腫瘤化療放療協(xié)同免疫治療的分子機制①

史 航 梁碧林 李陶陶 戴天琦 黃永業(yè) 汪 冰

(東北大學(xué)生命科學(xué)與健康學(xué)院,沈陽110169)

腫瘤化療放療協(xié)同免疫治療的分子機制①

史 航 梁碧林 李陶陶 戴天琦 黃永業(yè)②汪 冰②

(東北大學(xué)生命科學(xué)與健康學(xué)院,沈陽110169)

對于晚期癌癥而言，傳統(tǒng)化學(xué)和放射性治療本身并不足以去除所有的腫瘤細胞?；瘜W(xué)治療和放射性治療主要是為了控制局部腫瘤增長而誘發(fā)腫瘤細胞直接死亡。在大多數(shù)臨床研究中，傳統(tǒng)化學(xué)治療通過采用最大耐受劑量(Maximum-tolerated dose,MTD)大規(guī)模殺死腫瘤細胞。這些傳統(tǒng)治療方法具有多方面缺點，比如：非特異性靶向，影響包括免疫細胞在內(nèi)的正常細胞；促進具有藥物和化學(xué)治療抗性癌細胞的產(chǎn)生；以及產(chǎn)生毒性等。這些治療方案可能會引發(fā)淋巴細胞減少癥，并抑制宿主反應(yīng)。為了克服這些缺點，許多研究致力于癌癥發(fā)生相關(guān)信號通路研究，進而發(fā)展靶向治療。例如，依據(jù)導(dǎo)致化學(xué)治療和放射治療失敗的病例，尋找潛在的癌癥信號通路，設(shè)計靶向這些信號或者基因的小分子化合物[1]。

腫瘤細胞與正常細胞在細胞膜組成上存在不同。腫瘤細胞膜改變是癌細胞高代謝活性、局部腫瘤微環(huán)境酸化和氧化磷酸化到無氧糖酵解轉(zhuǎn)換，驅(qū)動外在以及內(nèi)在進程的結(jié)果。由于腫瘤細胞暴露于突變或者錯誤折疊蛋白等環(huán)境中，從而形成特異性的分子模式[2]。這種腫瘤特異性分子模式的形成與天然和獲得性免疫系統(tǒng)有關(guān)。在腫瘤免疫分子機制研究取得長足進步后，傳統(tǒng)化學(xué)治療和放射治療介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)研究也在發(fā)生變化。研究發(fā)現(xiàn)化學(xué)治療引起淋巴細胞減少癥，同時增加癌癥病人效應(yīng)免疫細胞功能[3]。單獨的化學(xué)治療或者放射治療能夠通過促進免疫原性腫瘤細胞死亡，或者破壞腫瘤微環(huán)境，引發(fā)免疫應(yīng)答。在臨床實踐中，使用低于MTD劑量的化學(xué)治療可以起到腫瘤疫苗作用，誘發(fā)對抗腫瘤的免疫應(yīng)答。比如，將基于ABCG2抑制劑IMMU-132的化學(xué)治療與偶聯(lián)SN-38的抗Trop-2抗體進行聯(lián)合治療，能夠提高對乳腺癌和胃癌的治療效果[4]。因此，將化學(xué)治療、放射治療與免疫治療相結(jié)合，有望提高腫瘤的治愈率。

1 免疫治療研究進展

免疫監(jiān)視能夠平衡共刺激和共抑制信號，在不損害宿主情況下擴大免疫反應(yīng)而直接抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展。近年來，免疫治療尤其是免疫檢測點封閉治療，已經(jīng)在臨床取得成功。嵌合抗原受體修飾T細胞已經(jīng)在一系列臨床實踐中取得突破性進展。盡管，由于已獲得的腫瘤特異性抗原有限并且存在較大的副作用，一定程度上限制了嵌合抗原受體修飾T細胞的應(yīng)用推廣。但這些結(jié)果證明，通過作用于免疫細胞或分子，而非直接對腫瘤細胞施加毒性作用，可以達到良好的治療效果。

應(yīng)用腫瘤特異性單克隆抗體治療已經(jīng)在多個腫瘤模型試驗中獲得成功。單克隆抗體既具備直接的細胞毒性，又對宿主免疫系統(tǒng)具有間接作用。后者屬于一種效應(yīng)功能，這種功能是經(jīng)過臨床認可的單克隆抗體的主要功能。當(dāng)前，主要的目標(biāo)是提高單克隆抗體的補體激活、抗體-依賴細胞的細胞毒性和吞噬作用。

