右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋膠囊的制備及體外釋藥研究

滕 歡，何 鑫，馬金龍，楊志杰，唐 星，徐 暉

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右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋膠囊的制備及體外釋藥研究

滕 歡，何 鑫，馬金龍，楊志杰，唐 星，徐 暉*

(沈陽藥科大學(xué)藥學(xué)院，遼寧沈陽 110016)

目的制備一種工藝簡便、易于放大生產(chǎn)的右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微丸。方法采用液相層積法制備右旋酮洛芬氨丁三醇載藥丸，并用HPMC-E5和乙基纖維素雙層包衣制備緩釋微丸，填充入膠囊制成緩釋膠囊，測定緩釋膠囊（或微丸）的體外釋放度，考察制備處方條件對藥物釋放度的影響，并推測其體外的釋放機(jī)制。結(jié)果體外釋放度試驗(yàn)表明，制備的右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋膠囊2 h釋藥15%～45%，4 h釋藥40%～70%，8 h釋藥不低于80%。結(jié)論用該處方條件制備的右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋膠囊的生產(chǎn)工藝簡單可行，易于操作，所制備的緩釋膠囊具有較好的緩釋效果。

藥劑學(xué)；緩釋膠囊；流化床；右旋酮洛芬氨丁三醇；體外釋放

右旋酮洛芬氨丁三醇(dexketoprofen trometamol，D-KPT)是酮基布洛芬(keteprofen，KP)的右旋光學(xué)異構(gòu)體的復(fù)合鹽，屬于2-芳基丙酸類非甾體抗炎藥。根據(jù)文獻(xiàn)的報道，大多數(shù)非甾體抗炎類藥物只有右旋體才具有抗炎、抗風(fēng)濕和鎮(zhèn)痛的藥理活性，其左旋體在體內(nèi)幾乎沒有藥理作用[1]。右旋酮洛芬氨丁三醇的作用機(jī)制與右旋酮洛芬一致，通過可逆性抑制環(huán)氧合酶和脫氧酶，進(jìn)而抑制前列腺素和白三烯的生物合成而發(fā)揮藥理作用[2]。右旋酮洛芬氨丁三醇是酮洛芬右旋對映體的水溶性氨丁三醇鹽，其水溶性好，與右旋酮洛芬或消旋體酮洛芬相比，其口服后能夠迅速釋放并被機(jī)體吸收。但由于其半衰期較短（約為 1.6～1.9 h），在體內(nèi)維持在治療窗血藥濃度范圍的時間較短，需要一天內(nèi)多次服藥，而連續(xù)多次服藥對胃腸道刺激較大，長期服用會導(dǎo)致消化道潰瘍、出血等不良反應(yīng)[3]。緩釋制劑在體內(nèi)緩慢地釋放藥物，藥物在體內(nèi)較長時間保持有效血藥濃度，峰谷現(xiàn)象減小，從而減輕藥物的不良反應(yīng)，提高藥效和安全度，延長藥物作用時間和減少用藥頻率，每日僅服用一兩次，提高患者的順應(yīng)性。目前，國內(nèi)已上市的劑型有右旋酮洛芬氨丁三醇片劑、膠囊劑，國外已上市的劑型有注射劑，國內(nèi)外均無緩釋劑型。因此，右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋劑型的開發(fā)尤為重要。

作者采用液相層積法制備右旋酮洛芬氨丁三醇載藥微丸，采用羥丙甲基纖維素作為隔離衣，再用乙基纖維素進(jìn)行包衣制備緩釋微丸，最后填充膠囊并對其體外釋放行為進(jìn)行了考察。

1 儀器與材料

UV-7504紫外可見分光光度計（上海欣茂儀器有限公司），ZRG-8G智能溶出儀（天津天大天發(fā)科技有限公司），HITACHI L-2000 高效液相色譜儀（日本Hitachi公司）。

