紅細胞分布寬度在自身免疫性疾病中的研究進展

宋小莉，蘇 娟

·新進展·

紅細胞分布寬度在自身免疫性疾病中的研究進展

宋小莉1，蘇 娟2*

紅細胞分布寬度(RDW)是全血細胞分析中反映紅細胞體積的異質(zhì)性指標(biāo)，RDW與多種疾病密切相關(guān)。近年來，RDW在自身免疫性疾病的研究越來越引起關(guān)注，本文對目前RDW在自身免疫性疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、原發(fā)性干燥綜合征、強直性脊柱炎、皮肌炎/多發(fā)性肌炎、系統(tǒng)性血管炎、系統(tǒng)性硬化、甲狀腺炎、自身免疫性肝炎等疾病中的研究進展進行綜述。

免疫系統(tǒng)疾病；紅細胞分布寬度；綜述

紅細胞分布寬度(red blood cell distribution width，RDW)是比血涂片更加準(zhǔn)確和直觀反映血液中紅細胞體積的指標(biāo)，參考范圍為11%～15%。RDW越高，表明紅細胞體積的變量越大。RDW是全血細胞計數(shù)的組成部分，既往研究已表明RDW的變化與貧血、腫瘤、肺動脈高壓、動脈粥樣硬化、炎癥性腸病、急慢性心力衰竭、多發(fā)性硬化等密切相關(guān)[1-8]。近年來，RDW在自身免疫性疾病中的作用也被廣泛關(guān)注，自身免疫性疾病是指機體對自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)而導(dǎo)致自身組織損害所引起的疾病。本文主要介紹RDW在常見的自身免疫性疾病中的研究進展。

1 RDW與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)

SLE是具有多種自身抗體，特別是針對細胞核成分的抗核抗體，主要病理變化是免疫復(fù)合物介導(dǎo)的血管炎，可導(dǎo)致多系統(tǒng)損害的自身免疫性疾病。

ZOU等[9]研究發(fā)現(xiàn)，RDW在SLE患者中表達明顯升高，并且聯(lián)合超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)反映SLE疾病的活動性，提出RDW在合并肺動脈高壓的SLE患者較無肺動脈高壓的SLE患者中水平高，且低RDW的SLE患者預(yù)后較好。SLE患者由于狼瘡樣抗凝物質(zhì)、抗核抗體及雙鏈DNA抗體等多種因素導(dǎo)致血管內(nèi)皮免疫復(fù)合物沉積，肺血管結(jié)構(gòu)及功能改變，血管內(nèi)皮細胞受損，進而引起血管活性物質(zhì)變化，微血管收縮失調(diào)，血流阻力增加，紅細胞可發(fā)生疊連和聚集，使血液黏稠度增加，紅細胞體積異質(zhì)性增加，故合并肺動脈高壓的患者RDW升高更明顯[10]，但確切機制需進一步研究。

楊朝菊等[11]通過探討RDW及抗ds-DNA在SLE患者中的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)RDW，特別是RDW變異系數(shù)(RDW-CV)，在SLE患者的血清中顯著增加，并隨著抗ds-DNA滴度的增加而增加。推測可能與SLE患者合并貧血、自身抗體或補體吸附于紅細胞表面造成紅細胞破壞增加及慢性炎性因子刺激單核吞噬細胞活性增強有關(guān)?？梢姳O(jiān)測RDW，可以初步反映SLE病情變化。

