高剪切制粒工藝優(yōu)化及質(zhì)量評價

武曉景，王 莉，趙海英，李 飛

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高剪切制粒工藝優(yōu)化及質(zhì)量評價

武曉景1*，王 莉2，趙海英2，李 飛2

（1. 華潤醫(yī)藥集團有限公司，北京 100028；2. 華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司，北京 100121）

目的在固體制劑生產(chǎn)工藝轉(zhuǎn)移過程中，以一個產(chǎn)品A為例，優(yōu)化影響顆粒性質(zhì)的關(guān)鍵工藝參數(shù)。方法通過檢測產(chǎn)品A的顆粒粒度分布、松密度、Carr指數(shù)和片子硬度等性質(zhì)，優(yōu)化制劑產(chǎn)品工藝及控制制劑產(chǎn)品質(zhì)量。結(jié)果采用高剪切制粒工藝，其濕混時間是影響產(chǎn)品性質(zhì)的一個重要因素。結(jié)論控制濕混時間為2 min，150 μm 篩上顆粒比例在54%～59%內(nèi)，松密度在640～690 g·L-1內(nèi)，Carr指數(shù)在14%～16%內(nèi)，素片硬度為36～45 N，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，能夠符合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)要求。

藥劑學(xué)；工藝轉(zhuǎn)移；高剪切制粒；粒度分布；松密度；Carr指數(shù)；硬度

固體制劑具有物理及化學(xué)穩(wěn)定性高、生產(chǎn)成本低、服用及攜帶方便等優(yōu)點，是藥劑中應(yīng)用最廣泛、涉及品種最多的劑型，其產(chǎn)量約占藥物制劑產(chǎn)量的70%。在固體制劑制備過程中制粒技術(shù)是最關(guān)鍵的一項技術(shù)，物料通過制粒操作形成顆粒狀物料，從而具有良好的混合度、流動性、填充性，可以達到改善藥品外觀、減少結(jié)塊、便于貯存運輸、控制溶解度、改善熱傳遞和保證藥品的準(zhǔn)確劑量等效果[1]。制粒方法包括一步制粒、干法制粒、濕法制粒、噴霧制粒和復(fù)合型制粒等方法，濕法制粒是目前應(yīng)用最為廣泛的一種制粒方法[2]。

濕法制粒包括搖擺制粒與高剪切制粒等。搖擺制粒由于粒度分布窄，且顆粒強度大[3]，使用此種方法能很好滿足制劑產(chǎn)品質(zhì)量要求，一直被沿用至今。隨著工業(yè)化的發(fā)展和生產(chǎn)效率的提高，高剪切制粒逐漸取代搖擺制粒。高剪切制粒在制粒時首先通過泵將潤濕劑或黏合劑噴入混合粉末中，再經(jīng)過短時的制粒過程而成[4]。它可以同時完成混合和制粒過程，具有省工序、操作簡單、快速等優(yōu)點[3]，且其適用于聯(lián)線生產(chǎn)。聯(lián)線生產(chǎn)將濕法制粒、濕法整粒、沸騰干燥、干法整粒、物料輸送、混合等過程有效地組合起來，杜絕了人為二次污染，降低了勞動強度與粉塵污染，更符合工業(yè)化生產(chǎn)與GMP的管理要求。