右旋酮洛芬氨丁三醇原料藥（黃石世星有限公司），右旋酮洛芬對照品（中國藥品生物制品檢定所），聚維酮（PVP-K30，天津博迪化工有限公司），羥丙甲基纖維素（E5，湖州展望藥業(yè)有限公司），乙基纖維素（上海卡樂康包衣技術(shù)有限公司），甲醇、乙腈（色譜純，天津康科德化學(xué)試劑有限公司），體積分?jǐn)?shù)95%乙醇（分析純，天津康科德化學(xué)試劑有限公司）。

2 方法

2.1 右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微丸的制備

2.1.1 載藥微丸的制備

結(jié)合流化床的底噴技術(shù)與液相層積法進(jìn)行空白丸芯上藥制備載藥微丸。稱取右旋酮洛芬氨丁三醇原料藥252 g，置于3.150 L體積分?jǐn)?shù)為80%乙醇中，攪拌至原料藥全部溶解，加入納米級微粉硅膠84 g并攪拌均勻制得層積液。稱取550～700 μm 空白糖丸500 g，置于流化床內(nèi)，啟動鼓風(fēng)與加熱，鼓風(fēng)頻率為30～35 Hz，溫度范圍為38～42 ℃，調(diào)節(jié)噴槍噴氣壓力，啟動蠕動泵，藥物溶液噴液速度為4 mL·min-1，開始的速度要慢一些，避免小丸黏結(jié)，后階段可逐漸加快。隨著層積液不斷層積在空白丸芯上，微丸會變得越來越重，因此隨著時間的延長鼓風(fēng)量要逐漸增大，以保證微丸能夠保持很好的流化狀態(tài)，直至層積液全部噴完為止，繼續(xù)流化干燥 5 min，取出制備好的右旋酮洛芬氨丁三醇載藥微丸，過700～830 μm篩待用。

2.1.2 隔離衣微丸的制備

稱取HPMC-E5 25 g，置于500 mL蒸餾水中，攪拌溶脹12 h，制得隔離衣溶液。取“2.1.1”條下制備好的載藥微丸500 g，放入流化床中，啟動鼓風(fēng)與加熱，鼓風(fēng)頻率為30～35 Hz，溫度范圍為38～42 ℃，調(diào)節(jié)噴槍噴氣壓力，啟動蠕動泵，藥物溶液噴液速度為1.3 mL·min-1，直至隔離液全部噴完為止，繼續(xù)流化干燥 5 min，取出制備好的右旋酮洛芬氨丁三醇隔離微丸，過700～830 μm篩待用。

2.1.3 緩釋微丸的制備

稱取乙基纖維素40 g、致孔劑1.33 g及檸檬酸三乙酯4 g，于攪拌下加至200 mL體積分?jǐn)?shù)為95%的乙醇水溶液中，在室溫下磁力攪拌至全部溶解，形成均一的溶液。取500 g包好隔離衣的微丸置于流化床中，開啟流化床，設(shè)置鼓風(fēng)頻率為30～35 Hz，溫度范圍為23～27 ℃。在包衣過程初期，噴液的速度要慢一些，確保包衣液在微丸表面形成完整均一的薄膜，隨著微丸表面衣膜的形成，微丸表面逐漸變得光滑，可逐漸將噴液速度調(diào)大，加快包衣速度，但要適度不能過快避免小丸粘連。直至所有包衣液噴完，繼續(xù)流化干燥 5 min，停止機(jī)器取出微丸過篩，700～830 μm微丸為符合要求小丸。

2.2 樣品含量測定

采用HPLC法測定微丸中右旋酮洛芬氨丁三醇的含量。色譜柱為AgilentTT TTC18柱（250 mm × 4.6 mm，5 μm），流動相為磷酸緩沖鹽溶液（68 g磷酸二氫鉀溶入1 000 mL水中，磷酸調(diào)節(jié)pH值至3.5）-乙腈-水（體積比為2∶43∶55），流速為1 mL ·min-1，測定波長為257.00 nm。經(jīng)方法學(xué)驗(yàn)證，此方法高效準(zhǔn)確、在該波長下輔料對藥物的檢測無干擾。右旋酮洛芬氨丁三醇在光照條件下不穩(wěn)定，因此一切有關(guān)右旋酮洛芬氨丁三醇的操作均在避光條件下進(jìn)行。