除合并貧血，SLE患者持續(xù)存在的炎癥以及免疫紊亂因素同樣造成RDW增高。王坤等[14]指出SLE患者中RDW聯(lián)合D-二聚體可一定程度上作為評估SLE病情活動的標(biāo)準(zhǔn)。原因可能是在SLE活動期的患者發(fā)生免疫和炎性反應(yīng)使血管內(nèi)皮細胞損傷，激活凝血-纖溶系統(tǒng)，間接反映SLE患者的高凝-纖溶狀態(tài)。HU等[15]研究發(fā)現(xiàn)，RDW在SLE患者中升高，RDW或可與C反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細胞沉降率(ESR)、補體、SLEDAI-2-K評分共同評估患者病情活動，但具體機制未進一步闡釋。SLE患者Th1相關(guān)細胞因子，如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素(IL)-6及IL-10占優(yōu)勢[16]，這些細胞因子均可調(diào)節(jié)紅細胞增殖以及分化[17]，可能造成外周血紅細胞體積多變，RDW增高。所以通過監(jiān)測RDW水平，對及時反映SLE的疾病活動、判定預(yù)后以及調(diào)整用藥方案均有重要意義。

2 RDW與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)

RA是一種可導(dǎo)致肢體關(guān)節(jié)殘疾并侵犯多個系統(tǒng)的自身免疫性疾病。

厲彥山等[18]發(fā)現(xiàn)，RA患者病情活動期RDW明顯升高。究其原因，可能由于紅細胞表面存在多種炎性因子受體，如：IL-8、中性粒細胞激活肽2(neutrophIL-activating peptide，NAP-2)、單核細胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein，MCP-1)等受體，RA患者上述炎性因子產(chǎn)生增加，可與紅細胞表面特異性受體結(jié)合，造成紅細胞體積差異增加，RDW增高。在RA持續(xù)炎癥的狀態(tài)下，紅細胞可出現(xiàn)成熟障礙及破壞增加，導(dǎo)致紅細胞無效生成增多，甚至不成熟的紅細胞進入外周血，出現(xiàn)大小不均現(xiàn)象，RDW增高[19]。

YUNCHUN等[20]通過研究RDW、hs-CRP及ESR在RA患者中的表達情況，得出RDW、hs-CRP、ESR在RA活動組中表達明顯高于緩解組。TECER等[21]得出RDW與RA患者疼痛指數(shù)及DAS28評分均呈正相關(guān)，提出RDW與hs-CRP、ESR同樣提示炎癥活動，RDW可以作為RA病情活動的標(biāo)志。

目前研究已經(jīng)明確，RA患者早發(fā)以及多發(fā)冠心病風(fēng)險明顯增高，考慮炎性因子如TNF-α、IL-6、IL-17與RA患者發(fā)生動脈粥樣硬化有確切的相關(guān)性[22]。而高RDW(≥15.6%)的RA患者比低RDW(<13.5%)患者發(fā)生心血管病變的風(fēng)險明顯升高[23]，其原因可能與EPO密切相關(guān)，持續(xù)慢性炎性狀態(tài)，大量促炎因子導(dǎo)致鐵代謝障礙，EPO分泌減少。EPO作為心血管病變的保護因素，其在RA中分泌減少，加速心血管斑塊形成及狹窄，導(dǎo)致血流減少，血流阻力增多，加速動脈粥樣硬化的進程，同時導(dǎo)致紅細胞增殖分化異常，紅細胞異質(zhì)性增加，RDW升高[24]。故RDW或可以作為評估RA患者合并心血管疾病的指標(biāo)之一。

3 RDW與幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(JRA)

JRA是一種導(dǎo)致兒童關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、變形及失明的嚴(yán)重疾病。其中，貧血是常見的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)之一，可能對患兒的生長發(fā)育造成不良影響。

盧燕鳴等[26]通過研究指出，JRA患兒RDW表達水平升高，可較血紅蛋白、紅細胞計數(shù)和平均紅細胞體積(MCV)更早提示患兒合并貧血，應(yīng)及早給予治療，預(yù)防出現(xiàn)血液系統(tǒng)合并癥。故JRA患兒RDW水平可作為監(jiān)測是否貧血的指標(biāo)之一。

