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    巨噬細(xì)胞對白血病細(xì)胞保護(hù)作用的研究進(jìn)展①

    2017-01-16 08:50:03趙楊祉高素君
    中國免疫學(xué)雜志 2017年6期
    關(guān)鍵詞:脾臟極化白血病

    梁 峰 趙楊祉 蘇 龍 高素君

    (吉林大學(xué)白求恩醫(yī)學(xué)部臨床醫(yī)學(xué)院,長春130021)

    巨噬細(xì)胞對白血病細(xì)胞保護(hù)作用的研究進(jìn)展①

    梁 峰 趙楊祉②蘇 龍②高素君②

    (吉林大學(xué)白求恩醫(yī)學(xué)部臨床醫(yī)學(xué)院,長春130021)

    在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中,腫瘤細(xì)胞可通過多種機(jī)制重塑機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答。盡管巨噬細(xì)胞可有效殺傷腫瘤細(xì)胞,但在惡性腫瘤患者體內(nèi),巨噬細(xì)胞被極化為具有促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在實(shí)體腫瘤包括淋巴瘤中得到廣泛研究[1-3]。近年來,腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在白血病中的作用逐漸受到國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注,本文就腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞對白血病細(xì)胞的保護(hù)作用作一綜述。

    1 巨噬細(xì)胞及其極化

    巨噬細(xì)胞是天然免疫系統(tǒng)的重要成員之一,具有抗細(xì)菌、抗真菌、抗腫瘤等多種生物學(xué)功能[4]。巨噬細(xì)胞通過與外界刺激信號相互作用進(jìn)而分化為具有不同功能亞群的過程稱為極化[5]。巨噬細(xì)胞此種可塑性具有組織特異性,并且受自身與系統(tǒng)信號的調(diào)節(jié)。由于對周圍組織、病原體或激活的淋巴細(xì)胞來源的不同信號的應(yīng)答,巨噬細(xì)胞可分化為M1與M2兩種不同功能的極化類型。M1型巨噬細(xì)胞被認(rèn)為是活化巨噬細(xì)胞,受脂多糖、γ-干擾素、腫瘤壞死因子或巨噬細(xì)胞集落刺激因子的極化,進(jìn)而產(chǎn)生多種抗菌劑及炎癥介質(zhì),如IL-6、活性氧和一氧化氮等[6,7]。相反,M2型巨噬細(xì)胞受IL-4與IL-10等極化,可分泌精氨酸酶、基質(zhì)金屬蛋白酶、TGF-β、IL-10和其他抑制免疫、血管再生與組織修復(fù)的細(xì)胞因子。根據(jù)受極化信號的不同,M2型巨噬細(xì)胞可分為M2a、M2b、M2c與M2d[8]。

    在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中,巨噬細(xì)胞可被極化為具有促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展功能的M2型巨噬細(xì)胞,也稱為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(Tumor-associated macrophage,TAM)。TAM在腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)等方面均發(fā)揮十分重要的作用。惡性腫瘤患者體內(nèi)TAM極化的詳細(xì)機(jī)制未完全闡明,不同類型腫瘤可能通過不同方式極化巨噬細(xì)胞。腫瘤缺氧微環(huán)境可誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子(Hypoxia inducible factor,HIF)表達(dá),進(jìn)而誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型轉(zhuǎn)變[9]。此外腫瘤細(xì)胞分泌的IL-10及TGF-β均可誘導(dǎo)TAM的極化[10]。關(guān)于TAM極化的詳細(xì)機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

    2 TAM對白血病細(xì)胞的保護(hù)作用

    2.1TAM對慢性淋巴細(xì)胞白血病的保護(hù)作用 慢性淋巴細(xì)胞白血病(Chronic lymphocytic leukemia,CLL)是主要發(fā)生于中老年人群的一種成熟B淋巴細(xì)胞克隆增殖性腫瘤,以淋巴細(xì)胞在外周血、骨髓、脾臟和淋巴結(jié)聚集為特征。CLL患者的中位生存時間約10年,但不同患者的預(yù)后呈高度異質(zhì)性[11]。