由于腫瘤細胞可以逃逸常規(guī)的免疫應(yīng)答，所以免疫治療目標(biāo)是加強機體天然免疫系統(tǒng)，破壞腫瘤細胞對免疫效應(yīng)機制的抵抗性。腫瘤會采取多種策略來降低免疫治療效果，比如過表達補體抑制劑[5]、低表達主要組織相容性復(fù)合物[6]、募集免疫抑制細胞[7]、干擾免疫細胞間的通訊[8]以及脫落抗腫瘤抗體結(jié)合表位[9]。因此，利用免疫效應(yīng)因子殺死腫瘤細胞是進行腫瘤治療的一種有效途徑。例如，樹突狀細胞-細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞能夠提高患者機體免疫力，并對腫瘤細胞進行高效殺傷[10]。Ⅰ型干擾素除了在抗病毒方面的功能作用外，同時能夠介導(dǎo)“免疫性細胞死亡”清除腫瘤細胞。當(dāng)前，重組IFN-α2a、IFN-α2b和IL-2已經(jīng)被美國食品及藥物管理局(FDA)認可并應(yīng)用于對癌癥病人的治療中。

2 化學(xué)治療的免疫效應(yīng)

早在五十年前，研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)化學(xué)治療能夠引發(fā)免疫反應(yīng)并達到治療效果。然而，直到最近十年，人們才開始關(guān)注化學(xué)治療下的免疫分子機制。越來越多的證據(jù)表明，化學(xué)治療直接影響宿主天然和獲得性免疫系統(tǒng)的功能。

2.1 化學(xué)治療對免疫系統(tǒng)的影響 化學(xué)治療影響免疫系統(tǒng)所涉及的分子和細胞機制多種多樣，并且依賴于治療中所使用的藥物類型和劑量。例如，使用環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide，CPA)治療能夠激發(fā)免疫系統(tǒng)增加自然殺傷細胞活性，促進樹突細胞募集到腫瘤部位[11]。將環(huán)磷酰胺、多柔比星和長春新堿聯(lián)合使用能夠使腫瘤相關(guān)的M2巨噬細胞(Tumor-associated M2 type of macrophages，TAMs)進行再極化成為M1型[12]。紫杉醇刺激TAMs產(chǎn)生IL-12和TNF，進而激活樹突細胞、自然殺傷細胞和細胞毒性T淋巴細胞[13]。

化學(xué)治療同樣對獲得性免疫系統(tǒng)展現(xiàn)出一定的積極作用。例如，低濃度的順鉑和紫杉醇聯(lián)合使用，能夠引起較強的腫瘤特異性CD8+T細胞反應(yīng)。荷瘤小鼠進行5-氟尿嘧啶注射后，選擇性殺傷腫瘤相關(guān)髓系來源的抑制細胞，提高T細胞依賴的抗腫瘤免疫力[14]。此外，將5-氟尿嘧啶和順鉑聯(lián)合治療，增加食管鱗癌病人腫瘤微環(huán)境中CD4+和CD8+淋巴細胞數(shù)目[15]?；熕幬锉焖徕c能夠影響γδT細胞的激活和免疫表型[16]。

一些化學(xué)治療還能夠消除腫瘤引起的免疫抑制。比如，低劑量環(huán)磷酰胺能夠降低調(diào)節(jié)性T細胞的活性[17]。吉西他濱能減少循環(huán)髓系來源的抑制細胞數(shù)目，促進TAM靶向刺激性M1型巨噬細胞[18]。此外，化學(xué)治療同樣可以提高免疫治療的效果。過繼性T細胞療法是一種具有巨大治療潛力的臨床治療方法，已經(jīng)在多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究中取得成功[19]。研究表明，環(huán)磷酰胺治療能夠提高過繼性T細胞療法的治療效果。在小鼠模型中，使用環(huán)磷酰胺和CD137抗體進行聯(lián)合治療，顯示出CD8介導(dǎo)的抗癌協(xié)同效果[20]。

