高原低氧應(yīng)激條件下促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素對免疫細(xì)胞作用機(jī)制的研究進(jìn)展

李文華，范衛(wèi)捷，張群輝，任 軍

·新進(jìn)展·

高原低氧應(yīng)激條件下促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素對免疫細(xì)胞作用機(jī)制的研究進(jìn)展

李文華1*，范衛(wèi)捷1，張群輝1，任 軍2*

促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)是急性高原低氧應(yīng)激損傷的生物標(biāo)志物，本文主要探討在高原低氧應(yīng)激條件下，CRH在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮的作用，為高原疾病研究提供依據(jù)。以中文醫(yī)學(xué)主題詞表(MeSH)詞匯“CRH High altitude ”和“CRH Immune Cell”檢索PubMed數(shù)據(jù)庫；同時，以“促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素”和“免疫細(xì)胞”為關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺，最終篩選出68篇符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。提示，在高原低氧應(yīng)激下產(chǎn)生的CRH對免疫系統(tǒng)具有抑制作用。這為進(jìn)一步對高原低氧應(yīng)激下發(fā)生的免疫系統(tǒng)性疾病的診療提供了理論基礎(chǔ)。

促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素；高原??；免疫細(xì)胞；p53

近年來，在高原低氧應(yīng)激的發(fā)生機(jī)制研究中，神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)的諸多環(huán)節(jié)如下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)的調(diào)控作用，日益受到關(guān)注。隨著國家綜合國力和經(jīng)濟(jì)水平的提高，高原旅游已經(jīng)成為一種時尚。當(dāng)人們迅速進(jìn)入高海拔環(huán)境中時，機(jī)體為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，在應(yīng)激條件下形成了一系列可調(diào)控性的基因表達(dá)，進(jìn)一步影響交感神經(jīng)系統(tǒng)，如大腦、淋巴、胸腺、脾臟等，從而使免疫系統(tǒng)受到抑制[1]。當(dāng)機(jī)體交感神經(jīng)興奮時，HPA分泌的激素增加，其中促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)成為該過程中很重要的生物活性物質(zhì)并參與神經(jīng)激素調(diào)節(jié)，進(jìn)而產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng)，最終使機(jī)體適應(yīng)高原低氧應(yīng)激[2]。本文首先闡述了CRH作為分子開關(guān)調(diào)控HPA的一些分子機(jī)制，包括信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和調(diào)控因子；其次闡述了高原低氧應(yīng)激條件下免疫細(xì)胞發(fā)生適應(yīng)性改變的相關(guān)機(jī)制；最后闡述了在低氧條件下p53在基因轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞凋亡過程中的調(diào)控作用，旨在探究高原低氧應(yīng)激條件下CRH發(fā)揮的免疫調(diào)控分子機(jī)制，為高原疾病研究提供依據(jù)。

1 文獻(xiàn)檢索

以MeSH詞匯“CRH High altitude ”和“CRH Immune Cell”檢索PubMed數(shù)據(jù)庫；同時，以“促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素”和“免疫細(xì)胞”為關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺。按相關(guān)性進(jìn)行排序，總結(jié)2011—2016年高原低氧應(yīng)激條件下CRH對免疫細(xì)胞作用機(jī)制的研究進(jìn)展。

經(jīng)檢索獲得180余篇英文文獻(xiàn)，100余篇中文文獻(xiàn)，選取相關(guān)度較高、具有原創(chuàng)性和針對性、論據(jù)可靠的文獻(xiàn)，排除重復(fù)研究的文獻(xiàn)，最終篩選出68篇符合本文標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