    盡管CLL細(xì)胞在體內(nèi)可大量增殖,但體外培養(yǎng)卻很快凋亡,提示腫瘤微環(huán)境在CLL細(xì)胞存活中起重要作用[12]。此后學(xué)者發(fā)現(xiàn),滋養(yǎng)細(xì)胞(Nurse-like cells,NLCs)可促進(jìn)CLL細(xì)胞體外增殖、增強(qiáng)其抗凋亡能力。NLCs表達(dá)高水平CD68,且基因表達(dá)譜檢測結(jié)果提示其基因表達(dá)特點(diǎn)與M2型巨噬細(xì)胞相似[13],即CLL中的TAM。CD14+細(xì)胞通過與CLL細(xì)胞或正常B淋巴細(xì)胞接觸、相互作用,可分化成為NLCs。與CLL細(xì)胞相互作用產(chǎn)生的NLCs表達(dá)高水平CD163與CD68,能夠通過分泌CCL4促進(jìn)CLL細(xì)胞增殖、抵抗凋亡。與正常B細(xì)胞相互作用分化而來的NLCs表達(dá)低水平CD163與CD68,且對CLL細(xì)胞無保護(hù)作用[14]。提示只有CLL細(xì)胞可誘導(dǎo)單核/巨噬細(xì)胞分化成TAM,進(jìn)而促進(jìn)CLL細(xì)胞增殖。

    雖然大多數(shù)研究均證實(shí)TAM在白血病細(xì)胞存活及耐藥中發(fā)揮十分重要的作用,但其機(jī)制尚未完全闡明。TAM可能通過趨化因子CXCL12、CXCL13及血管細(xì)胞黏附分子-1(Vascular cell adhesion molecule-1,VCAM1)來促進(jìn)CLL細(xì)胞增殖[15]。近來Boissard等[16]首次研究發(fā)現(xiàn),CLL細(xì)胞高表達(dá)淋巴細(xì)胞功能抗原-3(Lymphocyte function associated antigen-3,LFA-3),而TAM表達(dá)CD2,TAM通過LFA-3/CD2相互作用增強(qiáng)CLL細(xì)胞的抗凋亡能力。該研究還分析了60例一線接受免疫化療(化療聯(lián)合利妥昔單抗)的患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn)LFA-3的升高與患者預(yù)后不良明顯相關(guān)[16]。因此,深入研究TAM對CLL的保護(hù)作用及其機(jī)制可能尋找到新的針對CLL的治療靶點(diǎn)。

    布魯頓酪氨酸激酶(Bruton′s tyrosine kinase,BTK)抑制劑依魯替尼(Ibrutinib)2014年被批準(zhǔn)用于CLL患者的治療。近來有研究顯示依魯替尼可促進(jìn)NLCs表達(dá)TAM相關(guān)標(biāo)志。經(jīng)依魯替尼處理過的NLCs具有抵抗化療藥物誘導(dǎo)的CLL細(xì)胞凋亡,其機(jī)制可能與分泌IL-10有關(guān)[17]。因此,依魯替尼在CLL治療中的作用可能被重新評估,尤其對于某些治療效果不理想的患者。

    2.2TAM對急性髓系白血病的保護(hù)作用 急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia,AML)是一種由于造血干祖細(xì)胞基因突變所致的克隆性造血系統(tǒng)惡性腫瘤。AML是成人最常見急性白血病,約占成人白血病的80%。目前,AML仍是不可治愈性疾病。

