富馬酸二甲酯在人體自身免疫疾病中的臨床應(yīng)用進(jìn)展①

于 慶 王星童 羅鵬飛 夏照帆

(第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院燒傷外科,全軍燒傷研究所，上海 200433)

·專題綜述·

富馬酸二甲酯在人體自身免疫疾病中的臨床應(yīng)用進(jìn)展①

于 慶 王星童 羅鵬飛 夏照帆

(第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院燒傷外科,全軍燒傷研究所，上海 200433)

1 前言

富馬酸二甲酯(Dimethyl fumarate,DMF)是一類將富馬酸酯化后再利用甲醇重結(jié)晶得到的酯化物，用途十分廣泛。在食品領(lǐng)域，其被用作食品抑菌劑，用于食品的防腐和保鮮[1]。20世紀(jì)50年代DMF開(kāi)始應(yīng)用于臨床銀屑病的治療，隨著銀屑病免疫致病機(jī)制逐漸被揭示，DMF的免疫調(diào)節(jié)作用也被進(jìn)一步深入研究[2]。2013年DMF被FDA批準(zhǔn)用于多發(fā)性硬化的治療，近年來(lái)DMF在其他免疫相關(guān)性疾病中的應(yīng)用探究也開(kāi)始起步。自身免疫性疾病(Autoimmune disease，AD)是一類以對(duì)自體抗原耐受性破壞為特征的慢性、系統(tǒng)性免疫紊亂疾病，由抗原遞呈細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞以及細(xì)胞因子等免疫介質(zhì)共同參與導(dǎo)致促自身免疫微環(huán)境的形成和組織的損害[3]。常見(jiàn)的自身免疫疾病有多發(fā)性硬化等神經(jīng)系統(tǒng)疾病、銀屑病等皮膚系統(tǒng)疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等全身多臟器損害疾病。本文主要對(duì)DMF在銀屑病、炎癥性腸病等自身免疫疾病中的應(yīng)用進(jìn)展和相關(guān)作用機(jī)制進(jìn)行集中論述。

2 DMF治療銀屑病

2.1銀屑病致病機(jī)制 20世紀(jì)50年代，與銀屑病致病機(jī)制相關(guān)的假設(shè)是人體內(nèi)檸檬酸代謝的缺陷，通過(guò)使用富馬酸衍生物可以實(shí)現(xiàn)代謝缺陷的外源性補(bǔ)充，從而重新恢復(fù)三羧酸循環(huán)平衡[4]，達(dá)到治療銀屑病的目的，從此富馬酸衍生物開(kāi)始逐步成為銀屑病的治療藥物[5]。直到20世紀(jì)90年代以后，銀屑病被認(rèn)識(shí)到屬于自身免疫性疾病，DMF的免疫抑制作用也開(kāi)始被進(jìn)一步研究[6]。目前認(rèn)為，銀屑病是一種由1型細(xì)胞因子介導(dǎo)的慢性皮膚炎性疾病，屬于人體自身免疫病。在銀屑病的致病因素中，IFN-r和IL-12扮演著重要的作用[7]，而且銀屑病的臨床緩解與體內(nèi)IL-12和IL-23的減少相一致[8，9]。