精密稱取制劑樣品適量（相當(dāng)于右旋酮洛芬約50 mg），研細(xì)，用流動相轉(zhuǎn)移到50 mL棕色量瓶中，超聲10 min溶解藥物，冷卻后加流動相稀釋至刻度，搖勻，經(jīng)0.22 μm微孔濾膜濾過。精密量取續(xù)濾液1 mL加至10 mL棕色量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，制成每 1 mL中約含右旋酮洛芬100 μg的溶液；另取右旋酮洛芬對照品，加流動相溶解并定量稀釋制成每1 mL中約含右旋酮洛芬100 μg 的對照溶液。取上述2種溶液，采用HPLC法測定，進(jìn)樣10 μL，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計算微丸中右旋酮洛芬的含量。

2.3 緩釋微丸體外釋放度的測定

依據(jù)《中華人民共和國藥典》2010 年版二部附錄XD釋放度測定法第一法，采用《中華人民共和國藥典》2010 版二部附錄 XC溶出度測定法第一法的裝置[4]，以脫氣新鮮蒸餾水900 mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100 r·min-1，溫度為（37±0.5）℃，依法操作。于事先設(shè)定好的時間點(diǎn)取出適量溶液，同時補(bǔ)加等量的新鮮介質(zhì)，取出液經(jīng) 0.45 μm微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液作為供試溶液；另精密稱定右旋酮洛芬對照品50 mg置于50 mL量瓶中，加蒸餾水溶解并稀釋至刻度，精密量取適量，用溶出介質(zhì)定量稀釋制成每 1 mL中約含右旋酮洛芬10 μg的溶液，作為對照溶液。按《中華人民共和國藥典》2010 年版二部附錄Ⅳ A分光光度法，在波長260 nm下測定吸光度，按外標(biāo)法計算微丸在不同時間的累積釋放度。

3 結(jié)果

3.1 緩釋微丸制備的影響因素

3.1.1 不同量納米級微粉硅膠對藥物釋放度的影響

調(diào)節(jié)載藥丸處方中納米級微粉硅膠的量，使右旋酮洛芬氨丁三醇與納米級微分硅膠的質(zhì)量比分別為1∶1、2∶1、3∶1 制備右旋酮洛芬氨丁三醇載藥微丸，不同比例的右旋酮洛芬氨丁三醇載藥丸與納米級微粉硅膠，在包相同質(zhì)量的HPMC-E5隔離衣與EC緩釋衣膜后，藥物的溶出度曲線見圖1。

?—m(dexketoprofen trometamol)∶m(nano-SiO2)=1∶1; ?—m(dexketoprofen trometamol)∶m(nano-SiO2)=2∶1; p—m(dexketoprofen trometamol)∶m(nano-SiO2)=3∶1

在相同的隔離衣與緩釋包衣處方下，不同的量的微粉硅膠對釋放有顯著影響，隨著微粉硅膠的量增多，對藥物的包裹更完全，溶出介質(zhì)進(jìn)入膜內(nèi)溶解藥物的時間越長，藥物前期釋放越緩慢。同時隨著微粉硅膠量的增多，后期釋放越不完全。分析原因可能是由于釋放過程中，隨著藥物的溶解與釋放，水不溶的微粉硅膠逐漸在包衣膜內(nèi)形成一個屏障，阻礙藥物的釋放，微丸內(nèi)已溶解的藥物在向外擴(kuò)散過程中要先跨越微粉硅膠形成的屏障，微粉硅膠的量越多，在包衣膜內(nèi)形成的屏障越厚，藥物擴(kuò)散的阻力越大，釋放也就越慢。到后期，微丸內(nèi)剩余的藥物溶液滲透壓不足以使藥物擴(kuò)散到膜外，從而導(dǎo)致了藥物釋放不完全，因此考慮到藥物的整體釋放情況，將載藥處方定為右旋酮洛芬氨丁三醇與納米級微粉硅膠的質(zhì)量比為3∶1。

