基于“邪毒致變”探討Hp相關(guān)胃病演變過程證候與基因多態(tài)性的關(guān)聯(lián)?

胡 玲,陳 昫,陳萬群,龔 琳

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)脾胃研究所,廣州 510405)

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【臨床基礎(chǔ)】

基于“邪毒致變”探討Hp相關(guān)胃病演變過程證候與基因多態(tài)性的關(guān)聯(lián)?

胡 玲,陳 昫,陳萬群,龔 琳

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)脾胃研究所,廣州 510405)

基于“炎癌鏈學(xué)說”提出中醫(yī)“邪毒致變”觀點(diǎn)，認(rèn)為據(jù)此探討幽門螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)感染與炎癥因子、微小核糖核酸(microRNA)基因多態(tài)性微效作用累積效應(yīng)的差異，既能一定程度提示外受與內(nèi)生之“邪毒致變”，在Hp相關(guān)胃病(helicobacter pylori-related gastric disease，HPGD)胃黏膜炎癥、糜爛→萎縮伴腸化生、異型增生→癌變演變中加重和發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的病理特征，也可初步體現(xiàn)不同病理階段虛實(shí)不同證候發(fā)生和轉(zhuǎn)化的病機(jī)特點(diǎn)。而緣于生物和環(huán)境形成之體質(zhì)狀態(tài)的可變性，可能亦與HPGD患者不同病理演變階段的不同證候及其由實(shí)到虛、瘀兼夾狀態(tài)發(fā)生和轉(zhuǎn)化過程中群類趨同性易感之表型特征相關(guān)聯(lián)。

Hp相關(guān)胃??；邪毒致變；基因多態(tài)性；證候特征；體質(zhì)狀態(tài)

幽門螺桿菌相關(guān)胃病(helicobacter pylori-related gastric disease，HPGD)包括慢性淺表性和糜爛性胃炎、胃潰瘍、胃黏膜萎縮伴腸化生和或異型增生以及胃癌，幾乎涵蓋了HPGD由輕到重、從良性到惡性逐漸演變的病理過程；實(shí)際上，Hp感染引起的胃黏膜慢性炎癥被認(rèn)為是胃癌發(fā)生的第一步，即所謂的“炎癌鏈學(xué)說”。作為環(huán)境的致病因素，Hp類似于“邪氣”已得到普遍認(rèn)可，感染后可誘導(dǎo)機(jī)體NF-κB炎癥通路中IL-1β、IL-8及miR196a2、miR146a異常表達(dá)，進(jìn)一步導(dǎo)致胃黏膜慢性炎癥或萎縮伴腸化生、異型增生甚至癌變的病理變化。據(jù)此，本文初步提出“邪毒致變”思路，從炎癥和腫瘤風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)基因多態(tài)性角度切入，對HPGD不同證候形成的病理基礎(chǔ)及其體質(zhì)狀態(tài)的關(guān)聯(lián)進(jìn)行探討，以冀對HPGD惡性演變的研究有所裨益。