2.2DMF可通過(guò)調(diào)控樹(shù)突狀細(xì)胞的極化治療銀屑病 IFN-γ是銀屑病的重要致病因子，IFN-γ的產(chǎn)生與Th細(xì)胞(輔助型T細(xì)胞)的免疫應(yīng)答有關(guān)，而樹(shù)突狀細(xì)胞是調(diào)節(jié)Th細(xì)胞的分化和免疫應(yīng)答的重要因素。樹(shù)突狀細(xì)胞一方面通過(guò)表達(dá)共刺激分子和釋放IL-12p70來(lái)調(diào)節(jié)Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞之間的平衡，另一方面通過(guò)分泌IL-10促進(jìn)Treg進(jìn)一步分泌IL-10和TGF-G來(lái)調(diào)節(jié)Th細(xì)胞的分化[10]，從而調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫應(yīng)答。DMF進(jìn)入人體后，可轉(zhuǎn)化成為富馬酸單甲酯，通過(guò)與樹(shù)突狀細(xì)胞表面的多種TLR樣受體結(jié)合，影響樹(shù)突狀細(xì)胞的極化過(guò)程[10]，抑制經(jīng)LPS(脂多糖)誘導(dǎo)的樹(shù)突狀細(xì)胞分泌包含IL-12在內(nèi)的多種細(xì)胞因子，進(jìn)而減少Th細(xì)胞釋放IFN-γ，改善免疫系統(tǒng)的應(yīng)答。研究表明，DMF不會(huì)減少Th細(xì)胞的產(chǎn)生數(shù)量，所以可能是通過(guò)影響樹(shù)突狀細(xì)胞的極化改變了Th細(xì)胞釋放細(xì)胞因子的能力[11]，使IFN-γ產(chǎn)生減少，實(shí)現(xiàn)銀屑病的臨床緩解。還有研究報(bào)道，銀屑病的臨床緩解與IL-4水平有關(guān)，指出疾病的緩解與血液循環(huán)中IL-4水平的回升相一致，但具體機(jī)制尚不明確[12-14]。

3 DMF治療多發(fā)性硬化

3.1多發(fā)性硬化致病機(jī)制 多發(fā)性硬化是一種涉及機(jī)體氧化損害和多種免疫細(xì)胞因子共同參與的中樞神經(jīng)系統(tǒng)多灶性炎性脫髓鞘疾病[15]，是常見(jiàn)的自身免疫性疾病的一種。多發(fā)性硬化患者中軸突和少突膠質(zhì)細(xì)胞的損傷是永久性的，也是導(dǎo)致患者殘疾的重要原因。目前關(guān)于多發(fā)性硬化的致病機(jī)制有多種報(bào)道，具體致病機(jī)制尚沒(méi)有完全明確，常見(jiàn)的一種報(bào)道是NF-κB炎癥通路的激活導(dǎo)致大量IL-12、IL-23等炎癥因子的釋放[16-18]，引起自身免疫反應(yīng)，導(dǎo)致對(duì)機(jī)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害。另一種致病機(jī)制是機(jī)體內(nèi)氧化還原系統(tǒng)平衡的破壞[19,20]，過(guò)度的氧化反應(yīng)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成了不可逆的損害。還有報(bào)道認(rèn)為是由于TNF-α可以誘導(dǎo)NF-κB炎癥通路的激活，從而進(jìn)一步正向促進(jìn)該炎癥通路釋放更多的TNF-α[21]，引起機(jī)體嚴(yán)重的免疫失衡。目前用于多發(fā)性硬化治療的藥物以免疫調(diào)節(jié)劑和免疫抑制劑為主，DMF是新近被FDA批準(zhǔn)用于多發(fā)性硬化治療的一種藥物，經(jīng)過(guò)幾年的臨床應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)DMF對(duì)于多發(fā)性硬化的治療有著良好的效果，許多患者的病情得到改善。在臨床應(yīng)用過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)個(gè)別患者出現(xiàn)進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病的不良反應(yīng)，可能是由于DMF的免疫抑制作用所致[22]，但此不良反應(yīng)尚不能確定由使用DMF導(dǎo)致。

3.2DMF治療多發(fā)性硬化的機(jī)制

3.2.1DMF早期降低樹(shù)突狀細(xì)胞中GSH(還原型谷胱甘肽)水平 DMF可以促進(jìn)GSTP1基因的表達(dá)，應(yīng)用DMF后，早期發(fā)現(xiàn)樹(shù)突狀細(xì)胞中的GSH被大量耗盡，進(jìn)而誘導(dǎo)Ⅱ型樹(shù)突狀細(xì)胞的增殖。GSH水平的降低一方面可以促進(jìn)血紅素氧合酶(HO-1)的表達(dá)增加，進(jìn)一步導(dǎo)致IL-23的水平降低，另一方面可以破壞STAT1(信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子1)磷酸化使STAT1失活，進(jìn)一步導(dǎo)致IL-12的水平降低[7]，使得多發(fā)性硬化得到緩解。