    有關(guān)TAM對AML細(xì)胞保護(hù)作用的研究較少,但已有研究證實(shí)TAM在AML細(xì)胞的存活及耐藥中均具有十分重要的作用[18]。本課題組尚未發(fā)表的前期研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)AML患者白血病細(xì)胞體外培養(yǎng)呈現(xiàn)兩種生長模式,一種為細(xì)胞色澤暗淡,與周圍細(xì)胞分離生長;另一種為細(xì)胞色澤鮮亮,與周圍細(xì)胞結(jié)合在一起。對周圍細(xì)胞的進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),其主要為巨噬細(xì)胞。體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)此種巨噬細(xì)胞對阿糖胞苷誘導(dǎo)的白血病細(xì)胞凋亡具有保護(hù)作用。但詳細(xì)分子機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究探索。上述結(jié)果提示TAM與AML細(xì)胞耐藥有關(guān)。因此,探究針對TAM的治療策略可能有助于逆轉(zhuǎn)AML細(xì)胞耐藥。

    最近德國學(xué)者在TAM對AML細(xì)胞保護(hù)作用方面取得突破性進(jìn)展[18]。CD163是單核/巨噬細(xì)胞標(biāo)志,CD206為TAM標(biāo)志。AI-Matary等[18]發(fā)現(xiàn)AML患者骨髓中CD163+CD206+TAM比例較健康對照組明顯升高。采用動物模型,他們發(fā)現(xiàn)AML細(xì)胞可誘導(dǎo)非白血病小鼠來源的單核/巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)門AM,并在小鼠骨髓及脾臟中大量聚集;分離這類TAM,體外證實(shí)其對白血病細(xì)胞系C1498GFP的生長有明顯促進(jìn)作用,上述研究結(jié)果提示AML細(xì)胞可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化為TAM[18]。獨(dú)立生長因子1(Growth factor independence 1,Gfi1)在造血干細(xì)胞分化及成熟過程中具有十分重要的作用。白血病小鼠體內(nèi)的TAM及體外與白血病細(xì)胞系共培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞內(nèi)Gfi1 mRNA表達(dá)上調(diào)2倍;與野生型小鼠相比,Gfi1基因敲除小鼠生存期更長,骨髓及外周血白血病細(xì)胞比例更低,巨噬細(xì)胞多呈現(xiàn)M1型[18]。上述結(jié)果提示Gfi1在AML極化TAM過程具有重要作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)Gfi1使巨噬細(xì)胞向M2型極化,阻止其向M1型極化可能與其抑制Toll樣受體4信號通路有關(guān)[18]。此外,TAM上調(diào)Gfi1表達(dá)是其分泌精氨酸酶-1及IL-10等免疫抑制分子所必需的[19]。盡管目前有關(guān)Gfi1在AML極化TAM中的研究不夠深入,認(rèn)識有限,但Gfi1可能作為AML潛在的預(yù)后分層標(biāo)志或治療靶點(diǎn)。

    2.3TAM對急性淋巴細(xì)胞白血病的保護(hù)作用 急性淋巴細(xì)胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia,ALL)是一種起源于B系或T系淋巴細(xì)胞的惡性腫瘤性疾病。ALL占兒童白血病的70%以上,預(yù)后較好;ALL占成人白血病的20%左右,預(yù)后較差。

    采用Notch1誘導(dǎo)的小鼠T細(xì)胞ALL(T-ALL)模型,Chen等[19]研究了小鼠骨髓及脾臟中TAM的表型及功能。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論是脾臟來源的TAM,還是骨髓來源的TAM,均可促進(jìn)T-ALL細(xì)胞的增殖,且均具有較強(qiáng)的遷移能力。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)脾臟來源的TAM具有更強(qiáng)的促白血病細(xì)胞增殖能力。轉(zhuǎn)錄組測序研究發(fā)現(xiàn)骨髓與脾臟來源的TAM具有不同的基因表達(dá)特征。近來該課題組又研究了T-ALL小鼠腹膜來源的TAM的表型及功能[20]。與脾臟及骨髓來源的TAM相比,腹膜來源的TAM精氨酸酶-1及誘導(dǎo)型一氧化氮合酶表達(dá)水平相對較高。腹膜來源的TAM同樣可促進(jìn)白血病細(xì)胞增殖。上述研究結(jié)果提示在T-ALL白血病小鼠體內(nèi)不同器官來源的TAM可能具有不同的功能與表型。