1 Hp相關(guān)胃病與炎癥因子、microRNA基因多態(tài)性

Hp為微需氧革蘭氏陰性桿菌，定植于人的胃中，是造成胃黏膜損傷主要的攻擊因子之一，與慢性胃炎、胃潰瘍、胃癌癌前病變甚至胃癌均具有明確的H病因?qū)W聯(lián)系[1-2]；盡管Hp在慢性胃病中的作用早有闡述，但具體分子機(jī)制尚不完全清楚。慢性Hp感染可引起胃黏膜慢性、持續(xù)性、非可控性炎癥，進(jìn)一步向癌前病變及癌變方向演變。在此過程中，相關(guān)炎癥因子介導(dǎo)的作用不容小覷。作為關(guān)鍵的功能性細(xì)胞因子，IL-1B 基因編碼的效應(yīng)激動促炎分子IL-1β不僅能引發(fā)細(xì)胞一系列生物效應(yīng)，增強(qiáng)宿主對來自體內(nèi)外的應(yīng)答能力，對Hp感染免疫應(yīng)答的啟動和增強(qiáng)發(fā)揮關(guān)鍵作用，還可介導(dǎo)Hp感染時(shí)的低胃酸狀態(tài)而促使胃黏膜發(fā)生萎縮，甚至腸化生和或異型增生的病理改變，從而對HPGD從良性→惡性的發(fā)生與演變具有預(yù)測價(jià)值。此外，上調(diào)炎性趨化因子IL-8表達(dá)也是IL-1β參與Hp相關(guān)胃黏膜炎癥與損傷另一重要機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，IL-1B-511、IL-8-251基因多態(tài)性，與胃黏膜炎癥與糜爛程度、萎縮伴腸化生和或異型增生甚至胃癌發(fā)生率的增加有關(guān)，可能是Hp感染后慢性胃病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)的候選基因；當(dāng)Hp感染引發(fā)胃黏膜炎癥時(shí)，宿主IL-1B-511、IL-8-251基因多態(tài)性會導(dǎo)致IL-1β、IL-8不同程度表達(dá)，影響中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤以及后續(xù)炎癥反應(yīng)程度和清除效果，從而為其與Hp感染所致多樣性的臨床結(jié)局提供理論依據(jù)[3-4]。但也有研究持不同看法，認(rèn)為IL-1B基因多態(tài)性與慢性胃病發(fā)生及其相關(guān)病理演變無關(guān)；IL-8-251基因多態(tài)性與歐洲人慢性胃炎、癌前病變和胃癌發(fā)生危險(xiǎn)性增加無關(guān)，但卻與中國人所患相同疾病存在著相關(guān)趨勢[5-6]。

Hp感染可引起microRNA基因擴(kuò)增或沉默，進(jìn)而影響胃黏膜的免疫和炎癥反應(yīng)，甚至提高個(gè)體對胃癌發(fā)生的易感性，提示在炎性失調(diào)環(huán)境下，作為基因表達(dá)調(diào)控“開關(guān)”的microRNA，可能在Hp與宿主慢性胃病從良性→惡性演變中起橋梁作用。研究發(fā)現(xiàn)，慢性胃炎伴腸化生胃黏膜miR-196a2表達(dá)明顯增高，根除Hp不能影響miR-196a2對腸化生及癌變的潛在風(fēng)險(xiǎn)[7]。攜帶miR-196a2野生型TT純合基因型的日本人，其個(gè)體感染Hp后胃黏膜炎癥反應(yīng)更重[8]；在中國人中，以攜帶miR-196a2 CC純合突變基因型個(gè)體對胃癌的易感性明顯增加[9]；歐洲人則以攜帶miR-196a2 CT 雜合子個(gè)體發(fā)生胃癌的傾向較明顯[10]。針對miR-146a，Hp感染后促炎因子IL-1β、IL-8通過NF-κB依賴性方式誘導(dǎo)其表達(dá)，下調(diào)NF-κB炎癥通路活化信號以減少IL-1β、IL-8釋放，削弱宿主消除Hp的能力，從而促使Hp感染持續(xù)和慢性化[11]；miR-146a GG純合基因型可增加Hp感染后胃黏膜重度萎縮發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[12]；長期感染Hp并攜帶miR-146a CC突變純合子的個(gè)體，可通過影響NF-κB介導(dǎo)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，使其罹患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)性顯著增高[8]。當(dāng)然，針對microRNA與HPGD的研究同樣存在不同看法。Kupcinskasetal[13]認(rèn)為，miR-146a、miR-196a2基因多態(tài)性與歐洲人重度萎縮性胃炎和胃癌的發(fā)生并無明顯關(guān)系。