3.2.2DMF持續(xù)應(yīng)用促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞中GSH水平提高 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用DMF后，樹(shù)突狀細(xì)胞內(nèi)GSH早期被大量耗盡，但持續(xù)應(yīng)用DMF 1～2 d后，細(xì)胞內(nèi)GSH持續(xù)增加，甚至可以增加到前期水平的兩倍以上[23,24]。GSH的增加可以清除體內(nèi)的ROS(氧化應(yīng)激)，一方面減輕機(jī)體氧化損傷，另一方面可以進(jìn)一步抑制氧化還原敏感性激酶，抑制IκB的磷酸化和泛素化，阻止NF-κB入核，從而抑制NF-κB炎癥通路[25]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，高濃度的DMF將抑制單核細(xì)胞向GM-CSF和IL-4誘導(dǎo)的樹(shù)突狀細(xì)胞轉(zhuǎn)化[10,26]。

3.2.3DMF通過(guò)Nrf2抑制NF-κB炎癥通路并增強(qiáng)抗氧化應(yīng)答 核因子Nrf2以Nrf2-Keap1結(jié)合的形式存在于細(xì)胞質(zhì)中，DMF可以促進(jìn)Nrf2進(jìn)入細(xì)胞核與抗氧化反應(yīng)元件(ARE)結(jié)合，促進(jìn)GSH水平的提高，抑制NF-κB炎癥通路[27,28]。NF-κB通路被抑制后一方面可以進(jìn)一步抑制神經(jīng)系統(tǒng)中炎性因子、趨化因子以及黏附分子的表達(dá)，另一方面可以誘導(dǎo)Th1型細(xì)胞向Th2型細(xì)胞的轉(zhuǎn)化[29]，從而降低IFN-γ和IL-2的水平，促進(jìn)IL-4、IL-5的表達(dá)，減輕機(jī)體的免疫炎癥反應(yīng)。此外，NF-κB炎癥通路受抑制還可以導(dǎo)致Bcl-2(抗細(xì)胞凋亡蛋白)的表達(dá)降低，促進(jìn)淋巴細(xì)胞凋亡[30,31]。Nrf2通路還可以激活MAPKERK1/2通路，抗氧化應(yīng)答增強(qiáng)[32]。

3.2.4DMF抑制TNF介導(dǎo)的免疫反應(yīng) TNF-α誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)黏附分子、E選擇素、血管內(nèi)黏附分子的表達(dá)，在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，DMF可以抑制由TNF-α誘導(dǎo)的相關(guān)分子的表達(dá)[7,21]，從而抑制免疫細(xì)胞的移行[33]，減輕機(jī)體免疫應(yīng)答。TNF-α還可以誘導(dǎo)NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核，進(jìn)一步釋放包括TNF-α在內(nèi)的大量炎癥因子，加劇免疫炎癥反應(yīng)，增加的TNF-α可以繼續(xù)正向促進(jìn)NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核，造成免疫炎癥瀑布反應(yīng)，而DMF可以抑制TNF-α誘導(dǎo)的NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核過(guò)程[21]，阻斷了免疫炎癥反應(yīng)，促進(jìn)多發(fā)性硬化疾病的緩解。

