跟腱腱病的易感基因

宋玉潔 華英匯

復旦大學附屬華山醫(yī)院運動醫(yī)學科（上海 200040）

跟腱腱病是常見的跟腱過度使用性損傷[1]，它往往導致職業(yè)運動員的表現受限，甚至會結束其職業(yè)生涯[2]。不僅如此，跟腱腱病對業(yè)余運動愛好患者的工作和鍛煉也有影響[2，3]。因此，明確其具體的發(fā)病機制和病因尤為重要。然而，跟腱腱病是一個多因素導致的疾病，其病因可以分為內因和外因。近年來，內因中的基因因素備受關注。如果確定基因與跟腱腱病有關，那么就可以進一步確定在職業(yè)或業(yè)余的運動中，重復機械性負荷是否可以增加個體損傷的風險[4]；另外，也可以根據個體基因的特點定制專屬的最有效的治療干預方法；同時，還可改善患者的預后[5]。鑒于基因在跟腱腱病中可能存在的重要作用，本文對跟腱腱病的易感基因做簡要綜述。

1 白細胞介素1

跟腱腱病在組織學觀察下顯示為肌腱的退行性變，即基質的混亂無序和細胞的增生，并未觀察到炎癥細胞，或者更確切地說，在病變最后的階段并無炎癥發(fā)生，這就暗示由損傷引起的急性炎癥可能在最早期階段就已經結束，隨后才有退化過程[6-8]。因此，促炎因子，例如白細胞介素1（IL-1）和腫瘤壞死因子α（TNF-α），可能成為解釋跟腱退化原因的關鍵[7，9]。在Uchida等的一個實驗研究中，推薦應用抗IL-1β和抗TNF-α的治療方法來減少肌腱的機械性退化[10]，這為促炎因子導致腱病提供了有效依據。

IL-1是肌腱細胞分泌的一種有效的促炎因子，它可以建立正反饋觸發(fā)肌腱細胞介導的細胞素-金屬基質蛋白酶（MMPs）基質破壞[7，11]。在正常的肌腱中，細胞素-金屬基質蛋白酶（MMPs）和細胞素-金屬基質蛋白酶的組織抑制劑（TIMPs）兩者的平衡維持基質重塑的功能[9]。當IL-1釋放增多，則會上調MMP-1、MMP-3和MMP-13的基因表達，而TIMPs保持不變，以致兩者表達不平衡，從而導致肌腱細胞外基質（ECM）的退化[7，12，13]。值得一提的是，有研究表明，相比單獨的機械性負荷或IL-1作用于肌腱時，兩者協(xié)同的作用可誘發(fā)基質更嚴重的破壞[14]。還有研究結果稱，由于肌腱過度使用而導致的損傷中，過量表達的IL-1β可能會刺激細胞外基質的重塑，即作為存活因子阻止肌腱損傷[15]。這暗示著IL-1β可能在機械性負荷早期的細胞應答中作為一種防御因子。因此，需要開展更多實驗，以確定IL-1在腱病不同階段中的確切作用。

2 腫瘤壞死因子α

TNF-α是一種多效細胞因子，它既可以使得細胞生存和增生，也可導致細胞的死亡即凋亡。而其結果取決于TNF-α的受體，TNF-R1和TNF-R2[16]。有文獻稱，細胞凋亡僅由TNF-R1介導[17]。但也有研究結果稱，由腱病介導的TNF-R1在細胞內產生了兩條細胞通路，即導致細胞存活或導致其死亡，且在肌腱愈合的過程中，這些細胞的表達和分布均有改變[18]。因此，需要更深入的研究來證明是否這兩個通路存在于一種細胞，這有助于找到預防腱病發(fā)生的方法。有研究顯示，在馬的淺表指屈肌腱腱病中發(fā)現，肌腱中有大量TNF-α的分布和表達，且伴有過度的細胞凋亡現象[19]。然而在體外培養(yǎng)的人體跟腱細胞中，單獨的TNF-α的刺激卻不足以誘導凋亡[20]。這就意味著，肌腱中的TNF-α發(fā)揮其作用還取決于壞境、物種或是需要共同刺激等因素。除此之外，TNF-α還可以刺激肌腱細胞產生很多細胞因子，例如IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-10和MMP-1[21]，并且抑制Ⅰ型膠原纖維的合成[22]，致使細胞外基質的退化。

3 細胞素-金屬基質蛋白酶

MMPs是一類含鋅的水解酶，其主要功能是降解細胞外基質的成分，細胞外基質主要由Ⅰ型膠原纖維組成，然而為了使肌腱的功能得到最大發(fā)揮，Ⅴ型和Ⅻ型膠原纖維同樣也很重要[23]。其中，V型膠原纖維主要參與旁側膠原纖維的生長和合成，是肌腱和韌帶最基本的結構單位[24]。而細胞外基質退化的根本原因就是MMPs影響Ⅴ型膠原纖維的表達，使基質被降解[12]。目前發(fā)現共有23種不同的MMPs[25]。動物實驗結果顯示，MMP-13的表達僅部分依賴于IL-1β，因此，應用抑制炎癥反應的手段（例如非甾體藥物的使用）不能完全控制由MMPs導致的基質退化[26]，而直接針對MMPs的治療可能更有效。而Orchard等在研究中證明：在跟腱腱病中，直接注射MMP抑制劑，即抑肽酶，可以得到更有力的治療結果[27]。該結果也提示跟腱腱病是由于肌腱細胞外基質退化。

