膿毒癥的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制及對(duì)策①

汪潤(rùn)民 高 萍 楊吉鄉(xiāng) 劉雪燕 李 鶴

(深圳市人民醫(yī)院急診科，深圳518020)

膿毒癥的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制及對(duì)策①

汪潤(rùn)民 高 萍 楊吉鄉(xiāng) 劉雪燕 李 鶴

(深圳市人民醫(yī)院急診科，深圳518020)

膿毒癥是感染誘發(fā)的全身嚴(yán)重炎癥反應(yīng)。膿毒癥是導(dǎo)致危重患者死亡的首要原因，在美國(guó)每年膿毒癥死亡的人數(shù)和急性心肌梗死相同,估計(jì)占住院患者病死率的30%[1]。膿毒癥的病理生理學(xué)特點(diǎn)早期主要表現(xiàn)為大量炎癥細(xì)胞激活和促炎介質(zhì)釋放，隨后機(jī)體由于炎癥介質(zhì)的耗竭及免疫細(xì)胞的凋亡而進(jìn)入免疫抑制狀態(tài)[2]。目前針對(duì)膿毒癥的治療仍以控制感染、液體復(fù)蘇及生命支持為主，尚缺乏調(diào)控炎癥反應(yīng)的有效手段。最早人們?cè)噲D通過(guò)抑制炎癥因子表達(dá)來(lái)減輕膿毒癥患者的炎癥反應(yīng)，但臨床研究發(fā)現(xiàn)，單純的抑制某種炎癥介質(zhì)的表達(dá)并不能減輕炎癥反應(yīng)、改善預(yù)后[3,4]。 越來(lái)越多的研究提示，膿毒癥后期的免疫抑制是導(dǎo)致膿毒癥患者病死率居高不下的主要原因[5,6]。因此人們嘗試以免疫刺激為主的免疫調(diào)節(jié)方式治療膿毒癥，并取得了一定的療效[7]。通過(guò)對(duì)免疫調(diào)節(jié)的可能機(jī)制進(jìn)行回顧，總結(jié)并探索膿毒癥治療的新策略。

1 膿毒癥的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制

膿毒癥時(shí)，受病原微生物的致病力、數(shù)量、耐藥性及個(gè)體基因多態(tài)性的影響，其免疫系統(tǒng)的病理生理學(xué)特點(diǎn)多種多樣。在動(dòng)物模型中膿毒癥早期主要表現(xiàn)為大量炎癥細(xì)胞激活和促炎介質(zhì)釋放，隨后機(jī)體由于炎癥介質(zhì)的耗竭及免疫細(xì)胞的凋亡而進(jìn)入免疫抑制狀態(tài)[2]。對(duì)膿毒癥死亡患者進(jìn)行病理解剖研究發(fā)現(xiàn)，其先天性及獲得性免疫系統(tǒng)均存在顯著的免疫抑制。這類患者的典型特征是促炎因子及抗炎因子分泌明顯減少，抑制因子PD-1的表達(dá)增加、調(diào)節(jié)T細(xì)胞等抑制細(xì)胞克隆增加[8]。

1.1TLRs的作用 嚴(yán)重膿毒癥是致病微生物和復(fù)雜的機(jī)體防御性反應(yīng)相互作用的結(jié)果。感染的病原微生物與機(jī)體應(yīng)答反應(yīng)交互作用的結(jié)果是決定膿毒癥預(yù)后的關(guān)鍵因素。機(jī)體對(duì)感染的免疫反應(yīng)通過(guò)兩種途徑發(fā)生：先天性免疫系統(tǒng)和獲得性免疫系統(tǒng)。先天性免疫系統(tǒng)在感染后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)即對(duì)機(jī)體提供保護(hù)作用。最初人們認(rèn)為先天性免疫系統(tǒng)是非特異性反應(yīng)，研究表明先天性免疫系統(tǒng)通過(guò)模式識(shí)別受體(Toll like receptors,TLRs)與病原微生物高度保守的模式片段結(jié)合，這個(gè)模式片段細(xì)菌很難改變，并且在廣泛的病原微生物中表達(dá)。免疫系統(tǒng)通過(guò)不同的TLRs來(lái)感受病原微生物的存在，通過(guò)獲得的綜合信息對(duì)侵入的病原體產(chǎn)生一個(gè)適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)[9]。TLRs通過(guò)微生物活化信號(hào)通路激活，促進(jìn)促炎細(xì)胞因子(TNF-ɑ、IL-1β、NF-κB)和抗炎細(xì)胞因子(IL-10)的產(chǎn)生[9,10]。TLRs的激活也可以導(dǎo)致機(jī)體殺傷細(xì)菌能力的上調(diào)[11]。TLRs的活性下降可能導(dǎo)致感染的遷延及擴(kuò)散，TLRs在過(guò)度激活則可導(dǎo)致SIRS及自身免疫性疾病的發(fā)生。應(yīng)用TLRs的抑制劑及敲除TLRs活化通路的TNF受體相關(guān)因子可以調(diào)節(jié)膿毒癥的炎癥反應(yīng)，降低膿毒癥的病死率[12,13]。

