組蛋白修飾在天然免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)中的調(diào)控作用①

陳 祥 周慶卿 張赟愷 劉星光

(第二軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所暨醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國家重點實驗室，上海200433)

組蛋白修飾在天然免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)中的調(diào)控作用①

陳 祥 周慶卿 張赟愷 劉星光

(第二軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所暨醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國家重點實驗室，上海200433)

在機體中，天然免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)均受到精準(zhǔn)的調(diào)控，最終使免疫系統(tǒng)保持穩(wěn)態(tài)。組蛋白修飾是一種表觀遺傳修飾，它通過調(diào)控基因的表達(dá)在眾多生理過程中起著重要的作用。組蛋白修飾異常與多種疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥和腫瘤等的發(fā)病密切相關(guān)，并逐漸成為疾病診斷治療研究的新靶點，然而關(guān)于組蛋白修飾在天然免疫應(yīng)答中發(fā)揮的作用目前不是非常清楚。因此，需要進(jìn)一步探索組蛋白修飾與天然免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)之間的關(guān)系。

1 組蛋白修飾及其結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)

細(xì)胞的生長、分裂、衰老和死亡都受到基因的調(diào)控，而基因的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)是染色質(zhì)，與基因組直接相關(guān)的細(xì)胞活動都是在染色質(zhì)水平上進(jìn)行的，包括組蛋白修飾。染色質(zhì)是由DNA結(jié)合組蛋白形成的核小體串組成的，其中組蛋白H2A、H2B、H3 和 H4 各兩個分子形成一個八聚體，DNA纏繞于此八聚體核心周圍形成核小體，組蛋白H1結(jié)合于核小體之間的DNA鏈上[1]。因此，組蛋白是染色質(zhì)的重要組成部分。組蛋白的核心部分狀態(tài)大致是均一的，而游離在外的氨基端可以被共價修飾,包括組蛋白的乙?；⒓谆?、磷酸化、泛素化、SUMO化及ADP核糖基化等，進(jìn)而影響染色質(zhì)的凝聚程度，最終直接影響DNA的復(fù)制、重組和轉(zhuǎn)錄[2]。

2 組蛋白修飾與天然免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)的關(guān)系

天然免疫應(yīng)答的活化是一把雙刃劍，活化不足使機體不能有效地激發(fā)抗感染免疫，然而過度激活又會引起一系列免疫病理過程[3，4]。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)很多的負(fù)向或正向的天然免疫調(diào)控分子通過不同的機制作用于TLR、RIG-Ⅰ或STING信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的不同環(huán)節(jié)，如E3 泛素連接酶AMFR和INSIG1、ZDHHC1、NLRX1、激酶MST4等[5-8]。但是這些研究都是著眼于信號調(diào)控分子方面。近年來不斷有研究在尋找天然免疫調(diào)控的新方向，其中表觀遺傳修飾與天然免疫調(diào)控的關(guān)系逐步引起研究人員的關(guān)注。而且已有研究表明組蛋白修飾作為表觀遺傳修飾的重要形式，可以影響炎癥相關(guān)基因的表達(dá)，并在炎癥和自身免疫性疾病等許多病理生理過程中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用[9-11]。