作者在將搖擺制粒轉(zhuǎn)變成高剪切制粒的實際生產(chǎn)轉(zhuǎn)移過程中，對所涉及的工藝參數(shù)及產(chǎn)品性質(zhì)、質(zhì)量進行研究。藥品是一種特殊商品，在制藥生產(chǎn)中，產(chǎn)品質(zhì)量需置于首位。如何讓高剪切制粒工藝達到與搖擺制粒工藝相當(dāng)或者更好的產(chǎn)品質(zhì)量，需要進一步優(yōu)化工藝參數(shù)。目前，關(guān)于濕法制粒工藝介紹的比較多，但是很少有工藝轉(zhuǎn)移過程中工藝優(yōu)化與產(chǎn)品質(zhì)量結(jié)合的研究。作者結(jié)合生產(chǎn)實踐過程中產(chǎn)品A，在工藝優(yōu)化過程中，維持原制劑處方與潤濕劑用量不變，其他工藝條件不變，通過優(yōu)化制粒濕混時間來改變顆粒性質(zhì)，最終改變產(chǎn)品片子性質(zhì)，控制產(chǎn)品質(zhì)量。作者通過對兩種工藝條件下的產(chǎn)品性質(zhì)進行檢測與優(yōu)選，包括顆粒粒度分布、松密度及Carr指數(shù)、片子硬度，指導(dǎo)工藝轉(zhuǎn)移過程中的產(chǎn)品生產(chǎn)。確定的工藝參數(shù)適用于工業(yè)化生產(chǎn)，工藝成熟，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定；確定的生產(chǎn)工藝適合聯(lián)線生產(chǎn)要求，符合固體制劑發(fā)展前景。

1 儀器與材料

GHL120高效濕法混合制粒機、DFL60多功能制粒包衣機（哈爾濱納諾醫(yī)藥化工設(shè)備有限公司），YHA-1B全自動提升混合機（上海華興制藥設(shè)備有限公司），AS200自動篩分儀（德國萊馳中國分公司），堆密度測定儀（英國COPLEY公司），YD-35硬度儀（天津天大天發(fā)科技有限公司制造）。

產(chǎn)品A（自制），乳糖（DMV International 荷蘭），蔗糖（新疆四方實業(yè)股份有限公司），淀粉（遼寧東源藥業(yè)有限公司），預(yù)膠化淀粉（湖州展望藥業(yè)有限公司），乙醇（北京貞玉民生藥業(yè)有限公司），硬脂酸鎂（武漢一枝花油脂化工有限公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 試驗方法

2.1.1 顆粒的制備

按試制批量30萬片稱取原輔料，分別稱量處方量原料A 1 kg、乳糖15 kg、蔗糖6 kg、淀粉5 kg與預(yù)膠化淀粉3 kg，置于濕法制粒機中，設(shè)定攪拌速度100 r·min-1，切碎速度1 000 r·min-1，混合5 min，通過噴槍噴入潤濕劑（體積分?jǐn)?shù)40%乙醇溶液），潤濕劑噴量為每萬片3 kg，攪拌速度100 r·min-1，切碎速度1 000 r·min-1，濕混一定時間，流化床干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，總混機混合15 min，制得待壓片的顆粒。

2.1.2 粒度分布檢測

將產(chǎn)品A顆粒100 g，用850、355、180與150 μm篩進行篩分，以機械篩分法測定顆粒分布[5]。

2.1.3 密度檢測及Carr指數(shù)計算

松密度：取質(zhì)量約為100 g的產(chǎn)品A顆粒，置于250 mL量筒中，輕輕校準(zhǔn)水平面，讀體積刻度0，計算松密度（R）。計算公式為：R=/0。振實密度：震蕩500次，讀體積刻度f，計算振實密度（T）。計算公式為：T=/fPBPBPB[6]。

Carr指數(shù)作為評價顆粒流動性的一個重要指標(biāo)，計算公式如下：Carr指數(shù)=（T-R）/T×100%。

式中：T為振實密度，R為松密度。以Carr指數(shù)（%）劃分流動性等級：Carr指數(shù)在5%～15%內(nèi)，流動性為優(yōu)；Carr指數(shù)在12%～16%內(nèi)，流動性為良；Carr指數(shù)在18%～21%內(nèi)，流動性為一般～良；Carr指數(shù)在23%～35%內(nèi)，流動性為差；Carr指數(shù)＞40%，流動性為非常差。該指數(shù)一般越小越好[7]。

2.1.4 硬度檢測

取按“2.1.1”條方法制備的片子10片，用硬度儀檢測片子的硬度，計算平均值。

2.2 濕混時間優(yōu)化

維持其他工藝條件不變，選擇高剪切制粒濕混時間2、5和7 min制粒，與原來的搖擺制粒工藝進行顆粒性質(zhì)與質(zhì)量的對比。批次0所代表的是搖擺制粒顆粒或片子，批次1至5所代表的是高剪切制粒顆?；蚱樱?與2批分別是濕混時間7 min與5 min，3、4與5批濕混時間均為2 min。