在制備過程中，納米級微分硅膠不僅影響藥物的釋放，在載藥過程中，由于藥物溶液黏度很大，因此加入納米級微粉硅膠作為抗黏劑，效果良好，使載藥過程順利進(jìn)行，避免小丸粘連。

3.1.2 隔離層對藥物釋放的影響

將載藥丸中藥物與微粉硅膠的質(zhì)量比定為3∶1，緩釋包衣材料乙基纖維素增重為8%，考察不同隔離衣厚度對藥物釋放的影響。將隔離衣增重分別定為0%、5%和10%，并測定釋放度，結(jié)果見圖2。

?—0; ?—5%; p—10%

由圖2可以看出，當(dāng)乙基纖維素包衣增重相同時，羥丙甲基纖維素隔離衣對藥物前期的釋放起到了顯著的控制作用。隔離衣包的越厚，藥物的前期釋放越慢。HPMC為親水凝膠類高分子材料，當(dāng)釋放介質(zhì)進(jìn)入微丸內(nèi)部先將HPMC溶解，形成有較高黏度的凝膠層，增大了藥物擴(kuò)散阻力，減緩藥物釋放。HPMC包衣層越厚，其所需溶解時間越長，溶解后的凝膠層越厚、黏度越大，藥物擴(kuò)散越緩慢。結(jié)合藥物的前期釋放情況與包衣效率，將隔離衣的包衣增重設(shè)定為5%。

3.1.3 EC衣膜厚度對藥物釋放的影響

載藥丸藥物與微粉硅膠的質(zhì)量比為3∶1，HPMC隔離衣的增重為5%，乙基纖維素與聚乙烯吡咯烷酮K30的質(zhì)量比為30∶1，增塑劑為EC質(zhì)量的10%，分別考察EC包衣增重為6%、8%和10%對藥物釋放的影響，結(jié)果見圖3。

?—6%; ?—8%; p—10%

由圖3可以看出，隨著微丸EC包衣增重的增加，衣膜變厚，釋放逐漸變慢。包衣膜過厚，藥物后期不易釋放完全。包衣量過少，則藥物釋放過快，當(dāng)包衣增重為8%時，微丸釋放情況較好，因此將包衣增重定為8%。

3.1.4 致孔劑對藥物釋放的影響

固定包衣增重為8%，分別配制EC與PVP質(zhì)量比為20∶1、30∶1和未加致孔劑的不同包衣液，考察致孔劑的用量對藥物釋放的影響，結(jié)果見圖4。

?—m(EC)∶m(PVP-K30)=20∶1; ?—m(EC)∶m(PVP-K30)=30∶1; p—Without PVP-K30

由圖4可以看出，隨著包衣液處方中致孔劑PVP-K30量的增加，藥物的釋放變快。若致孔劑的量過少可能會影響藥物最后釋放完全，當(dāng)乙基纖維素與致孔劑的質(zhì)量比為30∶1時，藥物的釋放符合標(biāo)準(zhǔn)，因此將其比例定為30∶1。

3.1.5 增塑劑對藥物釋放的影響

固定包衣增重為8%，乙基纖維素與致孔劑的質(zhì)量比為30∶1，配制未加增塑劑、增塑劑檸檬酸三乙酯的質(zhì)量占乙基纖維素質(zhì)量的10%、20%的3種包衣液，考察對藥物釋放的影響，結(jié)果見圖5。