1.2炎癥介質(zhì)誘導(dǎo)免疫細(xì)胞的凋亡 免疫細(xì)胞的凋亡是導(dǎo)致膿毒癥免疫抑制的病理生理機(jī)制之一。膿毒癥時(shí)，大多數(shù)的免疫細(xì)胞如樹突狀細(xì)胞、未成熟的巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡，而中性粒細(xì)胞則表現(xiàn)為延遲的細(xì)胞凋亡[14]。嚴(yán)重感染時(shí)體內(nèi)Caspase-3和Caspase-9等表達(dá)增加，抗原提呈細(xì)胞提呈抗原能力下降和CD4細(xì)胞激活障礙，抗原提呈細(xì)胞、CD4細(xì)胞、大量B淋巴細(xì)胞的凋亡導(dǎo)致抗體的產(chǎn)生減少。免疫細(xì)胞的凋亡不僅僅導(dǎo)致機(jī)體對(duì)病原微生物清除障礙，存活的免疫細(xì)胞由于細(xì)胞因子的缺乏不能進(jìn)行有效的克隆增殖,進(jìn)而對(duì)病原體產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答而表現(xiàn)為免疫耐受[15]。進(jìn)一步的研究也證實(shí)，通過(guò)拮抗Caspase的活性及封閉凋亡的受體均可減少細(xì)胞凋亡，提高膿毒癥模型的存活率[16]。

2 膿毒癥的免疫調(diào)節(jié)治療

2.1粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞的生成及釋放 IL-3及粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(Macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)是能激活并誘導(dǎo)產(chǎn)生中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的細(xì)胞因子。炎癥反應(yīng)早期，IL-3是促進(jìn)骨髓產(chǎn)生大量中性粒細(xì)胞，加重全身嚴(yán)重反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞因子，抑制IL-3的表達(dá)可以改善膿毒癥患者的預(yù)后[17]。而GM-CSF則很少參與炎癥反應(yīng)早期的全身炎癥反應(yīng)，在膿毒癥免疫抑制的患者中應(yīng)用GM-CSF，可以改善單核細(xì)胞HLA-DR表達(dá)下降患者的預(yù)后[18]。TNF-ɑ產(chǎn)生減少的、免疫功能低下的兒科膿毒癥患者應(yīng)用GM-CSF后，TNF生成恢復(fù)，新發(fā)院內(nèi)感染明顯減少[19]。

2.2IL-7 膿毒癥時(shí)淋巴細(xì)胞的耗竭是免疫抑制的重要原因[20]。IL-7能夠誘導(dǎo)幼稚T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞的增殖，增加淋巴細(xì)胞的補(bǔ)充。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-7能夠使CD4和CD8細(xì)胞數(shù)量倍增，脾和外周淋巴結(jié)大小增加50%，逆轉(zhuǎn)膿毒癥的病理過(guò)程中的淋巴細(xì)胞減少[21]。另外，IL-7能夠增強(qiáng)T細(xì)胞活化的能力，有助于改善膿毒癥時(shí)的T細(xì)胞應(yīng)答功能低下及耗竭；增加細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，增強(qiáng)T細(xì)胞向感染部位運(yùn)動(dòng)的能力；增加T細(xì)胞受體的多樣性，使抵抗病原體的免疫反應(yīng)增強(qiáng)。研究發(fā)現(xiàn)將膿毒性休克患者的T淋巴細(xì)胞在體外用IL-7誘導(dǎo)后，其CD4和CD8細(xì)胞增殖、干擾素-γ生成、Bcl-2表達(dá)等恢復(fù)正常[22,23]。IL-7在細(xì)菌、真菌、動(dòng)物膿毒癥模型中都顯示出良好的療效，可能成為膿毒癥治療的一個(gè)重要靶點(diǎn)。