2 CRH及其成員

1955年，GUILLEMIN等[3]首次在垂體中發(fā)現(xiàn)CRH。1981年，VALE等[4]從羊體內(nèi)分離出下丘腦激素，其化學(xué)本質(zhì)為41肽。有研究證實(shí)，CRH由2個外顯子組成，其中一個外顯子的功能是編碼信使核苷酸(mRNA)中大部分的5′非翻譯區(qū),另一個外顯子的功能是編碼前激素序列和3′未翻譯區(qū)[5]。金丹等[6]研究發(fā)現(xiàn)，通過序列和染色體區(qū)域的分析，在脊椎動物的祖先體內(nèi)存在兩肽基因(包括許多鄰近的基因家族)，即由2個亞科組成，包括5個成員，其中一個亞科包含CRH1、CRH2、UCN1，另一個亞科包含UCN2和UCN3。在脊椎動物基因復(fù)制過程中CRH受體有2種亞型，分別為CRHR1和CRHR2。在原始魚類、硬骨魚類和四足動物的早期研究中發(fā)現(xiàn)CRHR1和UCN1，在哺乳動物和硬骨魚類的研究中發(fā)現(xiàn)CRHR2，并且研究表明這些受體發(fā)揮作用時正逐漸失去其獨(dú)立性，也有研究發(fā)現(xiàn)，在脊椎動物中，CRH和CRHR1受體與HPA軸/腎間質(zhì)和初始應(yīng)力反應(yīng)相關(guān)，而CRHR2在利尿、獲取能量和應(yīng)激反應(yīng)方面發(fā)揮更大的作用[7-9]。下丘腦釋放CRH，同時可刺激垂體腺釋放促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)[10-11]。后者可通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)調(diào)控腎上腺糖皮質(zhì)激素水平。YARNELL等[10]研究表明，在持續(xù)低氧狀態(tài)下，CRHR1的生物學(xué)效應(yīng)是促進(jìn)下丘腦血漿催乳素(PRL)分泌以及PRL mRNA 表達(dá),并對應(yīng)激產(chǎn)生適應(yīng)性反應(yīng)。通常情況下，CRH的血漿t1/2是4 min[12]，主要分布在腦和脊髓。在基因敲除小鼠的大腦實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，在高原低氧應(yīng)激條件下，類固醇受體共激活因子1(SRC-1)作為糖皮質(zhì)激素的受體，參與應(yīng)激條件下 CRH 的調(diào)節(jié)[13]。也有學(xué)者認(rèn)為，CRH基因發(fā)揮正性調(diào)控或負(fù)性調(diào)控作用時，SRC-1的激活在高原低氧習(xí)服中起著重要作用。LACHIZE等[14]研究發(fā)現(xiàn)，低氧條件下，CRH可觸發(fā)三磷腺苷(ATP)的分解代謝，從而使內(nèi)源性腺苷水平升高。該效應(yīng)可增加兒茶酚胺水平，也可調(diào)控免疫系統(tǒng)[15]。

3 CRH在高原低氧應(yīng)激時信號傳導(dǎo)通路

3.1 通過激活環(huán)磷腺苷-蛋白激酶A(cAMP-PKA)信號通路發(fā)揮免疫調(diào)控作用 CRH可通過激活cAMP-PKA信號通路發(fā)揮免疫調(diào)控作用。當(dāng)高原低氧應(yīng)激作用于機(jī)體時，下丘腦室旁核中的中間小細(xì)胞性神經(jīng)元聚集[16]并分泌大量CRH，CRH與其受體 CRHR1結(jié)合。膜受體蛋白的胞外域含有多種糖基，是識別與結(jié)合激素的位點(diǎn)，通過G蛋白耦聯(lián)受體刺激使腺苷酸環(huán)化酶(AC)活化，在存在Mg2+的條件下，AC催化ATP成為cAMP，cAMP作為第二信使使胞質(zhì)中無活性的蛋白激酶等下游功能蛋白質(zhì)(PKA)逐級磷酸化，從而實(shí)現(xiàn)目的基因的表達(dá)，達(dá)到免疫調(diào)控的目的。有研究發(fā)現(xiàn)，在慢性低氧期間，腎上腺皮質(zhì)功能減退，高耐受急性低氧應(yīng)激激活腺垂體，通過cAMP介導(dǎo)增加血漿皮質(zhì)酮和ACTH的合成、分泌[17]。研究發(fā)現(xiàn)，在高原低氧應(yīng)激條件下，下丘腦分泌CRH增多，通過上述過程糖皮質(zhì)激素大量釋放后通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)抑制CRH分泌，進(jìn)而使免疫系統(tǒng)的功能受到抑制，使機(jī)體免疫反應(yīng)保持在適當(dāng)?shù)膹?qiáng)度和時間范圍內(nèi)，免疫系統(tǒng)的防衛(wèi)、監(jiān)控和清除功能降低[18]。