2.2 化學(xué)治療影響免疫系統(tǒng)的機制 雖然我們知道化療藥物能夠調(diào)控腫瘤免疫原性、觸發(fā)宿主免疫力，但是具體的分子機制尚不完全明確。一些化療藥物誘導(dǎo)免疫原性細胞死亡，促使宿主免疫系統(tǒng)識別腫瘤細胞，引發(fā)免疫反應(yīng)。瀕臨死亡的腫瘤細胞釋放危險信號——高遷移率組蛋白B1(High mobility group box 1,HMGB1)，HMGB1結(jié)合TLR4促進DC細胞成熟和激活[21]。紫杉烷(比如多西他賽和紫杉醇)和長春花生物堿(比如長春瑞濱和長春花堿)等化療藥物，能夠促進鈣網(wǎng)蛋白(Calreticulin，CALR)暴露，有助于免疫系統(tǒng)識別腫瘤細胞[22]?；瘜W(xué)治療后，腫瘤細胞以自噬依賴性方式釋放三磷酸腺苷，募集骨髓細胞進入腫瘤床并分化成炎性DC樣細胞。另外，化學(xué)治療后，腫瘤細胞中Ⅰ型IFN表達顯著上調(diào)。Ⅰ型IFN能夠激活DC細胞，并通過CXCL10途徑募集T細胞。將化學(xué)治療運用到免疫治療中進行聯(lián)合治療是提高抗腫瘤效果的有效策略。化學(xué)治療相結(jié)合免疫治療的模式不僅僅適用于全身治療，也可以在惡性漿膜腔積液等治療中得以推廣[23]。

3 放射治療的免疫效應(yīng)

局部腫瘤病人往往采用放射治療法。雖然通過增加放射治療有效劑量可以最大限度消滅腫瘤細胞，但是如何應(yīng)用放射治療刺激免疫系統(tǒng)治療轉(zhuǎn)移性腫瘤仍然是一個難題。在進行放射治療時，應(yīng)用某些單克隆抗體以及一些能夠加強抗體與腫瘤細胞抗原結(jié)合能力的技術(shù)手段，已經(jīng)成為放射免疫治療研究的新熱點。通過單克隆抗體注射，可以顯著提高放射治療的效果[24]。尤其是對顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的研究發(fā)現(xiàn)，將免疫分子抑制劑或者免疫治療試劑應(yīng)用到放射治療，可以提高病人的生存和生活質(zhì)量[25]。

3.1 放射治療對免疫系統(tǒng)的影響 研究發(fā)現(xiàn)，局部放射治療能夠通過增加腫瘤細胞的凋亡和壞死刺激抗腫瘤免疫應(yīng)答，增加抗原遞呈和免疫調(diào)節(jié)相關(guān)基因表達[26]。輻射能夠調(diào)節(jié)抗原肽譜，并提高腫瘤細胞表達MHCⅠ類分子、提高繼承性CTL免疫治療效率[27]。另外，局部放射能夠改變腫瘤細胞表型，使其對疫苗介導(dǎo)的T細胞殺傷更為敏感[28]。局部放射可能通過改變腫瘤微環(huán)境促進免疫效應(yīng)細胞大量滲入而起到治療作用。比如，誘導(dǎo)CXCL9、CXCL10和CXCL16等炎癥趨化因子的表達[29，30]。這些因子促進T細胞募集進入腫瘤微環(huán)境和提高CD8+T細胞浸潤[31]。IFN在腫瘤免疫治療中扮演重要角色，控制IFN產(chǎn)生存在多條信號通路。研究發(fā)現(xiàn)，Toll樣受體信號通路中的重要轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白MyD88的缺失對局部照射介導(dǎo)的腫瘤退化沒有明顯影響。同樣，控制IFN、TRIF的信號通路同樣對照射介導(dǎo)的腫瘤退化沒有顯著影響[32]。然而，DNA傳感信號通路STING對IFN產(chǎn)生起到重要作用。局部照射后腫瘤組織內(nèi)存在大量DNA損傷。環(huán)鳥苷酸-腺苷-5單磷酸合成酶(cGAS)在胞質(zhì)中將DNA加工為二核苷酸，進而啟動固有免疫信號通路[33]。cGAS缺陷的樹突細胞經(jīng)輻射后不能夠產(chǎn)生IFN，而正常樹突細胞則能夠產(chǎn)生。因此，局部照射能夠通過DNA傳感信號通路引發(fā)固有感應(yīng)，產(chǎn)生Ⅰ型IFN[32]。這些結(jié)果支持放射治療和免疫治療間協(xié)同作用的基本原理，說明合理放射治療的必要性：既要降低腫瘤負荷又要提高免疫活性。如此，隨后的免疫治療才能夠維持或者擴大放射引起的免疫反應(yīng)。