2.3T細(xì)胞負(fù)性共刺激分子PD-1 細(xì)胞負(fù)性共刺激分子抑制劑是另外一種重要免疫調(diào)節(jié)因子。細(xì)胞負(fù)性共刺激分子(Programmed death-1，PD-1)經(jīng)誘導(dǎo)表達(dá)在CD4和CD8細(xì)胞上，通過(guò)PD-1信號(hào)通路可以抑制T細(xì)胞的增殖、細(xì)胞因子生成及細(xì)胞毒作用。慢性病毒感染中發(fā)生的持續(xù)抗原暴露可能導(dǎo)致PD-1表達(dá)過(guò)度及T細(xì)胞耗竭。利用特異性抗體阻斷PD-1或其與配體的結(jié)合，可以逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞功能障礙，誘導(dǎo)病原體的清除[24]。在臨床相關(guān)的細(xì)菌和真菌膿毒癥動(dòng)物模型中，阻斷PD-1通路可以改善其生存[25]。膿毒癥患者T細(xì)胞上PD-1過(guò)度表達(dá)與T細(xì)胞增殖能力下降、繼發(fā)院內(nèi)感染和病死率增加有關(guān)。

2.4干擾素-γ 干擾素-γ是強(qiáng)效單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞活化因子。Docke及其同事在單核細(xì)胞HLA-DR表達(dá)減少的膿毒癥患者中，應(yīng)用INF-γ可以明顯改善其預(yù)后。Nalos在持續(xù)金黃色葡萄球菌膿毒癥患者中應(yīng)用IFN-γ，可以增加單核細(xì)胞的HLA-DR的表達(dá)，增加產(chǎn)生IL-17的CD4 T細(xì)胞數(shù)目[26]。IFN-γ可以逆轉(zhuǎn)膿毒癥導(dǎo)致的單核細(xì)胞功能障礙，已經(jīng)被批準(zhǔn)應(yīng)用于慢性肉芽腫患者的真菌膿毒癥。

2.5IL-15 IL-15是一種與IL-7密切相關(guān)的多能性細(xì)胞因子[27]，它同樣作用于CD4和CD8細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞增殖并阻止細(xì)胞凋亡。與IL-7相比，IL-15對(duì)NK細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞具有較強(qiáng)的免疫刺激作用。Inoue發(fā)現(xiàn)IL-15能夠阻斷膿毒癥誘導(dǎo)的CD8細(xì)胞、NK細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞凋亡，并改善膿毒癥患者的預(yù)后[27]。

3 清除炎癥介質(zhì)