2.2.1 濕混時間對粒度分布的影響

將制粒方式由搖擺制粒變成高剪切制粒后，顆粒性質(zhì)發(fā)生變化。搖擺制粒所得150 μm篩上顆粒的質(zhì)量分?jǐn)?shù)比例約為35%，高剪切制粒所得150 μm篩上顆粒的質(zhì)量分?jǐn)?shù)比例范圍為45%～60%，高剪切制粒所得顆粒有更多細小顆粒。隨著濕混時間減小，高剪切制粒顆粒粒度有變小的趨勢。高剪切制粒濕混2 min，維持其他工藝條件不變，連續(xù)生產(chǎn)3批。3批顆粒150 μm篩上顆粒的質(zhì)量分?jǐn)?shù)分布范圍均在54%～59%內(nèi)，批間粒度分布穩(wěn)定，重現(xiàn)性良好，結(jié)果見圖1、2。

Screen size 2—(850±29) μm; Screen size 3—(355±13) μm; Screen size 5—(180±7.6) μm; Screen size 6—(150±6.6) μm

Screen size 2—(850±29) μm; Screen size 3—(355±13) μm; Screen size 5—(180±7.6) μm; Screen size 6—(150±6.6) μm

2.2.2 濕混時間對顆粒松密度的影響

搖擺制粒所得顆粒松密度為620 g·L-1，高剪切制粒濕混2、5、7 min松密度分別為640～690、770和810 g·L-1。隨著高剪切制粒時間的增長，顆粒松密度增大。高剪切制粒濕混2 min，維持其他工藝條件不變，連續(xù)生產(chǎn)3批，松顆粒密度重現(xiàn)性良好，此時的顆粒松密度最接近搖擺制粒制得顆粒松密度，結(jié)果見圖3。

Fig. 3 The effect of wet mixing time on particles bulk density

2.2.3 濕混時間對顆粒流動性的影響

顆粒的Carr指數(shù)結(jié)果如圖4所示。搖擺制粒的顆粒Carr指數(shù)最小，為6%，顆粒流動性優(yōu)。高剪切制粒，顆粒粒度小，細粉較多，Carr指數(shù)較大。高剪切制粒，濕混時間越短，Carr指數(shù)越大，表明顆粒流動性越低。高剪切制粒濕混2 min，維持其他工藝條件不變，連續(xù)生產(chǎn)3批，Carr指數(shù)在14%～16%內(nèi)，批間重現(xiàn)性良好，顆粒流動性良好。制粒方式的改變，雖然流動性降低，但并未影響后續(xù)壓片工序的產(chǎn)品質(zhì)量。

Fig. 4 The effect of wet mixing time on particles flowability

2.2.4 濕混時間對片子質(zhì)量的影響

本產(chǎn)品生產(chǎn)中要求控制片子硬度在32～50 N內(nèi)。測定不同工藝顆粒壓片的片子硬度，搖擺制粒顆粒壓片的平均硬度為40 N，高剪切制粒濕混時間2、 5和7 min時片子平均硬度分別為36～45、18和10 N，濕混時間越長，片子硬度顯著下降。高剪切制粒濕混2 min，維持其他工藝條件不變，連續(xù)生產(chǎn)3批，批間重現(xiàn)性良好。高剪切制粒的顆粒壓片所得片子硬度能達到生產(chǎn)要求，結(jié)果見圖5。

Fig. 5 The effect of wet mixing time on tablet hardness

2.2.5 顆粒性質(zhì)對片子質(zhì)量的影響

顆粒性質(zhì)直接決定產(chǎn)品質(zhì)量，具體表現(xiàn)在顆粒松密度對片子硬度有影響。在一定范圍內(nèi)，松密度越大，片子硬度越小。對于本產(chǎn)品A，優(yōu)選松密度在600～700 g·L-1內(nèi)，此時片子硬度在32～50 N內(nèi)，能達到產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量要求，結(jié)果見圖6。