3.2 放射治療協(xié)同免疫治療的作用機制 短暫輻射燒蝕后，腫瘤負荷將快速減少。而且，這一過程依賴于T細胞反應(yīng)。輻射燒蝕啟動的免疫反應(yīng)和腫瘤減滅，雖然有時會被傳統(tǒng)分次放射治療或者某些輔助化學(xué)治療所阻止，但是在局部免疫治療中得到顯著放大。局部照射導(dǎo)致腫瘤退化可能具有多種機制，但Ⅰ型IFN的作用最為關(guān)鍵。對IFN-α/β缺陷小鼠進行同等劑量的局部照射并不能控制腫瘤生長[32]。這說明宿主細胞，尤其是樹突細胞，需要響應(yīng)Ⅰ型IFN從而產(chǎn)生有效的局部照射介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

由于放射治療能夠通過增加腫瘤微環(huán)境中的Ⅰ型IFN上調(diào)PD-L1表達而避開效應(yīng)T細胞引發(fā)腫瘤逃逸[34,35]，所以放射治療聯(lián)合免疫治療會更具臨床治療前景。實際上，小鼠乳腺癌和直腸腫瘤模型的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，放射治療和PD-L1抗體治療聯(lián)合具有協(xié)同作用[34,35]。聯(lián)合治療不僅僅延長了抗腫瘤免疫作用，而且能夠引起遠位效應(yīng)。聯(lián)合治療能夠控制由輻射后原始腫瘤遷徙而來的次級腫瘤。CD8+T細胞的效應(yīng)功在其中起到了關(guān)鍵作用。CD8+T細胞不僅僅協(xié)同放射和PD-L1抗體的聯(lián)合治療，同時恢復(fù)PD-L1封閉后對腫瘤微環(huán)境中CTLs的效應(yīng)功能[34,36]。同樣有研究表明，PD-L1抗體處理能夠逆轉(zhuǎn)T細胞消耗[37]。封閉CTLA4和PD-L1能夠提高放射療法的免疫反應(yīng)和治療效果[37]。放射治療和PD-L1抗體治療的協(xié)同作用提高CTL效應(yīng)功能，有效控制腫瘤生長[34,35]，引起T細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移?？傮w來說，將放射治療和CTLA4、PD-L1封閉治療相結(jié)合，是進行癌癥治療的一種有效方式。當(dāng)然，聯(lián)合治療引起的潛在毒性也需要進行進一步的研究。

4 展望

手術(shù)、放射、化學(xué)以及免疫治療在腫瘤治療中發(fā)揮了巨大的作用，但是這些方法仍然有發(fā)展?jié)摿?。手術(shù)仍然是腫瘤治療的首選，但許多臨床病例不適合進行手術(shù)。腫瘤手術(shù)切除主要應(yīng)用于對早期腫瘤治療，但是單純手術(shù)治療無法阻止其復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[38]?；瘜W(xué)和放射治療會引起一定的抗腫瘤免疫反應(yīng)，具有通過激發(fā)免疫細胞而清除腫瘤細胞的潛能。因此，免疫治療結(jié)合放射或化學(xué)治療，有望顯著提高臨床治療效果。腫瘤具有異質(zhì)性，因此治療方法也應(yīng)該具有多樣性。越來越多研究證據(jù)表明，單一的治療手段很難達到癌癥的全面治愈。未來的治療方案很可能是多種治療手段的結(jié)合，比如應(yīng)用多種抗癌藥物組成的cocktail，輔以免疫治療和/或放射治療，甚至精神治療。

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[收稿2016-08-08 修回2016-09-28]

(編輯 張曉舟)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.05.030

①本文受國家自然科學(xué)基金項目(81502582)資助。

史 航(1994年-)，女，在讀碩士，主要從事腫瘤生物學(xué)相關(guān)研究，E-mail:iks9454@163.com。

R730

A

1000-484X(2017)05-0773-04

②通訊作者，E-mail:huangyongye88@163.com;E-mail:wangbing@mail.neu.edu.cn。