4 RDW與原發(fā)性干燥綜合征(pSS)

pSS又稱自身免疫性外分泌腺病，是一種以侵犯淚腺、唾液腺等腺體，以淋巴細胞侵潤和特異性自身抗體為特征的彌漫性結(jié)締組織病。

HU等[27]指出，pSS患者RDW及中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)明顯增加，且與疾病活動呈正相關(guān)，RDW可作為反映炎癥的因素之一。因紅細胞生長周期約為120 d，RDW與傳統(tǒng)的炎性指標(biāo)CRP、ESR等相比較，較少受感染因素影響，同時不受臨床主觀評價的影響，故更能客觀反映pSS的疾病活動。

5 RDW與強直性脊柱炎(AS)

AS是一種與人白細胞抗原(HLA)-B27密切相關(guān)的以骶髂關(guān)節(jié)病變及關(guān)節(jié)附著點炎癥為主要特征的疾病。

目前AS的發(fā)病原因尚不明確。SEZGIN等[28]發(fā)現(xiàn)RDW增高，常提示促炎性因子的活化。在AS病情活動期患者中RDW水平明顯較病情緩解期高，且與BASDAI評分及炎性因子急性期反應(yīng)物(APRs)呈正相關(guān)。故RDW可預(yù)測AS患者的疾病活動。PENG等[29]發(fā)現(xiàn)，與健康對照組比，RDW、TNF-α和IL-6在AS患者中明顯升高，經(jīng)過治療后AS患者RDW水平下降，RDW可反映炎癥活動，提示AS疾病活動及治療療效。監(jiān)測RDW可作為反映AS的疾病活動及評價藥物治療效果的敏感指標(biāo)之一。

6 RDW與皮肌炎(DM)/多發(fā)性肌炎(PM)

DM和PM是可以導(dǎo)致患者出現(xiàn)肌無力，多累及四肢和肌肉近端及頸部肌群的自身免疫性疾病。DM/PM可累及多種臟器、可伴發(fā)腫瘤及其他結(jié)締組織疾病。

GAO等[30]指出DM/PM患者RDW及NLR明顯升高，并且與肌炎活動評估視覺模擬量表相關(guān)，可以通過監(jiān)測血常規(guī)的RDW及NLR反映疾病的炎癥活動，可減少患者經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，同時了解可靠的病情變化。既往常用徒手肌力評定法(manual muscle test，MMT)評定PM疾病的活動性，而PENG等[31]研究發(fā)現(xiàn)在PM患者中RDW與MMT評分呈負(fù)相關(guān)，患者血清TNF-α、IL-1和IL-6水平增加，可調(diào)控紅細胞分化、增殖，RDW增高。所以，RDW或可直接有效地反映疾病活動。

7 RDW與系統(tǒng)性血管炎

大動脈炎(Takayasu′s arteritis，TA)是指主動脈及其主要分支和肺動脈的慢性非特異性炎性疾病?？梢鸩煌课粍用}狹窄、閉塞，少數(shù)可導(dǎo)致動脈瘤。近來有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，RDW在TA患者中較健康對照者明顯升高，并指出RDW受內(nèi)皮細胞功能及炎癥的影響而升高，故RDW可能作為TA患者病情活動的監(jiān)測指標(biāo)[32]。

川崎病(Kawasaki disease，KD)是以全身中等血管炎病變?yōu)椴±砀淖兊募毙园l(fā)熱性出疹性小兒疾病。XU等[33]指出RDW可預(yù)測KD出現(xiàn)冠狀動脈損傷，可能是因為靜脈內(nèi)免疫球蛋白抵抗，引起嚴(yán)重的炎性及氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而造成成熟紅細胞異質(zhì)性增加，但確切的機制尚不十分清楚。RDW可敏感反映嚴(yán)重炎性反應(yīng)，或可為不良預(yù)后的KD患者提供早期預(yù)測。同時指出，RDW還可反映KD患者發(fā)生氧化應(yīng)激、組織低氧、神經(jīng)-體液亢進、內(nèi)皮功能受損、慢性炎癥等，應(yīng)及早干預(yù)，改善患者不良預(yù)后。