3.2 通過絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(MAPK/ERK)信號通路發(fā)揮免疫調(diào)控作用 CRH是機(jī)體免疫反應(yīng)中的一個重要調(diào)節(jié)物質(zhì)核因子(NF)-κB ，同時也是MAPK/ERK下游的重要信號分子。在高原低氧應(yīng)激時,下丘腦室旁核產(chǎn)生的CRH主要激活CRHR1并與其結(jié)合后激活酪氨酸激酶，通過銜接蛋白將信號傳遞給Ras蛋白，Ras-GTP直接與Raf結(jié)合，形成一短暫的膜錨定信號。活化的Raf可磷酸化ERK激酶(MEK)環(huán)上的絲氨酸殘基，MEK 再將ERK激活，進(jìn)而磷酸化許多與胞質(zhì)和胞膜相連的底物[19]。在NF-κB激活酶〔如IκB激酶(IKK)、IκB 泛素連接酶和 26S 蛋白酶體等〕刺激下,IkBa 蛋白降解后,p65可以在細(xì)胞核中被 MSK1/2或RSK-1(重組鏈激酶)磷酸化，磷酸化的p65更易與CBP/P300結(jié)合，之后發(fā)生組蛋白和p65乙酰化，促進(jìn)目的基因的表達(dá)。大量的糖皮質(zhì)激素釋放入血時，機(jī)體可通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)抑制下丘腦分泌CRH。此時，糖皮質(zhì)激素水平和CRH水平保持相對穩(wěn)定，這有利于增強(qiáng)機(jī)體對有害刺激的抵抗。而在代償情況下，糖皮質(zhì)激素可提高血管平滑肌對血中去甲腎上腺素的敏感性，從而使血管平滑肌保持一定的緊張性，使血漿中免疫細(xì)胞和免疫因子增多，有利于防止內(nèi)臟及周圍循環(huán)衰竭。隨著低氧作用時間增加，機(jī)體進(jìn)入失代償狀態(tài)，受高原低氧應(yīng)激刺激的影響，血漿中激素和細(xì)胞因子水平也隨之變化，機(jī)體各免疫細(xì)胞反而減少，使全身疾病的發(fā)生率升高和嚴(yán)重程度加重。

3.3 cAMP-PKA信號通路與MAPK/ERK信號通路之間的區(qū)別與聯(lián)系 當(dāng)機(jī)體受到高原低氧應(yīng)激反應(yīng)時，CRH通過作用于不同的信號通路實(shí)現(xiàn)對多種蛋白激活和基因的表達(dá)。在cAMP-PKA信號通路中，PKA被活化，可使多種蛋白質(zhì)底物的絲/蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化，改變其活性狀態(tài)，從而調(diào)節(jié)代謝、基因表達(dá)和細(xì)胞極性。此外，也可通過激活受體型TPK-Ras-MAPK途徑，經(jīng)MAPK級聯(lián)反應(yīng)，使MAPK活化，活化的MAPK可以轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核內(nèi)，通過磷酸化作用激活多種效應(yīng)蛋白，從而影響基因表達(dá)，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化。以上兩個信號通路受到刺激后大腦室旁核中小細(xì)胞性神經(jīng)元聚集分泌的CRH和細(xì)胞表面的受體結(jié)合后進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。但與后者不同的是，在 cAMP-PKA信號通路中，CRH首先通過G蛋白耦聯(lián)受體進(jìn)入細(xì)胞，再催化 ATP 轉(zhuǎn)化為cAMP，使PKA 磷酸化實(shí)現(xiàn)基因?qū)Φ鞍椎恼{(diào)控。而在 MAPK/ERK信號通路中，CRH則首先通過酪氨酸激酶受體進(jìn)入細(xì)胞，然后再通過激活受體型TPK-Ras-MAPK途徑，經(jīng)MAPK級聯(lián)反應(yīng)，使MAPK活化，活化的MAPK可以轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核內(nèi)，通過磷酸化作用激活多種效應(yīng)蛋白，從而影響基因表達(dá)，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化。二者相同的是，CRH復(fù)合物通過上述兩種方式進(jìn)入細(xì)胞后，復(fù)合物可首先激活細(xì)胞膜上的Gp蛋白，然后Gp蛋白激活磷酸酯酶C(PLC)，將膜上的4,5-二磷酸酯酰肌醇分解為DAG和IP3，最后通過激活蛋白激酶C(PKC)，引起級聯(lián)反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞免疫應(yīng)答。