2 基于“邪毒致變”探討HPGD演變過程不同證候及其體質(zhì)的病理特征

就“邪毒”而言，《素問·五常政大論》“邪之太過易生毒”及《金匱要略心典》“毒者，邪氣蘊(yùn)結(jié)不解之謂”均已表明，“邪毒”有內(nèi)生與外受之別。Hp屬于“邪氣”范疇，Hp感染相關(guān)胃黏膜萎縮伴腸化生、異型增生以及胃癌具有“虛、毒、瘀”性質(zhì)，并在致病過程中可兼夾出現(xiàn)的觀點(diǎn)在國內(nèi)已漸成共識[14-15]。提示作為外受“邪毒”的Hp尤為重要，乃因其可引起脾胃運(yùn)化失常之虛，以及氣血運(yùn)行受阻致滯、濁、熱、瘀之內(nèi)生“邪毒”易于蘊(yùn)結(jié)的緣故，即脾胃虛弱是Hp感染的病理基礎(chǔ)，氣機(jī)郁滯或濕熱內(nèi)蘊(yùn)或瘀血內(nèi)阻則可能為Hp在胃黏膜定植并致病提供客觀條件；而中醫(yī)這一證候相關(guān)病機(jī)轉(zhuǎn)化規(guī)律，與Hp感染→慢性胃炎→胃黏膜萎縮→腸化生→異型增生→胃癌的病理演變模式非常相似，一定程度反映了中西醫(yī)對Hp感染致病認(rèn)識的一致性。

既然體質(zhì)可表現(xiàn)為對證候易感的群類趨同性，又具有個(gè)體差異多態(tài)性和動態(tài)可變特征，筆者初步認(rèn)為Hp感染后體質(zhì)及其相關(guān)證候的發(fā)生，主要體現(xiàn)在“邪氣干人”后隨體質(zhì)變化而表現(xiàn)的不同證型上。其實(shí)在《醫(yī)宗金鑒·傷寒心法要訣》：“人感受邪氣雖一，因其形藏不同，或從寒化，或從熱化，或從虛化，或從實(shí)化，故多端不齊也”，對此已有初步描述。由于證候形成和易感不僅受致病因素性質(zhì)和強(qiáng)弱影響，更與宿主生存環(huán)境、飲食習(xí)慣差異所形成的不同體質(zhì)狀態(tài)密切相關(guān)。如嶺南因于炎熱多雨、喜進(jìn)食魚鮮等陰柔之品易于釀生濕熱，且作為開放地區(qū)快節(jié)奏、高壓力的生活易致肝失疏泄、橫逆犯胃，加之當(dāng)?shù)厝素潧鱿怖湟桌p氣，從而決定了該地區(qū)濕熱、氣郁、氣虛體質(zhì)的多見，以及相伴隨之脾胃濕熱、肝胃不和及脾氣虛證的多發(fā)和易感而眾所周知，濕熱內(nèi)蘊(yùn)、氣滯不通和氣虛失運(yùn)日久也均易導(dǎo)致瘀血阻滯之證。又如Hp雖可定植于全世界一半以上人的胃中，卻并非所有接觸者都會發(fā)生胃黏膜炎癥、糜爛或萎縮伴腸化生、異型增生甚至胃癌的病理改變，又明確表明單純細(xì)菌感染并不能完全決定臨床結(jié)局。因此，宿主體質(zhì)狀態(tài)的可變性對HPGD不同證候群類趨同性易感的影響，與Hp感染后發(fā)病及其一系列病理狀態(tài)演變的關(guān)系似乎更加值得關(guān)注。