?—Bulk density; p—Hardness

上述優(yōu)選高剪切制粒時的關(guān)鍵工藝參數(shù)，濕混時間2 min，產(chǎn)品性質(zhì)能達到生產(chǎn)質(zhì)量要求，片子硬度在32～50 N內(nèi)，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。

3 討論

a.隨著工業(yè)化發(fā)展，在固體制劑工藝技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中，可能會涉及從一種制粒方式轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N制粒方式，如從搖擺制粒變成高剪切制粒，制粒工藝的改變，提高了生產(chǎn)效率，但如何控制產(chǎn)品質(zhì)量，需要優(yōu)化制粒工藝參數(shù)。通過優(yōu)化制粒工藝參數(shù)，得到理想可控的顆粒，保障產(chǎn)品質(zhì)量的均一性。在今后的生產(chǎn)或研發(fā)中，也可以通過監(jiān)控顆粒性質(zhì)，分析產(chǎn)品問題，指導(dǎo)工業(yè)化生產(chǎn)。

b.顆粒性質(zhì)評估是通過松密度、Carr指數(shù)與顆粒粒度分布來進行的。顆粒需要有好的流動性和可壓縮性來滿足壓片的需要[8]。本文作者將搖擺制粒與高剪切制粒工藝產(chǎn)品性質(zhì)與質(zhì)量進行對比，選擇影響高剪切制粒的關(guān)鍵工藝參數(shù)濕混時間進行優(yōu)化，以顆粒的粒度分布、密度及Carr指數(shù)作為監(jiān)測指標(biāo)，片子硬度作為評價標(biāo)準(zhǔn)。本產(chǎn)品A應(yīng)用高剪切制粒工藝，保持其他工藝參數(shù)不變，控制濕混時間2 min，最終獲得質(zhì)量均一、工藝成熟的產(chǎn)品，達到工業(yè)化聯(lián)線生產(chǎn)的要求，符合工業(yè)化發(fā)展的趨勢。

[1] 陳永興. 固體制劑設(shè)備中制粒關(guān)鍵技術(shù)的發(fā)展[J]. 機電信息, 2012, 32: 12-14.

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[3] 張汝華, 屠錫德. 工業(yè)藥劑學(xué)[M]. 北京: 中國醫(yī)藥科技出版社, 1998: 164-165.

[4] HHHTAN B MHHH, HHHLOH Z HHHH, HHHSOH J LHHH, et al. Distribution of a viscous binder during high shear granulation--sensitivity to the method of delivery and its impact on product properties[J]. HHHInt J Pharm, HHH2014, 460(1/2): 255-263.

[5] 國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典: 二部[M]. 北京: 中國醫(yī)藥科技出版社, 2010: 附錄63.

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(本篇責(zé)任編輯：趙桂芝)

High shear granulation process optimization and quality evaluation

WU Xiaojing1*, WANG Li2, ZHAO Haiying2, LI Fei2

(1.,100028,; 2..,,100121,)

Objective During the technology transfer, the quality of product A could be controlled by optimizing the critical process parameter of wet mixing time. Method Through quality test of the product A including the particle size distribution、bulk density and the tablet hardness, the production process can optimized and product quality can be controlled. Result The results show that the wet mixing time is an important factor for the high shear granulation. Conclusion The optimal wet mixing time is 2 min and the properties of product are: the percent of particle above 150 μm sieve is about 54%-59%, the bulk density is 640-690 g·L-1, the Carr index is 14%-16%, the tablet hardness is 36-45 N. The quality of products is stable, conforming to the production requirement.

pharmaceutics; technology transfer; high shear granulation; particle size distribution; bulk density; Carr index; tablet hardness

（2016）02–0062–07

10.14146/j.cnki.cjp.2016.02.004

A

2015-03-25

武曉景(1983-), 女(漢族), 河北石家莊人, 工程師, 碩士, 主要從事產(chǎn)品放大、工藝技術(shù)轉(zhuǎn)移方面的研究, Tel. 010-58039634, E-mail wuxiaojing1228@126.com。