4 CRH參與多種免疫細(xì)胞信號通路的傳導(dǎo)

有研究表明，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞和神經(jīng)元之間的相互作用，可導(dǎo)致急性神經(jīng)性疾病和慢性神經(jīng)退行性疾病加速發(fā)展，CRH通過信號通路的傳導(dǎo)在三者中發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)的作用[20-21]。急性高原應(yīng)激損傷可導(dǎo)致膠質(zhì)細(xì)胞和局部腦組織增加炎性因子和腫瘤壞死因子(TNF)-α的表達(dá)，活化內(nèi)皮細(xì)胞、誘發(fā)腦內(nèi)微循環(huán)障礙、改變血-腦脊液屏障，進(jìn)而促使炎性因子等神經(jīng)毒性遞質(zhì)進(jìn)入大腦，導(dǎo)致細(xì)胞功能失調(diào)，誘發(fā)海馬和皮質(zhì)等組織氧化應(yīng)激導(dǎo)致腦組織損傷[22]。CRH作為機(jī)體的多肽類激素，參與低氧應(yīng)激條件下的信號傳導(dǎo)通路作用于多種免疫細(xì)胞，這些細(xì)胞共同使用的分子信號包括：細(xì)胞因子〔白介素(IL)、集落刺激因子(CSF)、干擾素(IFN)、TNF、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)、表皮生長因子(EGF)、趨化因子〕、血管活性胺(組胺、血清素)、血漿蛋白(kinine系統(tǒng)，補(bǔ)體系統(tǒng))、花生四烯酸代謝物(前列腺素、白三烯、脂氧素)、血小板活化因子(PAF)、一氧化氮(NO)和神經(jīng)肽，這些細(xì)胞起到對抗炎性反應(yīng)、調(diào)節(jié)機(jī)體平衡的目的[23]。低氧、低溫、強(qiáng)輻射等環(huán)境因素會引起機(jī)體免疫功能變化，其中低氧是主要的影響因素，低氧應(yīng)激可引起機(jī)體免疫抑制，增加機(jī)體的易感性[24-25]。