貝赫切特病(Behcet disease，BD)是一種以復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、生殖器潰瘍、皮膚和眼部病變的多系統(tǒng)全身慢性疾病，病理基礎(chǔ)是小血管炎。國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，RDW在BD患者中升高，推測BD患者同型半胱氨酸水平增高，減少一氧化氮的生成，從而使造血干細胞擴增，導(dǎo)致RDW增高，并且炎性因子如CRP、ESR也升高[34]。RDW可聯(lián)合CRP、ESR共同反映疾病情況，或可間接反映BD的疾病進展。

8 RDW與系統(tǒng)性硬化(SSc)

SSc是一種以局灶性或彌漫性皮膚增厚和纖維化為特征，可以影響血管包括心、肺、腎和消化道等器官的結(jié)締組織疾病。有學(xué)者指出，RDW與SSc外周循環(huán)缺血、廣泛血管病變、纖維化及持續(xù)炎癥密切相關(guān)，使心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)受損，導(dǎo)致RDW變形能力下降，RDW升高，其升高可一定程度上提示SSc合并心血管病變風(fēng)險[35]。另外，F(xiàn)ARKAS等[36]也指出RDW與SSc病情相關(guān)，如肺動脈高壓、左心舒張功能、腎臟血管損害、外周動脈病變、皮膚纖維化共同影響RDW，并指出RDW參與SSc血管炎的發(fā)生、發(fā)展。所以，RDW或可作為評估SSc病情的有效指標(biāo)。

9 RDW與橋本甲狀腺炎(HT)、Graves眼病(GO)

HT是常見的自身免疫性甲狀腺炎，其主要特征是甲狀腺淋巴細胞浸潤性炎癥。AKTAS等[37]研究發(fā)現(xiàn)，HT患者中RDW明顯升高組較非升高組游離甲狀腺素(FT4)水平顯著下降，而促甲狀腺激素(TSH)水平顯著升高，但具體機制未明確闡明。

Grave病(Graves′ disease，GD)是指彌漫性甲狀腺腫伴甲狀腺功能亢進癥，并常可出現(xiàn)GO，導(dǎo)致眼球凸出、感染，甚至失明。國內(nèi)學(xué)者報道，GD患者RDW明顯高于健康對照者，GD患者RDW與臨床活動性評分(clinical activity score，CAS)呈平行增加，且有GO表現(xiàn)者的RDW高于無GO表現(xiàn)者，并提出RDW或可間接為評估病情提供依據(jù)，但具體機制未明確闡明[38]。

10 RDW與自身免疫性肝病(AIH)

AIH是由自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的慢性進行性肝臟炎性疾病，主要表現(xiàn)是不同程度的血清轉(zhuǎn)氨酶升高、高γ球蛋白血癥并伴有自身抗體陽性。有研究指出，RDW在AIH中表達水平升高，但具體機制不詳[39]。該研究認(rèn)為病毒性肝炎引起的MCV、RDW升高的機制主要是造血成分的缺乏、免疫因素繼發(fā)再生障礙性貧血、肝臟解毒功能降低、造血微環(huán)境受到免疫性損傷、造血器官染色體損傷、造血細胞基因性改變、慢性肝病導(dǎo)致的脾功能亢進、血細胞破壞增多等，是否AIH對紅細胞的影響也與以上因素相關(guān)，值得進一步研究。

原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)是自身抗體介導(dǎo)的病因不明的一種自身免疫性肝臟疾病。WANG等[40]發(fā)現(xiàn)PBC晚期肝纖維化患者RDW增高明顯。原因可能是：第一，RDW可提示鐵代謝異常、炎性標(biāo)志物表達及炎性遞質(zhì)可以抑制紅細胞的成熟，加速不成熟網(wǎng)織紅細胞進入外周血液循環(huán)，導(dǎo)致RDW升高；第二，因PBC患者肝功能不全，營養(yǎng)物質(zhì)及葉酸缺乏，使紅細胞(RBC)異質(zhì)性增加；第三，門靜脈高壓導(dǎo)致的脾功能亢進導(dǎo)致RBC破壞增加，使骨髓中未成熟RBC進入循環(huán)，RDW升高。所以，RDW或可作為簡單及準(zhǔn)確評估PBC病情的工具。