2.1 組蛋白乙酰化修飾在天然免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)中的調(diào)控作用 組蛋白乙?；怯山M蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT)和組蛋白去乙?；?HDAC)共同調(diào)控的，并處于一個動態(tài)平衡的狀態(tài)。一般情況下,組蛋白的乙?；欣贒NA與組蛋白八聚體的解離，核小體結(jié)構(gòu)松弛，從而促進(jìn)各種轉(zhuǎn)錄因子和協(xié)同轉(zhuǎn)錄因子與DNA結(jié)合位點的特異性結(jié)合，激活基因的轉(zhuǎn)錄，而HDAC使組蛋白去乙酰化，與帶負(fù)電荷的DNA緊密結(jié)合，染色質(zhì)致密卷曲，使基因的轉(zhuǎn)錄受到抑制[12]。組蛋白乙?；揎椧恢笔潜碛^遺傳學(xué)中的研究熱門，研究發(fā)現(xiàn)HAT和HDAC可以參與調(diào)控許多生理活動，包括天然免疫及炎癥反應(yīng)。例如Yun等[13]研究發(fā)現(xiàn)將THP-1細(xì)胞處于高糖環(huán)境后，可以誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生NF-κB的共激活劑CBP/p300，p300本身具有HAT活性，可以使組蛋白乙?；⒋龠M(jìn)促炎癥基因的表達(dá)，同時他們還發(fā)現(xiàn)用姜黃素可以阻止p300被招募到TNF-α和IL-6的啟動子區(qū)，拮抗其HAT的效應(yīng)。Chandran等[14]研究發(fā)現(xiàn)在受到致命結(jié)核分枝桿菌(MTB)感染的巨噬細(xì)胞中HDAC1的含量明顯高于未感染的巨噬細(xì)胞，而且HDAC1可以被招募到IL-12B基因啟動子區(qū)，使組蛋白H3發(fā)生去乙酰化，從而抑制IL-12B的表達(dá)，這說明HDAC1對于致命MTB在宿主免疫系統(tǒng)中的存活和復(fù)制至關(guān)重要。Chen等[15]研究發(fā)現(xiàn)用香煙煙霧提取物(CSE)處理巨噬細(xì)胞48 h后，細(xì)胞中HDAC1表達(dá)水平明顯降低，然而炎性因子IL-8、MCP-1、TNF-α、MMP9的基因啟動子區(qū)H3K9乙?；炊缴?，最終導(dǎo)致這些炎性因子分泌增加。Feng等[16]研究發(fā)現(xiàn)呼吸道合胞病毒(RSV)感染氣道上皮細(xì)胞(AECs)后，細(xì)胞中HDAC2表達(dá)增加，使H3發(fā)生去乙?；罱K導(dǎo)致RSV復(fù)制增加并引發(fā)氣道炎癥，同時他們也發(fā)現(xiàn)了一種HDAC抑制劑TSA可以有效地逆轉(zhuǎn)H3的去乙酰化，抑制炎癥反應(yīng)。Zhang等[17]研究發(fā)現(xiàn)IκBζ可以介導(dǎo)Tet2特異性靶向IL-6啟動子，其機制是通過招募組蛋白去乙?；窰DAC2催化IL-6基因啟動子區(qū)組蛋白去乙?；?，從而抑制IL-6的表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)。Pham等[18]研究發(fā)現(xiàn)用一種螺旋藻的有機提取物(SPE)處理巨噬細(xì)胞后，SPE通過使HDAC蛋白降解從而增強全組蛋白H3的乙?；剑瑫r伴隨IL-1β、TNF-α啟動子區(qū)H3K9/K14乙?；浇档秃蚿65的結(jié)合減少，從而發(fā)揮抗炎作用。因此通過對HAT和HDAC的不斷深入研究，可以發(fā)現(xiàn)組蛋白乙?；揎棇μ烊幻庖呒把装Y反應(yīng)的意義重大，而且也加深了人類對炎癥性疾病發(fā)生、發(fā)展的認(rèn)識。