4.1 小膠質(zhì) 小膠質(zhì)是位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的巨噬細(xì)胞，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的第一道也是最主要的一道免疫防線，參與先天的和適應(yīng)的免疫反應(yīng)，在神經(jīng)退行性疾病和癌癥失調(diào)中會被激活，導(dǎo)致疾病嚴(yán)重。小膠質(zhì)參與調(diào)節(jié)多項(xiàng)生理過程,包括神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、環(huán)路形成、神經(jīng)元活動等[26]。研究證實(shí)，在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)擔(dān)當(dāng)免疫重任的膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)存在非活性的 NF-κB，包括星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)和施旺細(xì)胞[27]。當(dāng)機(jī)體遭遇高原低氧、腦損傷、缺血或者其他腦神經(jīng)退行性疾病時，小膠質(zhì)會被誘導(dǎo)激活，并在CRH的作用下釋放NO、TNF-α、IL-6等。其中，NO由激活的小膠質(zhì)產(chǎn)生，對神經(jīng)元有殺傷作用[28-30]。高原低氧可以引起大腦的炎性反應(yīng)，全身性炎癥可以通過星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)的相互作用[25]，降低 Na+-K+-ATP 酶活性，破壞血-腦脊液屏障，使血漿中 TNF-α、IL-1β、IL-6、CRH水平升高，CRH可促進(jìn)小膠質(zhì)Fas L表達(dá)，使Fas、Fas L蛋白相互作用。Fas L增加可能會使神經(jīng)元通透性增加，從而促進(jìn)CRH介導(dǎo)參與低氧低糖后暴露的神經(jīng)元凋亡，使大量神經(jīng)元死亡，導(dǎo)致腦組織壞死、腦損傷，血液和大腦皮質(zhì)中AQP4和AQP4 mRNA表達(dá)增加，星形膠質(zhì)細(xì)胞通透性增加，導(dǎo)致腦水腫[31-32]。過量的CRH也可激活人肥大細(xì)胞(HMC)-1細(xì)胞，促進(jìn)炎性因子產(chǎn)生[33-34]。由此可推測高原低氧應(yīng)激刺激下，HMC-1細(xì)胞被激活后可引起免疫炎性反應(yīng)。外源性CRH與大鼠腦內(nèi)小膠質(zhì)表達(dá)的CRHR1結(jié)合后，誘導(dǎo)TNF-α并促進(jìn)細(xì)胞增殖。這些可能會影響到ERK1/2的活化釋放和p38 MAPK的介導(dǎo)，增加腦水腫及腦組織損傷發(fā)病率。研究發(fā)現(xiàn)，通過對癲癇患者和對照組對比研究，可知小膠質(zhì)和星形膠質(zhì)細(xì)胞表面CRH和CRHR1表達(dá)明顯增多，CRH、CRHR1基因表達(dá)和癲癇性痙攣頻率呈正相關(guān)，當(dāng)高原低氧應(yīng)激作用于機(jī)體時，體內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞表面的CRH會明顯增多，因而可增加癲癇疾病的發(fā)病率[30]。

4.2 巨噬細(xì)胞 單核細(xì)胞源于骨髓中的前體細(xì)胞，其以固定細(xì)胞或游離細(xì)胞的形式對細(xì)胞殘片及病原體進(jìn)行噬菌作用(即吞噬以及消化)，并激活淋巴球或其他免疫細(xì)胞，對病原體做出反應(yīng)。高原低氧應(yīng)激時，CRHR1與CRHR2均參與了CRH、UCN介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞吞噬與調(diào)節(jié)作用，CRH主要通過CRHR1激活cAMP-PKA/ERK1/2信號通路參與增強(qiáng)巨噬細(xì)胞RhoA、Rac1 磷酸化，UCN主要通過CRHR2、PKC/ERK1/2信號通路調(diào)節(jié)RhoA、Rac1蛋白磷酸化水平，CRH與UCN通過增加巨噬細(xì)胞RhoGTPases中的RhoA、Rac1磷酸化水平，促進(jìn)巨噬細(xì)胞骨架蛋白的重塑，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬功能，實(shí)現(xiàn)對巨噬細(xì)胞的吞噬效應(yīng)和調(diào)節(jié)作用[35]。下丘腦分泌的神經(jīng)肽可參與外周免疫功能的調(diào)節(jié)機(jī)制，如CRH及其結(jié)構(gòu)相關(guān)肽UCN經(jīng)過HPA軸發(fā)揮間接地免疫/炎癥調(diào)節(jié)作用，但是外周局部的 CRH 與 UCN 可以自分泌或旁分泌的方式直接參與免疫/炎癥的調(diào)節(jié)[36]。低氧后Mφ前炎性因子TNF-α和IL-6分泌和轉(zhuǎn)錄水平增加，同時IκBα 酪氨酸磷酸化水平、細(xì)胞核內(nèi) NF-κB 激活量以及 NF-κB P65 轉(zhuǎn)錄水平增高，抗氧化劑 NAC 可使 IκBα 酪氨酸磷酸化水平下降，酪氨酸蛋白激酶抑制劑genistein可使核內(nèi) NF-κB 的激活量下降。在高原低氧條件下，巨噬細(xì)胞迅速積聚在炎癥和壞死區(qū)域，同時低氧可抑制巨噬細(xì)胞的趨化作用。在低氧條件下，MKP-1 mRNA 和蛋白水平均迅速升高，單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞數(shù)量增多。CRH 可減少巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇流出，CRH 通路激活促進(jìn)巨噬細(xì)胞的泡沫細(xì)胞形成，并促進(jìn)相關(guān)組織動脈粥樣硬化形成[37]。CRH與UCN顯著增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬作用，并上調(diào)巨噬細(xì)胞表達(dá)，CRH通過與其受體結(jié)合，導(dǎo)致免疫失衡，造成該病理狀態(tài)，高原低氧刺激增加炎癥內(nèi)皮通透性，CRH在子癇前期的異常表達(dá)可能會激活Fas L陽性蛻膜表面的巨噬細(xì)胞，妨礙胎盤正常生理功能[38-40]。CRH家族肽及其受體能調(diào)節(jié)炎癥和腫瘤細(xì)胞的生長,CRHR1可增加TNF-α及巨噬細(xì)胞浸潤，增加IL-10表達(dá)，增加NF-κB和STAT3磷酸化活化增殖，增加腸道腫瘤患病概率[35]。