?—Without TEC; ?—m(EC)∶m(TEC)=10∶1; p—m(EC)∶m(TEC)=5∶1

由圖5可見，加入不同量的增塑劑，藥物前期的釋放無顯著區(qū)別，但對后期藥物的釋放有顯著的影響，隨著增塑劑的增多，后期藥物釋放減慢，這是由于增塑劑增加了包衣膜的柔韌性與致密性，包裹藥物更加完全而減慢藥物釋放，但增塑劑過多可能會導(dǎo)致藥物后期釋放不完全。若不加增塑劑，包衣膜的柔韌性較差，在工業(yè)化生產(chǎn)過程中可能會由于微丸之間或微丸與器械之間的撞擊而產(chǎn)生膜破裂，造成突釋現(xiàn)象。當(dāng)增塑劑的質(zhì)量為乙基纖維素質(zhì)量的10%時，增加了包衣膜的柔韌性，并且藥物釋放情況良好，因此將增塑劑的用量定為乙基纖維素質(zhì)量的10%。

3.2 釋放介質(zhì)pH值對藥物釋放的影響

考察自制右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微丸在水、pH值1.0的鹽酸水溶液、pH值4.5的醋酸鹽緩沖溶液和pH值6.8的磷酸鹽緩沖溶液中的藥物釋放情況，結(jié)果見圖6。

?—pH 1.0 HCl solution; ?—pH 4.5 Acetate buffer solution; p—Water; ?—pH 6.8 Phosphate buffer

由圖6可以看出，自制右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微丸的釋放隨pH值的降低略有減少，是由于其溶解度具有pH值依賴性，其溶解度隨pH值的降低而降低。但與市售制劑相比較，其釋放受pH值的影響較小。

3.3 市售酮洛芬緩釋膠囊在不同pH值介質(zhì)中的釋放度

考察了山東魯抗醫(yī)藥集團(tuán)賽特有限責(zé)任公司生產(chǎn)的商品名為維康利的上市產(chǎn)品酮洛芬緩釋膠囊在不同pH值釋放介質(zhì)中的釋放度。釋放介質(zhì)分別為脫氣蒸餾水、pH值1.0鹽酸溶液、pH值4.5醋酸鹽緩沖液和pH值6.8磷酸鹽緩沖液，結(jié)果見圖7。

?—pH 1.0 HCl solution;?—Deaerated water; ?—pH 4.5 Acetate buffer solution; p—pH 6.8 Phosphate buffer

由圖7可以看出，隨著釋放介質(zhì)pH值的降低，釋放均減少。酮洛芬緩釋膠囊在低pH值介質(zhì)和蒸餾水中均釋放很少，只有在pH值6.8緩沖鹽介質(zhì)中釋放良好。

3.4 掃描電鏡觀察

應(yīng)用掃描電鏡（SEM）對微丸及釋放后微丸的外表面以及橫切面進(jìn)行微觀掃描，結(jié)果見圖8。

由圖8可以看出，微丸的圓整度很好，包衣后微丸表面光滑，包衣膜均勻致密。緩釋微丸橫切面可以明顯的看到四層結(jié)構(gòu)，由內(nèi)到外依次為糖丸空白丸芯、載藥層、羥丙甲基纖維素隔離層和乙基纖維素包衣膜。由釋放后微丸橫切面電鏡照片可以看出，隨著釋放的進(jìn)行，糖丸芯的不溶部分及納米級微粉硅膠在不溶性EC膜內(nèi)部形成一層很厚的屏障，阻礙藥物的釋放。