2.2 組蛋白甲基化修飾在天然免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)中的調(diào)控作用 組蛋白甲基化修飾也是一個動態(tài)平衡的過程，它是通過組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶和去甲基化酶的相互作用，動態(tài)地調(diào)節(jié)組蛋白的甲基化狀態(tài)，可發(fā)生在組蛋白的賴氨酸(K)和精氨酸(R)殘基上，其中組蛋白H3的第4、9、27和36位賴氨酸，H4的第20位賴氨酸，H3的第2、17、26位及H4的第3位精氨酸都是甲基化的常見位點。組蛋白H3的賴氨酸(H3K)甲基化最為常見，可以發(fā)生單(me)、雙(me2)及三甲基化(me3)。不同的組蛋白甲基化修飾對基因表達(dá)的影響不盡相同，它們能通過轉(zhuǎn)錄活化或抑制的作用調(diào)控基因的表達(dá)。例如，H3K9me3或H3K27me3能抑制基因表達(dá)，而H3K4me3和H3K36me3則能促進(jìn)基因表達(dá)[19]。近幾年關(guān)于組蛋白甲基化與去甲基化研究比較多的是它們與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，但是近來發(fā)現(xiàn)組蛋白甲基化修飾在調(diào)控炎癥的過程中也發(fā)揮著重要作用。例如，Xia等[20]研究發(fā)現(xiàn)H3K4甲基化轉(zhuǎn)移酶Ash1l可以誘導(dǎo)產(chǎn)生抑制性因子A20，從而抑制MAPK和NF-κB炎癥信號通路及隨后的炎性細(xì)胞因子IL-6的表達(dá)，最終阻止炎癥性自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展。Barroso等[21]研究發(fā)現(xiàn)一種H3K27甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2的抑制劑S-腺苷高半胱氨酸(SAH)可以調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞的活化，SAH通過抑制EZH2的甲基化修飾作用，從而誘導(dǎo)NF-κB的活化以及血管內(nèi)皮黏附分子和細(xì)胞因子的表達(dá)上調(diào)，最終導(dǎo)致血管炎癥的發(fā)生。Liu等[22]研究發(fā)現(xiàn)一種組蛋白去甲基化酶KDM6B通過使胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白5(IGFBP5)啟動子的組蛋白H3K27發(fā)生去甲基化，促進(jìn)IGFBP5轉(zhuǎn)錄，從而負(fù)向調(diào)控NF-κB信號通路，最終增強骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的抗炎作用[22]。Stender等[23]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)Toll樣受體4(TLR4)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎癥時，一種組蛋白甲基化酶SMYD5可以使TLR4靶向的炎性基因啟動子區(qū)發(fā)生H4K20三甲基化(H4K30me3)，從而抑制炎癥的發(fā)生。隨著組蛋白甲基化研究的不斷成熟，最近科研人員又發(fā)現(xiàn)了一些有趣的現(xiàn)象，在抗原誘導(dǎo)的肺部炎癥急性期時，一種蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶PRMT1在上皮細(xì)胞中由IL-4/STAT6信號通路調(diào)節(jié)，其表達(dá)活性上調(diào)；當(dāng)炎癥轉(zhuǎn)為慢性時PRMT1則通過 IL-1β/NF-κB信號通路調(diào)控，上皮細(xì)胞中不會出現(xiàn)PRMT1的表達(dá)上調(diào)。這提示PRMT1在肺部炎癥發(fā)展的不同階段、不同類型細(xì)胞中具有表達(dá)特異性，也許這會成為一種新的治療靶點[24]。

2.3 組蛋白磷酸化修飾在天然免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)中的調(diào)控作用 關(guān)于磷酸化的研究，以往報道較多的是其對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中某些信號蛋白的調(diào)控作用，比如Arthur等[25]研究發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)磷酸化和去磷酸化通過調(diào)節(jié)多種TLR依賴的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子如MAPKs、NF-κB抑制劑(IκB)激酶α(IKKα)、IKKβ、IκBα和IRF3的激活與失活從而在天然免疫應(yīng)答反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。然而目前研究組蛋白磷酸化對天然免疫影響的相關(guān)報道仍較少。組蛋白磷酸化在有絲分裂、細(xì)胞凋亡、DNA損傷修復(fù)、DNA 復(fù)制和重組過程中發(fā)揮著直接的作用[26]。重要的是，組蛋白磷酸化除了調(diào)控基因的表達(dá)，還可以在此基礎(chǔ)上產(chǎn)生復(fù)雜的生物學(xué)效應(yīng)。例如Ho等[27]研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞中人巨細(xì)胞病毒(HCMV)復(fù)制以及HCMV即刻早期蛋白的產(chǎn)生需要IKKα的存在，而蛋白激酶抑制劑BAY61-3606可以通過抑制IKKα的激酶活性，進(jìn)一步抑制H3S10的磷酸化，從而有效地抑制HCMV AD169感染細(xì)胞以及細(xì)胞內(nèi)HCMV即刻早期蛋白的積聚，阻止炎癥的發(fā)生。另外組蛋白磷酸化常與其他類型的修飾相互作用[28],Yamamoto 等[29]研究發(fā)現(xiàn)IKKα可以激活NF-κB調(diào)控的炎性基因的表達(dá)，原因是IKKα和CREB結(jié)合蛋白(CBP)相互作用后，與 RelA 結(jié)合，隨后則被招募至NF-κB的啟動子區(qū)，最終介導(dǎo)細(xì)胞因子誘導(dǎo)的組蛋白磷酸化和隨后發(fā)生的組蛋白H3特異性殘基的乙?；Ｕ驗榘l(fā)現(xiàn)了組蛋白磷酸化與其他修飾之間的交互作用，所以組蛋白磷酸化在天然免疫和炎癥領(lǐng)域中的作用也越來越受到研究者們的關(guān)注。