本課題組前期研究表明，HPGD脾胃濕熱和脾氣虛證患者，其Hp感染程度、胃黏膜炎癥程度和活動度，以及萎縮伴腸化生、異型增生病理改變的傾向性明顯不同，NF-κB炎癥通路表達(dá)也一定程度體現(xiàn)了虛實(shí)不同證候的發(fā)病特點(diǎn)[16-18]。近期預(yù)實(shí)驗(yàn)初步提示，胃黏膜IL-1B-511野生型TT純合和突變型CT雜合子，miR-196a2野生型TT純合和突變型CC純合、CT雜合子，以及miR-146a GC雜合、CC突變型純合基因型多態(tài)性的差異，可能與HPCG患者所處不同病理階段的不同證候特征存在一定關(guān)聯(lián)。鑒于同一microRNA可同時(shí)調(diào)控多個(gè)mRNA分子，不同microRNA也可協(xié)同調(diào)控同一mRNA分子的特征，與中醫(yī)“同病異證”“異病同證”的證候病機(jī)特點(diǎn)相類似；以及單基因多態(tài)性微效作用需多基因累積效應(yīng)并在生物、環(huán)境共同作用下方可發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的特點(diǎn)，與中醫(yī)內(nèi)生之“邪毒”緣于臟腑、氣血功能失調(diào)并在外受“邪毒”誘導(dǎo)下方可導(dǎo)致變證多端的提法存在相似之處。據(jù)此筆者初步提出“邪毒致變”觀點(diǎn)，認(rèn)為從Hp感染與炎癥、腫瘤風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)基因多態(tài)性角度切入，進(jìn)行HPGD不同證候階段性病理基礎(chǔ)的探討是可行的。Hp感染與上述基因多態(tài)性微效作用累積效應(yīng)和頻率的差異，可能既是外受與內(nèi)生之“邪毒致變”，在HPGD由胃黏膜慢性炎癥、糜爛→萎縮伴腸化生、異型增生→癌變病理演變過程中加重和發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化之關(guān)鍵所在，也可一定程度體現(xiàn)不同病理階段虛實(shí)證候發(fā)生和轉(zhuǎn)化的病機(jī)特點(diǎn)。而緣于生物和環(huán)境形成之體質(zhì)狀態(tài)的可變性，可能亦與HPGD患者不同病理演變階段脾胃濕熱、肝胃不和、脾氣虛弱和瘀血阻滯證，及其由實(shí)到虛、瘀兼夾狀態(tài)發(fā)生和轉(zhuǎn)化過程中群類趨同性易感之表型特征相關(guān)聯(lián)。

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Exploration of The Evolution of Gastric Disease Associated With Hp Syndrome and Gene Polymorphism Association Based On The Pathogen-Induced Changes

HU Ling, CHEN Xu, CHEN Wan-qun, GONG Lin

(Pi-weiinstitute,GuangzhouUniversityofChineseMedicine,Guangzhou510405,China)

Based on “inflammatory carcinoma china theory”, the paper puts forward the view of “evil-toxin inducing variation” , and research the difference from cumulative effect on gene polymorphism micro-effect about helicobacter pylori(Hp) infest with inflammatory factor and microRNA. It holded that the correlated research not only to hint pathology characteristic of malignant transformation in variation from the gastric mucosa inflammation, anabrosis→atrophy accompany intestinal metaplasia, dysplasia→canceration on the “evil-toxin inducing variation” of invade and endogeny in Helicobacter pylori-related gastric disease(HPGD) some extent; but also respond the pathogenesis characteristic of generating and converting about asthenia and sthenia syndromes in different pathology stages. The alterability of physical crasis state forming from living being and environment may be related with phenotype characteristic of congregation convergence easy respond in the proceed and convert process about different syndromes and from sthenia to deficiency, blood stasis inclusion state on HPGD.

Helicobacter pylori-related gastric disease; Evil-toxin inducing variation; Gene polymorphism; Syndromes characteristic; Body constituting state

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目-(81373563)基于‘邪毒致變’探討Hp相關(guān)胃病演變過程不同證候microRNAs和炎癥因子基因多態(tài)性；廣東省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(S2012010010355)--Hp感染和MUC1-568A/G、IL1-B-511C/T基因多態(tài)性與慢性糜爛性胃炎不同證候關(guān)聯(lián)的研究；華南中醫(yī)藥協(xié)同創(chuàng)新中心(2016KYTD07)-中醫(yī)藥防治脾胃病、腦病創(chuàng)新研究團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目；廣州中醫(yī)藥大學(xué)“高水平大學(xué)建設(shè)”項(xiàng)目[廣中醫(yī)研(2016)64號]-基于“濕熱蘊(yùn)毒”和Wnt新經(jīng)典信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路探討Hp相關(guān)胃病脾胃濕熱證

胡 玲(1962-)，女，貴州黔西人，教授，醫(yī)學(xué)博士，博士研究生導(dǎo)師，從事脾胃虛實(shí)病證辨治規(guī)律及其病理本質(zhì)研究。

R573.6

A

1006-3250(2017)06-0816-03

2016-12-13