3.1持續(xù)腎臟替代治療(Continuous renal replace-ment treatment，CRRT)清除炎癥介質(zhì) 全身炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致膿毒癥患者出現(xiàn)休克及器官損害的主要原因[28]。促炎因子及抗炎因子的活化及表達(dá)增加與病死率之間存在明顯的相關(guān)性[29]。人們?cè)噲D通過(guò)CRRT來(lái)清除體內(nèi)過(guò)度釋放的炎癥介質(zhì)，調(diào)節(jié)機(jī)體的炎癥反應(yīng)，也是我們應(yīng)用CRRT治療膿毒癥的理論依據(jù)。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及早期的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，CRRT可以改善膿毒癥的預(yù)后[30,31]。但隨后的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究顯示，CRRT不能降低膿毒癥患者的病死率[32]。對(duì)老年膿毒癥急性腎損傷患者進(jìn)行的多中心隨機(jī)對(duì)照研究觀察到，盡早實(shí)施CRRT可以降低病死率，改善預(yù)后[33]。目前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及早期臨床研究中，發(fā)現(xiàn)CRRT可以改善膿毒癥的預(yù)后，但在多中心臨床試驗(yàn)中結(jié)果多不如人意，考慮其主要原因可能是實(shí)驗(yàn)條件的不一致：在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的病理生理特點(diǎn)、干預(yù)方式、干預(yù)時(shí)間等因素相對(duì)一致，而多中心臨床實(shí)驗(yàn)中，就診時(shí)間、干預(yù)方式、機(jī)體所處的免疫狀態(tài)及病理生理狀況等方面都存在差異。CRRT可以清除小分子的炎癥介質(zhì)，部分清除中分子的炎癥介質(zhì)，但對(duì)大分子的炎癥介質(zhì)清除作用差。有研究發(fā)現(xiàn)CRRT前后體內(nèi)TNF-α、IL-1β、 IL-6、IL-10等炎癥因子水平無(wú)明顯變化，甚至有人發(fā)現(xiàn)MIF表達(dá)增加[34，35]。但是CRRT可以通過(guò)清除大分子炎癥介質(zhì)活化必需的配體及小分子炎癥介質(zhì)，而調(diào)節(jié)大分子炎癥介質(zhì)在炎癥反應(yīng)中的作用。目前多數(shù)學(xué)者就CRRT對(duì)大分子炎癥介質(zhì)水平的變化作為觀察指標(biāo)，但鮮有人對(duì)CRRT后大分子炎癥介質(zhì)的活性及全身炎癥反應(yīng)的狀態(tài)進(jìn)行研究。目前CRRT對(duì)膿毒癥的治療作用機(jī)制存在較大的爭(zhēng)議，原因可能是CRRT對(duì)炎癥介質(zhì)的清除是非特異性的，對(duì)于炎癥反應(yīng)的不同病理生理階段，其調(diào)節(jié)的方向是不確定的，因此結(jié)果存在較大的差異，目前有人試圖通過(guò)分離特定的細(xì)胞并對(duì)其分泌的炎癥介質(zhì)進(jìn)行清除，從而相對(duì)特異的調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，在實(shí)驗(yàn)中取得了較好的臨床結(jié)果，目前尚需進(jìn)一步的臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。針對(duì)機(jī)體所處的炎癥反應(yīng)及免疫狀態(tài)，對(duì)某一類細(xì)胞進(jìn)行相對(duì)特異的免疫調(diào)節(jié)治療，可能是今后膿毒癥血液凈化治療的一個(gè)方向[36]。

3.2多黏菌素B吸附內(nèi)毒素對(duì)膿毒癥的治療作用 多黏菌素B由多黏芽孢桿菌產(chǎn)生，是一種與內(nèi)毒素親和力很高的陽(yáng)離子多肽。由于全身應(yīng)用存在較高的腎毒性及神經(jīng)毒性，多黏菌素B的臨床應(yīng)用受到很大限制。1994年日本學(xué)者首先嘗試用多黏菌素B包被樹脂吸附內(nèi)毒素來(lái)治療膿毒癥。隨后在歐洲及亞洲其他地區(qū)進(jìn)行了多個(gè)多中心隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，研究發(fā)現(xiàn)多黏菌素B包被樹脂可以顯著降低血液循環(huán)中內(nèi)毒素水平，可以顯著改善對(duì)腹部術(shù)后膿毒癥患者的平均動(dòng)脈壓、左室射血分?jǐn)?shù)、氧合指數(shù)、SOFA評(píng)分，降低病死率[37-41]。

不同膿毒癥患者機(jī)體的免疫狀態(tài)存在很大差異，我們需要一系列行之有效的監(jiān)測(cè)手段來(lái)評(píng)估每一個(gè)患者的免疫狀態(tài)，進(jìn)行針對(duì)性的干預(yù)治療。既往對(duì)機(jī)體抗炎或促炎介質(zhì)的調(diào)節(jié)治療并未對(duì)膿毒癥患者的免疫狀態(tài)進(jìn)行分層，可能是其治療效果不佳的主要原因。未來(lái)膿毒癥的免疫調(diào)節(jié)治療，將以特定的實(shí)驗(yàn)室和臨床檢查結(jié)果為基礎(chǔ)，依據(jù)個(gè)體不同免疫細(xì)胞的功能狀態(tài)，制定個(gè)體化的免疫調(diào)節(jié)方案，以期為膿毒癥患者帶來(lái)較好的預(yù)后。

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[收稿2017-01-14]

(編輯 張曉舟)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.09.033

汪潤(rùn)民(1963年-)，男，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事急診重癥的研究。

R593

A

1000-484X(2017)09-1426-04

①本文為深圳市科技計(jì)劃項(xiàng)目(20140416122812041)。