4.3 T淋巴細(xì)胞 1988—1990年，WEBSTER等[39]在人體免疫組織的白細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)CRH受體。后來發(fā)現(xiàn) NF-κB 作為一個關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子參與免疫活化反應(yīng)，其最初表現(xiàn)為增強(qiáng)免疫球蛋白輕鏈的轉(zhuǎn)錄，并與炎性因子的產(chǎn)生和作用以及 T 淋巴細(xì)胞活化相關(guān)[41]。CRH也可能增強(qiáng)致敏紅細(xì)胞(SRBC)在體外抗體反應(yīng)[42]。CRH 可以誘導(dǎo)炎癥模型中白細(xì)胞類阿片活性肽的產(chǎn)生，在大鼠皮下炎癥、腦脊髓炎、哮喘、腸道炎癥中具有相同的作用[43-46]。CRH 通過介導(dǎo) CRHR1 提高 NF-κB 活性，增強(qiáng)機(jī)體抗原抗體特異性免疫反應(yīng)，這是多個細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑中的一條，也是一種重要的發(fā)揮神經(jīng)-免疫之間相互作用的調(diào)節(jié)方式，在神經(jīng)傳導(dǎo)通路中部分起促進(jìn)作用，部分起抑制作用。典型的途徑即通過G蛋白藕聯(lián)活化AC途徑一般是抑制免疫反應(yīng)，而CRH提高白細(xì)胞中NF-κB分子的活性，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能。可見，CRH在另一條非經(jīng)典途徑中可能促進(jìn)免疫反應(yīng)的發(fā)生。機(jī)體在低氧條件下發(fā)生特異性的免疫調(diào)節(jié)使體內(nèi)淋巴細(xì)胞比例增加，但是一旦低氧引起的免疫反應(yīng)不能滿足機(jī)體需求時，免疫功能反而受到抑制。急性低氧后淋巴細(xì)胞Ca2+下降，同時IgG、IL-2分泌量和淋巴細(xì)胞增殖率也明顯下降，故急性低氧時淋巴細(xì)胞免疫功能下降。低氧時 Mφ 內(nèi) ROS 增加，激活酪氨酸蛋白激酶，使IκBα磷酸化、NF-κB 活化，從而促進(jìn)前炎性因子 TNF-α和IL-6 分泌增加，這與低氧時炎性疾病的發(fā)生有關(guān)。常氧與低氧環(huán)境下T淋巴細(xì)胞的形態(tài)無明顯差異，但T淋巴細(xì)胞凋亡率明顯高于常氧環(huán)境下的，低氧微環(huán)境可下調(diào)人外周血 CD4T細(xì)胞與CD8T細(xì)胞CCR7的表達(dá),加速T細(xì)胞凋亡[47]。研究表明，高原低氧暴露后小鼠外周發(fā)揮免疫作用的淋巴細(xì)胞數(shù)減少可能與低氧暴露早期淋巴細(xì)胞凋亡率、壞死率增加和肺臟淋巴細(xì)胞分布增多有關(guān)[48]。