4 膠原蛋白基因COL5A1

COL5A1基因編碼Ⅴ型膠原纖維的一條鏈。COL5A1與MMP-3的共同變異的相互作用會增加跟腱腱病的風險[13]。另外，IL-1β可以通過轉化生長因子（TGF）影響COL5A1基因的表達。盡管只在軟骨細胞和成骨細胞里可以觀察到這些相互作用[28，29]，但是在肌腱細胞中可能有類似機制。September等研究顯示：COL5A1 rs12722 CC基因型的多態(tài)性與IL-1β，IL-1RN和IL-6基因的多態(tài)性的相互作用可增加跟腱腱病的風險[12]。在September等的對照實驗中，澳大利亞和南非的人群里帶有COL5A1基因39端非編碼區(qū)的個體有患跟腱腱病的傾向[4]。但帶3端非編碼區(qū)的COL5A1 rs12722 CC基因型的個體，則患跟腱腱病的幾率會減少[4，30]?？梢?，COL5A1與跟腱腱病有關，并且該基因的A2等位基因有保護個體不進一步發(fā)展成跟腱腱病的作用[30]。這些實驗需要在更多的人群和不同地域重復進行，以使結果更有說服力。

5 各基因多態(tài)性

已有文獻結果顯示，在南非的加拿大人群中，MMP-3的三種多態(tài)性之間高度連鎖不平衡，提示有患跟腱腱病的風險[13]。Louis等的研究也證明TIMP-2多態(tài)性與跟腱腱病相關[31]。基于上述兩個實驗，William等的實驗結果顯示，在英國的加拿大人群中，只有男性的TIMP-2多態(tài)性才能夠被觀察到跟腱腱病[32]。

任何涉及到編碼凋亡的蛋白質基因，都是跟腱腱病潛在的基因危險因素，且很多都集中在染色體9q區(qū)的末端著絲粒上[33]。因此，TNF-R1的多態(tài)性是否與跟腱腱病有關也值得思考。有研究顯示在英國的加拿大人群中二者沒有任何聯(lián)系[34]。

6 其它易感基因

隨著研究的深入，更多的基因被認為和跟腱腱病相關。腱糖蛋白C（Tenascin C）由TNC基因編碼，在肌腱中分布豐富，是細胞外基質和細胞表面受體的基本組成結構，參與細胞與基質的相互作用[35]。另外，在跟腱腱病中，腱糖蛋白C上調，且TNC基因的表達某種程度上取決于機體所承受的機械性負荷的大小[36]。一個南非的病例對照研究發(fā)現TNC基因與跟腱腱病有關聯(lián)[37]。

解整鏈蛋白金屬蛋白酶（a disintegrin and metal?loproteinase with thrombospondin motifs，ADAMTS）是含鋅的金屬蛋白酶，目前共發(fā)現19個亞型，它催化蛋白聚糖類、原膠原等一系列基礎物質合成[38]。目前已知ADAMTS基因表達由一些生長因子和激素調節(jié)[39]。針對所有ADAMTSs表達的對照實驗研究結果顯示，相對于正常跟腱，退化的疼痛的跟腱中ADAMTS 5有減少的趨勢[40]。一個由機械性負荷導致的肌腱異常的羊的模型研究結果顯示ADAMTS 1的表達受到影響[41]。盡管ADAMTS基因的變異有可能導致跟腱腱病[42]，但目前尚沒有臨床試驗的相關文獻支持。

轉化生長因子β（TGF-β）包含了許多生長或分化因子，即GDFs，為肌腱的生長和穩(wěn)態(tài)提供基本的保障。在一個跟腱腱病的動物模型中，TGF-β1和GDF-5在基因轉染，即將核酸引入細胞的過程之后，均顯示機械強度增加[43，44]。TGF-β1會促進細胞的增生、移位和細胞外基質的合成，并在受到機械性負荷的刺激后釋放[45]。有研究表明，GDF-5的功能性變異與跟腱腱病有關，且強調了GDF-5在跟腱腱病中的重要性[5]。

7 總結

盡管已有的研究顯示多個基因和跟腱腱病的易感性密切相關，但其具體機制及作用尚未完全明確。未來的研究應著重于跟腱腱病特異性表達基因以及跟腱腱病不同內因和外因的相互作用等方面[42]，例如COL5A1基因與環(huán)境因素，體重和參加的體力活動，基因與基因的相互作用等。