    2.4TAM對成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤的保護(hù)作用 成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤(Adult T-cell leuke-mia/lymphoma,ATLL)是一種少見的T細(xì)胞來源的惡性腫瘤。ATLL常發(fā)生于日本西南部、加勒比盆地及中非等地區(qū)。目前認(rèn)為ATLL與長期感染人類白血病病毒Ⅰ型有關(guān)[21]。

    Komohara等[22]研究了TAM在ATLL中的預(yù)后意義。結(jié)果發(fā)現(xiàn)高比例TAM提示預(yù)后不良。多因素分析顯示TAM是ATLL獨(dú)立的不良預(yù)后因素。體外共培養(yǎng)TAM與ATLL細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)TAM可明顯促進(jìn)ATLL細(xì)胞增殖。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),TAM可通過分泌C5a、腫瘤壞死因子、IL-6等促進(jìn)ATLL細(xì)胞增殖。2014年,Saito等[21]報(bào)道ATLL患者體內(nèi),TAM數(shù)量及比率與反應(yīng)腫瘤細(xì)胞增殖能力的Ki-67呈正相關(guān),但并未發(fā)現(xiàn)TAM與預(yù)后的相關(guān)性。鑒于目前研究較少,上述結(jié)論仍需繼續(xù)研究。

    3 結(jié)語與展望

    近年來,TAM對白血病細(xì)胞的保護(hù)作用逐漸被認(rèn)識。由于實(shí)體腫瘤與白血病的生物學(xué)行為不完全一致,因此,TAM在其中的作用機(jī)制可能不盡相同。巨噬細(xì)胞起源于造血干細(xì)胞,與白血病細(xì)胞相互作用的機(jī)會更多,因此,研究TAM在白血病發(fā)生、發(fā)展中的作用可能更有意義。針對該領(lǐng)域的深入研究可能有助于建立新的白血病預(yù)后模型或開辟新的治療靶點(diǎn)。

    [1] Marchesi F,Cirillo M,Bianchi A,etal.High density of CD68+/CD163+tumour-associated macrophages (M2-TAM) at diagnosis is significantly correlated to unfavorable prognostic factors and to poor clinical outcomes in patients with diffuse large B-cell lymphoma [J].Hematol Oncol,2015,33(2):110-112.

    [2] Hu JM,Liu K,Liu JH,etal.The increased number of tumor-associated macrophage is associated with overexpression of VEGF-C,plays an important role in Kazakh ESCC invasion and metastasis [J].Exp Mol Pathol,2016,102(1):15-21.

    [3] Liu D,Chang C,Lu N,etal.Comprehensive proteomics analysis reveals metabolic reprogram ming of tumor-associated macrophages stimulated by the tumor microenvironment [J].J Proteome Res,2017,16(1):288-297.

    [4] Biswas SK,Mantovani A.Macrophage plasticity and interaction with lymphocyte subsets:cancer as a paradigm [J].Nat Immunol,2010,11(10):889-896.

    [5] Nair MG,Herbert DR.Immune polarization by hookworms:taking cues from T helper type 2,type 2 innate lymphoid cells and alternatively activated macrophages [J].Immunology,2016,148(2):115-124.

    [6] Sica A,Larghi P,Mancino A,etal.Macrophage polarization in tumour progression [J].Semin Cancer Biol,2008,18(5):349-355.

    [7] Schreiber RD,Old LJ,Smyth MJ.Cancer immunoediting:integra-ting immunity's roles in cancer suppression and promotion [J].Science,2011,331(6024):1565-1570.

    [8] Mantovani A,Sozzani S,Locati M,etal.Infiltration of tumours by macrophages and dendritic cells:tumour-associated macrophages as a paradigm for polarized M2 mononuclear phagocytes [J].Novartis Foundation Symposium,2004,256:137-148.