3.5 釋藥動力學(xué)擬合

對自制膜控型右旋酮洛芬氨丁三醇緩釋微丸在pH值6.8 磷酸鹽緩沖液中的釋放度進(jìn)行釋藥動力學(xué)擬合[5]，結(jié)果見表1。

Table 1 The results of release kinetics

由擬合結(jié)果可以看出，右旋酮洛芬氨丁三醇膜控型緩釋微丸在pH值6.8磷酸鹽緩沖液釋放介質(zhì)中，釋藥動力學(xué)最接近一級釋放模型。

A1—HPMC-EC coated pellet;A2—HPMC-EC coated pellet after dissolution

4 結(jié)論

作者確立了最終載藥微丸處方為藥物與納米級微粉硅膠的質(zhì)量比為3∶1，隔離層HPMC增重為5%，緩釋層為乙基纖維素的乙醇溶液，乙基纖維素與致孔劑聚乙烯吡咯烷酮的質(zhì)量比為30∶1，增塑劑TEC為乙基纖維素質(zhì)量的10%，包衣增重為8%。該緩釋微丸的體外釋放情況符合要求，制備工藝重現(xiàn)性好，操作簡單易行，能夠進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。

5 討論

右旋酮洛芬作為非甾體抗炎藥已應(yīng)用多年，右旋酮洛芬氨丁三醇是右酮洛芬與氨丁三醇復(fù)合成鹽，其水溶性極好，吸收快。但其現(xiàn)有制劑只有普通片劑與普通膠囊劑，存在著半衰期短，病人順應(yīng)性差的缺點(diǎn)，而本研究致力于改善其釋放行為，有著很好的研究前景。本研究中，由于其藥物水溶液黏度較大，載藥時微丸黏結(jié)嚴(yán)重，因此采用納米級微粉硅膠作為抗黏劑，解決了流化床工藝中藥物黏結(jié)的問題。而且在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其不僅起到了抗黏作用，對藥物的釋放也有顯著的阻滯作用。緩釋衣層采用HPMC-E5與乙基纖維素共同作用。實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用EC包衣不能使前期與后期釋放同時達(dá)到良好的效果，因此在不溶性EC衣膜內(nèi)層加了一層親水凝膠類高分子材料對藥物的前期釋放加以阻滯，釋放效果良好。該工藝易于放大生產(chǎn)，具有很好的工業(yè)化前景。

[1] 梅之南, 裴小平, 蔡鴻生. 右旋酮洛芬的藥動學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)[J]. 中國新藥雜志, 1998, 7(5): 339-341.

[2] 顏文革, 張守芳. 非甾體抗炎藥物及其作用機(jī)理進(jìn)展[J]. 沈陽藥科大學(xué)學(xué)報, 2001, 18(1): 64-68.

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[4] 國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典: 二部[M]. 北京: 中國醫(yī)藥科技出版社, 2010: 附錄85.

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(本篇責(zé)任編輯：趙桂芝)

Studies on preparation and releaseof dexketoprofen trometamol sustained-release capsules

TENG Huan，HE Xin，MA Jinlong，YANG Zhijie，TANG Xing，XU Hui

(,,110016,)

Obejective To prepare dexketoprofen trometamol sustained-release pellets. MethodsDrug solution layered technique was introduced to prepare dexketoprofen trometamol pellets. HPMC and ethylcellulose was used as coatings materials. The pellets were filled into empty capsule to obtain the dexketoprofen trometamol sustained-release capsules. Thedrug release test was carried out and the effects of formulation factors on the accumulative release rate were investigated. Meanwhile, its release mechanismwas studied; ResultsThe drug release was 10%-35% for 2 h, 40%-65% for 4 h and no less than 80% for 8 h. Conclusion The process for preparing sustained-release capsules is simple and reliable. The obtained sustained-release capsules have a good sustainable release behavior.

pharmaceutics; sustained-release capsule; fluid bed; dexketoprofen trometamol; release

（2016）02–0053–09

10.14146/j.cnki.cjp.2016.02.003

R94

A

2015-04-15

滕歡(1988-), 女(漢族), 遼寧沈陽人, 碩士研究生, E-mail 729453033@qq.com;

徐暉(1972-), 男(漢族), 遼寧沈陽人, 副教授, 博士, 博士生導(dǎo)師, 主要從事藥劑學(xué)研究, Tel. 024-23986356, E-mail xuhui-spu@163.com。