綜上所述，RDW在反映炎癥和貧血方面有重要意義，可監(jiān)測常見的自身免疫性疾病的發(fā)生及病情的活動。RDW檢測技術(shù)成熟、費用低、簡單易行且可普遍開展，有利于減輕患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，能一定程度上評估病情，做到及早診治，調(diào)整治療方案。但是以上各研究多屬于回顧性分析，影響因素較多，無法確切闡明具體機制，故仍需進一步完善基礎(chǔ)性研究。

作者貢獻：宋小莉、蘇娟進行文章的構(gòu)思與設(shè)計、文章的可行性分析、文獻/資料收集；宋小莉進行文獻/資料整理、撰寫論文；蘇娟進行論文修訂、負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校、對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

本文文獻檢索策略：

以“RDW或紅細胞分布寬度合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡或systemic lupus erythematosus”“RDW或紅細胞分布寬度合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或rheumatoid arthritis”“RDW或紅細胞分布寬度合并幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或juvenile rheumatoid arthritis”“RDW或紅細胞分布寬度合并原發(fā)性干燥綜合征或primary Sj?gren′s syndrome”“RDW或紅細胞分布寬度合并強直性脊柱炎或ankylosing spondylitis”“RDW或紅細胞分布寬度合并皮肌炎或dermatomyositis或多發(fā)性肌炎或polymyositis”“RDW或紅細胞分布寬度合并大動脈炎或Takayasu′s arteritis或川崎病或Kawasaki disease或貝赫切特病或Behcet disease”“RDW或紅細胞分布寬度合并系統(tǒng)性硬化或systemic sclerosis”“RDW或紅細胞分布寬度合并橋本甲狀腺炎或Hashimoto′s thyroiditis和或Graves病或Graves′ disease”“RDW或紅細胞分布寬度合并自身免疫性肝炎或autoimmune hepatitis”為關(guān)鍵詞，檢索時間為2000—2017年，檢索數(shù)據(jù)庫為PubMed、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國知網(wǎng)，排除常見自身免疫性疾病中急性及重癥感染和各類型貧血導(dǎo)致的RDW水平變化的文獻。

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RecentDevelopmentsintheValueofRedBloodCellDistributionWidthinAutoimmuneDiseases

SONGXiao-li1，SUJuan2*

1.GraduatedSchoolofQinghaiUniversity,Xining810016,China2.DepartmentofRheumatologyandImmunology,QinghaiUniversityAffiliatedHospital,Xining810001,China

*Correspondingauthor:SUJuan,Professor；E-mail:sujuanqh@163.com

Red blood cell distribution width(RDW) is a parameter measuring the variation in red blood cell volume in whole blood analysis.It is closely related to many diseases.Recently,the value of RDW in autoimmune disease has attracted more and more attention.We reviewed the recent developments in the value of RDW in autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus(SLE),rheumatoid arthritis(RA),juvenile rheumatoid arthritis(JRA),primary Sjogren′s syndrome(pSS),ankylosing spondylitis(AS),dermatomyositis and polymyositis(DM/PM),systemic vasculitis(SV),systemic sclerosis(SSc),thyroiditis and autoimmune hepatitis (AIH).

Immune system disease;Red blood cell distribution width;Review

R 593

A

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青海省2015年科技創(chuàng)新能力促進計劃項目(2015-HZ-810)

1.810016青海省西寧市，青海大學(xué)研究生院

2.810001青海省西寧市，青海大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科

*通信作者：蘇娟，教授；E-mail:sujuanqh@163.com

2017-05-20；

2017-08-12)

賈萌萌)