2.4 組蛋白其他修飾在天然免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)中的調(diào)控作用 組蛋白泛素化修飾就是組蛋白的賴氨酸殘基位點與泛素分子的羧基端相互結(jié)合的過程，它的調(diào)控作用是可逆的，泛素化催化途徑需要3種酶包括泛素激活酶(E1)、泛素接合酶(E2)和泛素-蛋白連接酶(E3)共同參與，分別在組蛋白泛素化過程中發(fā)揮不同的重要功能，組蛋白去泛素化主要由去泛素化酶(DUB)催化[30]。組蛋白泛素化修飾一直是表觀遺傳修飾研究中的熱點，研究發(fā)現(xiàn)其與天然免疫及炎癥的關(guān)系也非常密切。例如Tarcic等[31]研究發(fā)現(xiàn)E3泛素連接酶RNF20/RNF40可以使H2B單泛素化(H2Bub1)，這種泛素化修飾會引起NF-κB下游基因的組蛋白H3K9三甲基化(H3K9me3)，使相關(guān)基因表達(dá)在轉(zhuǎn)錄水平受到抑制，其靶向的TNF-α產(chǎn)生減少，從而抑制炎癥的發(fā)生。組蛋白SUMO化修飾是指小泛素樣修飾蛋白(SUMO)共價結(jié)合于組蛋白的賴氨酸殘基上，與泛素化類似但又不同。研究發(fā)現(xiàn)SUMO可以作用于TLR誘導(dǎo)的炎癥細(xì)胞因子IFN-β基因末端增強子區(qū)，使其發(fā)生SUMO化，從而抑制IFN-β的產(chǎn)生[32]。組蛋白ADP-核糖基化是在ADP核糖轉(zhuǎn)移酶(PARPs)的催化作用下，以輔酶 Ⅰ (NAD+)為底物，通過釋放煙酰胺將ADP-核糖轉(zhuǎn)移到組蛋白的氨基酸殘基上的過程。它和其他的組蛋白修飾一樣也參與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控、細(xì)胞分化、凋亡以及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等多種生命活動。Martínez-Zamudio等[33]研究發(fā)現(xiàn)PARP1對中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的發(fā)生發(fā)展起到重要的調(diào)控作用，用LPS刺激BV2小膠質(zhì)細(xì)胞后，細(xì)胞中的PARP1被激活，從而促進(jìn)炎性因子IL-1β和TNF基因啟動子區(qū)組蛋白ADP-核糖基化，最終引起炎癥的發(fā)生。隨著表觀遺傳修飾研究的不斷發(fā)展，組蛋白泛素化、SUMO化、ADP核糖基化修飾的關(guān)注度也在逐漸提高，但是其具體作用機制并不十分清楚，有待進(jìn)一步研究。

3 展望

隨著人們對組蛋白修飾的不斷研究，成功發(fā)現(xiàn)了許多參與調(diào)控天然免疫應(yīng)答的新分子，這為人類攻克炎癥性疾病帶來了新的方向和啟示。但在此過程中也存在較多尚待解決的問題，比如組蛋白各種修飾之間發(fā)生相互作用時對天然免疫的調(diào)控會產(chǎn)生怎樣的影響；其他的表觀遺傳修飾是否會影響組蛋白修飾對天然免疫的調(diào)控作用；炎癥發(fā)生時，各種組蛋白修飾酶是如何被調(diào)動起來從而調(diào)控天然免疫應(yīng)答的；是否還存在新的組蛋白修飾種類、相關(guān)的修飾酶以及相關(guān)蛋白的非經(jīng)典功能。因此深入研究組蛋白修飾的作用，有利于更清晰的揭示炎癥性疾病的發(fā)病機制，從而為開展炎癥性疾病的預(yù)防以及特異性治療藥物開發(fā)提供更多的線索。

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[收稿2016-08-10 修回2016-09-26]

(編輯 倪 鵬)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.05.029

①本文受國家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年科學(xué)基金(81422021)資助。

陳 祥(1992年-)，男，在讀碩士，主要從事天然免疫應(yīng)答調(diào)控方面的研究，E-mail:chenxiang19921226@163.com。

及指導(dǎo)教師：劉星光(1980年-)，男，博士，副教授，主要從事天然免疫應(yīng)答調(diào)控方面的研究，E-mail:liuxg80@163.com。

R392.12 G353.11

A

1000-484X(2017)05-0769-04