4.4 中性粒細(xì)胞 中性粒細(xì)胞占白細(xì)胞總數(shù)的70%以上。低氧可增加中性粒細(xì)胞對血管內(nèi)皮的粘附性和滲出量,同時明顯增強(qiáng)細(xì)胞毒性,促進(jìn)炎性反應(yīng)。不同的低氧干預(yù)方式對中性粒細(xì)胞的影響不同,重度低氧干預(yù)會增加中性粒細(xì)胞的茹附性,從而減少外周血中的細(xì)胞數(shù)量；但是輕度低氧干預(yù)能夠增加中性粒細(xì)胞的數(shù)量,同時增加中性粒細(xì)胞毒性作用,促進(jìn)炎性反應(yīng)[49]。高原低氧狀態(tài)下，CRH 與其受體結(jié)合后，TNFR1 信號通過募集 TNF 受體相關(guān)因子2誘導(dǎo)NF-κB激活，促進(jìn)中性粒細(xì)胞生存；此外，其也可通過MAPK活化促進(jìn)中性粒細(xì)胞生存。NF-κB與p38MAPK 均參與 CRH 介導(dǎo)中性粒細(xì)胞的凋亡程序調(diào)節(jié)過程。而中性粒細(xì)胞與其他靜息細(xì)胞不同的是新合成的 IκBα可進(jìn)入細(xì)胞核，從基因啟動子中轉(zhuǎn)運(yùn)NF-κB返回細(xì)胞胞質(zhì)中[50]。有研究表明，不同NF-κB抑制劑均可強(qiáng)有力的誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞凋亡，NF-κB激活劑則可提供強(qiáng)烈的生存信號[51-52]。CRH通過介導(dǎo)受體提高NF-κB活性，增強(qiáng)機(jī)體免疫力。CRH 和中性粒細(xì)胞易促進(jìn)腸道炎性反應(yīng)發(fā)生，高原低氧應(yīng)激刺激下，CRH大量釋放，增加中性粒細(xì)胞毒性作用，使腸道內(nèi)皮細(xì)胞損傷、脫落壞死，導(dǎo)致炎癥性腹瀉，頑固性腸炎等[53]。CRH 誘導(dǎo)回腸分泌毒素，導(dǎo)致大量中性粒細(xì)胞和上皮細(xì)胞損傷、黏膜水腫、附近腸道分泌腸液，進(jìn)而發(fā)生炎性反應(yīng)[54]。高原低氧應(yīng)激可造成胃黏膜應(yīng)激性缺血，中性粒細(xì)胞浸潤，ICAM-1、TNF-α增加，交感神經(jīng)興奮，形成應(yīng)激性胃潰瘍[55]。同時還發(fā)現(xiàn)，CRH可促進(jìn)肥大細(xì)胞中神經(jīng)緊張素受體基因和蛋白的表達(dá)，兒童早期自閉癥發(fā)生與之有一定關(guān)聯(lián)[56-57]。肥大細(xì)胞脫顆粒的激活與多種遞質(zhì)有關(guān)，TNF是一個重要的肥大細(xì)胞存活因子，而 IFN-γ 是一種潛在的肥大細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑[58-59]。CRH 可刺激激活A(yù)C，增加 cAMP 和細(xì)胞中鈣離子實(shí)現(xiàn)免疫調(diào)控。還有研究發(fā)現(xiàn)，CRH 可刺激 MC 分泌生長因子或其他遞質(zhì)，從而增加血管通透性，促進(jìn)組織炎癥發(fā)生和發(fā)展[60]。高原應(yīng)激刺激下肥大細(xì)胞也可產(chǎn)生 CRH ，啟動不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)促炎性因子產(chǎn)生，增強(qiáng) T 細(xì)胞活性，刺激皮質(zhì)醇產(chǎn)生，皮質(zhì)醇可抑制 Th1 和 Th2 細(xì)胞反應(yīng)，抑制抗原呈遞、抗體和細(xì)胞因子/趨化因子的生產(chǎn)，引起皮膚表面炎性反應(yīng)[61]，CRH 可促進(jìn)肥大細(xì)胞分泌炎性因子，導(dǎo)致纖維肌痛綜合征(一種慢性、廣泛的肌肉骨骼疼痛)[62]。