3.2.5提高IL-10水平抑制炎癥反應(yīng) IL-10是一種重要的保護(hù)性炎癥因子，可以抑制單核-巨噬細(xì)胞分泌TNF-α、IL-1、IL-6等炎癥因子，減輕機(jī)體的免疫炎癥反應(yīng)，IL-10還可以抑制單核-巨噬細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的刺激功能，減弱T細(xì)胞的免疫應(yīng)答能力。此外，IL-10對(duì)T細(xì)胞的凋亡還具有促進(jìn)作用。DMF通過(guò)早期大量消耗樹(shù)突狀細(xì)胞內(nèi)GSH可以促進(jìn)IL-10表達(dá)增加[7]，從而減輕自身免疫炎癥。但是也有文獻(xiàn)報(bào)道，應(yīng)用DMF會(huì)通過(guò)MAPK通路抑制IL-10的釋放，因?yàn)镈MF可以通過(guò)抑制MAPK進(jìn)一步抑制MKK p38的活性，從而降低IL-10的水平[34]，但I(xiàn)L-10水平的降低不能逆轉(zhuǎn)DMF的免疫抑制作用。

4 DMF治療炎癥性腸病

4.1炎癥性腸病的致病機(jī)制 炎癥性腸病是一種慢性炎癥性腸道疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病，其發(fā)病受免疫系統(tǒng)、環(huán)境等方面的共同影響[35]，具體機(jī)制尚不明確。但研究表明，以CD4陽(yáng)性為主的T細(xì)胞對(duì)正常腸道菌群的免疫應(yīng)答失衡導(dǎo)致炎癥通路的異常激活在炎癥性腸病中扮演著重要作用[36],Casili等[37]已嘗試使用DMF治療炎癥性腸病動(dòng)物，發(fā)現(xiàn)用二硝基苯硫酸(DNBS)腸道注射的大鼠模型出現(xiàn)了與人類相似的炎癥性腸病表現(xiàn)，大鼠氧化應(yīng)激損害加劇，NF-κB炎癥通路激活，TNF-α等炎癥因子分泌增多，引發(fā)異常的免疫應(yīng)答，對(duì)機(jī)體造成損害。在應(yīng)用DMF后，組織學(xué)觀察到腸道損傷明顯減輕，體內(nèi)NF-κB炎癥通路及下游的炎癥因子表達(dá)減少，白細(xì)胞募集降低[37,38]。

4.2DMF治療炎癥性腸病的機(jī)制

4.2.1DMF調(diào)節(jié)免疫失衡治療炎癥性腸病 炎癥性腸病中NF-κB炎癥通路的大量激活構(gòu)成了對(duì)腸道黏膜的主要免疫損害[39]，DMF通過(guò)減少IκB-α的分解從而抑制NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核，阻斷NF-κB炎癥通路的表達(dá)，并劑量依賴性的降低TNF-α、IL-1b等炎癥因子的表達(dá)水平，在高劑量DMF下炎癥因子表達(dá)水平可以顯著降低[38]，從而調(diào)節(jié)腸道免疫失衡。DMF還可以減少ICAM、P-選擇素的表達(dá)、抑制髓過(guò)氧化物酶(MPO)的活性[37]，進(jìn)而減少中性粒細(xì)胞在炎癥部位的聚集，減輕免疫炎癥損傷。此外，DMF還具有組織保護(hù)作用，可以通過(guò)上調(diào)HO-1途徑表達(dá)[37]，保護(hù)小腸上皮細(xì)胞免受H2O2誘導(dǎo)的腸道屏障功能損傷，DMF還可以恢復(fù)ZO-1、緊密連結(jié)蛋白的表達(dá)，進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)腸道上皮組織的保護(hù)作用。

4.2.2DMF抵抗炎癥性腸病中氧化損傷 DMF可以促進(jìn)超氧化物歧化酶(SOD)的分泌，進(jìn)而清除ROS,減輕機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)腸道黏膜。此外，炎癥性腸病中脂質(zhì)過(guò)氧化也扮演著重要的氧化損傷作用，而DMF可以促進(jìn)Mn-SOD表達(dá)水平提高[37,40]，抵抗脂質(zhì)過(guò)氧化，減輕對(duì)腸道黏膜的損害[41]