    [9] Dehne N,Brune B.HIF-1 in the inflammatory microenviroment [J].Exp Cell Res,2009,315(11):1791-1797.

    [10] Mantovani A,Allavena P.The interaction of anticancer therapies with tumor-associated macrophages [J].J Exp Med,2015,212(4):435-445.

    [11] 中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會; 中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會.中國慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤的診斷與治療指南(2015年版)[J].中華血液學(xué)雜志,2015,36(10):809-813.

    [12] Burger JA,Tsukada N,Burger M,etal.Blood-derived nurse-like cells protect chronic lymphocytic leukemia B cells from spontaneous apoptosis through stromal cell-derived factor-1 [J].Blood,2000,96(8):2655-2663.

    [13] Filip AA,Cise B,Koczkodaj D,etal.Circulating microenv-ironment of CLL:are nurse-like cells related to tumor-associated macrophages?[J].Blood Cells Mol Dis,2013,50(4):263-270.

    [14] Boissard F,Fournié JJ,Laurent C,etal.Nurse like cells:chronic lymphocytic leukemia associated macrophages [J].Leuk Lymphoma,2015,56(5):1570-1572.

    [15] Galletti G,Caligaris-Cappio F,Bertilaccio MT.B cells and macrophages pursue a common path toward the development and progression of chronic lymphocytic leukemia [J].Leukemia,2016,30(12):2293-2301.

    [16] Boissard F,Tosolini M,Ligat L,etal.Nurse-like cells promote CLL survival through LFA-3/CD2 interactions [J].Oncotarget,2016.doi:10.18632/oncotarget.13660.

    [17] Fiorcari S,Maffei R,Audrito V,etal.Ibrutinib modifies the function of monocyte/macrophage population in chronic lymphocytic leukemia [J].Oncotarget,2016,7(40):65968-65981.

    [18] Al-Matary YS,Botezatu L,Opalka B,etal.Acute myeloid leukemia cells polarize macrophages towards a leukemia supporting state in a Growth factor independence 1 dependent manner [J].Haematologica,2016,101(10):1216-1227.

    [19] Chen SY,Yang X,Feng WL,etal.Organ-specific microenvir-onment modifies diverse functional and phenotypic characteristics of leukemia-associated macrophages in mouse T cell acute lymphoblastic leukemia [J].J Immunol,2015,194(6):2919-2929.

    [20] Chen S,Yang X,Feng W,etal.Characterization of peritoneal leukemia-associated macrophages in Notch1-induced mouse T cell acute lymphoblastic leukemia [J].Mol Immunol,2017,81:35-41.

    [21] Saito Y,Komohara Y,Niino D,etal.Role of CD204-positive tumor-associated macrophages in adult T-cell leukemia/lymphoma[J].J Clin Exp Hematop,2014,54(1):59-65.

    [22] Komohara Y,Niino D,Saito Y,etal.Clinical significance of CD163+tumor-associated macrophages in patients with adult T-cell leukemia/lymphoma[J].Cancer Sci,2013,104(7):945-951.

    [收稿2016-12-20 修回2017-01-10]

    (編輯 許四平)

    10.3969/j.issn.1000-484X.2017.06.033

    ①本文受吉林大學(xué)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃(2016A79319)和吉林省財(cái)政廳課題(2016swszx004)資助。

    ②吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤中心血液科,長春130021。

    梁 峰(1995年-),男,在讀碩士,主要從事腫瘤免疫方面的研究,E-mail:1765367232@qq.com。

    及指導(dǎo)教師:蘇 龍(1986年-),男,在讀博士,主治醫(yī)師,主要從事腫瘤免疫學(xué)、造血干細(xì)胞移植方面的研究,E-mail:sulongjdyy@163.com。 高素君(1963年-),女,醫(yī)學(xué)博士,博士生導(dǎo)師,主要從事腫瘤免疫學(xué)、造血干細(xì)胞移植方面的研究,E-mail:drsujung@163.com。

    R733.7

    A

    1000-484X(2017)06-0959-03

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