(dá)的調(diào)控可以作為對(duì)腫瘤生物學(xué)特性控制的方法之一。

連接蛋白大半可歸屬于磷蛋白，只是它們的磷酸化水平不同。磷酸化是蛋白轉(zhuǎn)錄后常見(jiàn)的一種修飾，調(diào)控細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方式主要是通過(guò)蛋白激酶和蛋白磷酸化酶的相互作用，并調(diào)控著許多細(xì)胞內(nèi)過(guò)程。這些過(guò)程可能參與涉及Cx轉(zhuǎn)運(yùn)、組裝、解離、降解及通道的門控等各個(gè)環(huán)節(jié)。目前研究證實(shí)，P-Cx43與肝癌的發(fā)生[13]、卵巢上皮癌的生物學(xué)特性密切相關(guān)[14]。但少見(jiàn)P-Cx43水平與膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖關(guān)系的報(bào)道。

本研究通過(guò)對(duì)標(biāo)本進(jìn)行P-Cx43表達(dá)水平檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)：對(duì)照組腦組織P-Cx43均呈現(xiàn)低表達(dá)，在低級(jí)別膠質(zhì)瘤細(xì)胞中也僅僅是部分表達(dá)，隨著膠質(zhì)瘤級(jí)別升高，P-Cx43表達(dá)水平呈上升趨勢(shì)(P<0.05)。P-Cx43水平在膠質(zhì)瘤中，隨著腫瘤惡性程度的增加而升高，與其增殖程度呈正相關(guān)。本研究認(rèn)為，在低級(jí)別膠質(zhì)瘤中，P-Cx43受到某種機(jī)制的阻礙，而在高級(jí)別膠質(zhì)瘤中，P-Cx43的能力被極大提高，導(dǎo)致其蛋白表達(dá)顯著升高。種種跡象均提示：在Cx43蛋白磷酸化過(guò)程中存在某種協(xié)同調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖周期的機(jī)制，可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖活性。

P-Cx43可能有促進(jìn)膠質(zhì)瘤發(fā)生及向高級(jí)別轉(zhuǎn)化作用，而Cx43抑制膠質(zhì)瘤發(fā)生、發(fā)展。已有研究顯示miRNA可間接調(diào)節(jié)腦膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)和發(fā)育。Jin等[15]研究顯示miR-125通過(guò)抑制Cx43部分地促進(jìn)膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)。如此，就可以假設(shè)增加Cx43的表達(dá)可以抑制膠質(zhì)瘤的發(fā)生。Yu等[16]對(duì)此進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，他們對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞引入外源性Cx43，可逆轉(zhuǎn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的惡性表現(xiàn)，甚至可逆轉(zhuǎn)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的惡性表現(xiàn)。調(diào)控miRNA識(shí)別特定的目標(biāo)mRNA和轉(zhuǎn)錄后水平促進(jìn)Cx43翻譯從而抑制膠質(zhì)瘤發(fā)生，那么假設(shè)抑制或阻滯Cx43磷酸化是否可以減緩膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)甚至抑制其發(fā)生，miRNA是否參與P-Cx43基因表達(dá)，它們之間存在怎么樣的聯(lián)系，種種假設(shè)和疑問(wèn)還有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，P-Cx43水平變化與人膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖性密切相關(guān)，這可能是由于多種致癌因素協(xié)同參與了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。在這一領(lǐng)域深入研究，可以進(jìn)一步了解膠質(zhì)瘤生物學(xué)病因提供重要途徑。

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Expression of phosphorylation gap junction protein 43 in human glioma and correlation with tumor cell proliferation

JiYunxiang,WangYezhong△，ZhaoDong,DongJiangtao,TianWeidong,WangGanggang

(DepartmentofNeursurgery,theFirstAffiliatedHospital,MedicalCollegeofShiheziUniversity,Shihezi,Xinjiang832000,China)

Objective To explore the expression of phosphorylation gap junction protein 43(P-Cx43) level in human gliomas and correlation with tumor cell proliferation.Methods Ten cases of normal brain tissue from June 2013 to June 2014 in Department of Neursurgery were chosen as control group,63 cases of glioma were resected in the same period of time was experience group.HE staining and immunohistochemistry were used to determine the grade of gliomas,and the proliferation of tumor cells was determined by Ki-67 staining.The expression of P-Cx43 protein was detected by Western blot technique.Results It was found that in normal brain tissue,the expression of P-Cx43 was slightly lower than that WHO Ⅰ in gliomas,but there was no significant difference between the two groups(P=0.140),there were significant differences among the other groups(P<0.05).There was a significant difference in P-Cx43 expression between the groups (P<0.01),showing a gradually increasing trend.Conclusion The P-Cx43 protein was closely related to the activity of tumor cells and the malignant progression of gliomas.

cell proliferation;junction proteins;cell line,tumor;brain glioma

姬云翔(1979-)，主治醫(yī)師，碩士，主要從事神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤和腦血管病研究。△

??·臨床研究

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.36.016

R739.41

A

1671-8348(2016)36-5091-04

2016-07-18

2016-09-06)