5 DMF臨床應(yīng)用安全性

DMF應(yīng)用于臨床治療半個(gè)多世紀(jì)以來(lái)，多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道其療效值得肯定。應(yīng)用DMF治療后，相關(guān)自身免疫性疾病每年復(fù)發(fā)率顯著降低，且癥狀惡化的證據(jù)較少。但仍有一些藥物應(yīng)用的不良反應(yīng)被報(bào)道，然而這些不良反應(yīng)是否與DMF應(yīng)用有關(guān)以及其具體機(jī)制均尚未明確。目前，經(jīng)報(bào)道的不良反應(yīng)中最常見(jiàn)的是皮膚潮紅及胃腸道反應(yīng)[42]。皮膚潮紅可能由前列腺素介導(dǎo)，有報(bào)道使用阿司匹林可減輕癥狀[43,44]。胃腸道反應(yīng)包括腹痛腹瀉、惡心嘔吐等不適癥狀，通常發(fā)生在用藥早期，持續(xù)時(shí)間較短，程度多為輕度至中度[45]。DMF在治療多發(fā)性硬化的過(guò)程中，有病例報(bào)道患者白細(xì)胞降低，淋巴細(xì)胞降低[46]，個(gè)別病例發(fā)生進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病[47,48]，該病是由JC病毒感染所致，可能與DMF的免疫抑制作用有關(guān)，雖然目前尚沒(méi)有充分的證據(jù)表明該病的發(fā)生與應(yīng)用DMF有關(guān)聯(lián)，但臨床上有必要提高對(duì)此病的警惕性，并建議患者定期進(jìn)行血液檢測(cè)。還有罕見(jiàn)病例報(bào)道，在短期應(yīng)用DMF治療后，患者出現(xiàn)急性遷移性骨骼、肌肉、關(guān)節(jié)疼痛[49]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，小鼠口服應(yīng)用DMF當(dāng)劑量達(dá)到681 mg/kg時(shí)觀察到小鼠運(yùn)動(dòng)減少，共濟(jì)失調(diào)，呼吸困難，肌肉張力減退，并表現(xiàn)出肝腎損害。

6 DMF應(yīng)用前景

DMF作為一種免疫調(diào)節(jié)藥物，在銀屑病及多發(fā)性硬化的治療中發(fā)揮著重要作用，其治療效果好，疾病復(fù)發(fā)率低，不良反應(yīng)少，但在其他自身免疫性疾病以及自身免疫疾病相關(guān)性淋巴瘤的治療中尚未開(kāi)展深入的研究，需要研究者將DMF在其他疾病中的應(yīng)用進(jìn)行進(jìn)一步的深入研究。此外，最新膿毒癥標(biāo)準(zhǔn)更新為感染導(dǎo)致機(jī)體免疫失調(diào)引起的器官功能障礙，因此DMF作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，在其他免疫相關(guān)性疾病如膿毒癥中是否可以發(fā)揮較好的免疫調(diào)節(jié)作用也值得進(jìn)行更為深入而細(xì)致的研究。

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[收稿2017-05-15]

(編輯 許四平 劉格格)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.11.026

①本文受國(guó)家自然科學(xué)基金國(guó)際(地區(qū))合作與交流項(xiàng)目(81120108015)、國(guó)家973計(jì)劃項(xiàng)目(2012CB518100)、十二五科技計(jì)劃(AWS11J008，AWS14C001，201502028)和第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院(CH125510200)重點(diǎn)學(xué)科建設(shè)計(jì)劃項(xiàng)目資助。

R593.2

A

1000-484X(2017)11-1718-05

于 慶(1992年-)，男，在讀碩士，主要從事燒傷救治、膿毒癥、自身免疫性疾病的研究，E-mail：yuqingwind@126.com。

及指導(dǎo)教師：夏照帆(1954年-)，女，博士，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，中國(guó)工程院院士，全軍燒傷研究所所長(zhǎng)，主要從事休克復(fù)蘇、膿毒癥、燒傷救治等領(lǐng)域研究，E-mail：xiazhaofan@163.com。