4.5 肥大細(xì)胞 肥大細(xì)胞是過敏反應(yīng)所必需的，在早期影響微血管的免疫反應(yīng)過程中肥大細(xì)胞發(fā)揮主動作用。在獲得性免疫和炎癥性疾病惡化時，肥大細(xì)胞發(fā)揮著巨大作用。研究發(fā)現(xiàn)，CRH 可刺激肥大細(xì)胞分泌IL-6、TNF 等一系列細(xì)胞因子[49]。肥大細(xì)胞由兩個群體組成，其胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶含量不同，由于它們位于結(jié)締組織黏膜表面，所以當(dāng)受到低氧等應(yīng)激時能快速響應(yīng)任何外來刺激物質(zhì)，之后肥大細(xì)胞受到 CRH 刺激后被激活，導(dǎo)致細(xì)胞脫顆粒，釋放多種炎性遞質(zhì)。有研究表明，神經(jīng)降壓素可以增加CRH的能力，并增加嚙齒動物肥大細(xì)胞依賴性血管通透性，促進(jìn)肥大細(xì)胞內(nèi)皮生長因子釋放，CRH 在特異性皮炎患者血清中呈上升趨勢[62]。

4.6 樹突狀細(xì)胞 樹突狀細(xì)胞有提呈抗原的作用。在低氧狀態(tài)下，免疫系統(tǒng)得以觸發(fā)，使促炎細(xì)胞因子如IL-6和不同炎性細(xì)胞的數(shù)量增加，進(jìn)而使血液循環(huán)中樹突狀細(xì)胞減少[63]。CRH作為應(yīng)激反應(yīng)的中央調(diào)解員，主要參與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。高原低氧刺激時，CRH水平升高，隨之發(fā)生情感障礙，包括抑郁癥、焦慮癥和厭食癥等。這些疾病的發(fā)生發(fā)展與免疫功能改變有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，免疫接種 CRH 的轉(zhuǎn)基因小鼠不形成生發(fā)中心，而野生型小鼠體內(nèi)受糖皮質(zhì)激素長期作用時也會出現(xiàn)該效應(yīng)[64]。糖皮質(zhì)激素的效應(yīng)細(xì)胞是濾泡樹突狀細(xì)胞(FDC)。這可解釋CRH失調(diào)可能會顯著影響體液免疫應(yīng)答。其次，高原刺激產(chǎn)生大量 CRH 還可影響樹突棘的完整和他們攜帶的興奮性突觸的結(jié)構(gòu)和功能，大量的鈣蛋白酶聚集，導(dǎo)致脊柱中包括血影蛋白在內(nèi)的肌動蛋白相互作用并分解，是導(dǎo)致脊柱失穩(wěn)的原因之一，這種脊柱損傷在多次應(yīng)激作用下可造成嚴(yán)重后果[65]。

5 p53抑制

CRH 參與的 ERK1/2 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 p53蛋白作為一種腫瘤抑制基因，在低氧條件下，可在不同細(xì)胞系中被刺激、積累，從而對細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期阻滯進(jìn)行調(diào)節(jié)。p53 在腫瘤抑制和維持基因組的完整性中起著核心作用[63]。低氧是主要的應(yīng)力源，使得p53依賴的細(xì)胞凋亡。p53也可作為一個轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄激活一系列基因，抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)凋亡[66]。有研究發(fā)現(xiàn)，在低氧條件下,CRHR1 觸發(fā) ERK1/2 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,進(jìn)而激活p53 激活和抑制凋亡基因[67]。當(dāng)細(xì)胞受到刺激后，隨信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，IkBα 蛋白降解后，p65 被 Ikkα 或 PKAc 磷酸化，磷酸化的 p65 與 p53 競爭性結(jié)合CBP/P300，從而抑制 NF-κB信號通路。

6 展望

目前，高原醫(yī)學(xué)已成為醫(yī)學(xué)研究熱點(diǎn)中的重要分支之一。在高原低氧條件下，高原土著居民長期處于應(yīng)激狀態(tài)，隨之而來的是機(jī)體免疫調(diào)控在生理、行為及文化習(xí)俗等方面與平原人群存在差異，具體表現(xiàn)為快速遷入高原的人群表現(xiàn)出頭痛、嘔吐、睡眠障礙和焦慮等癥狀，有些人群甚至發(fā)生腦水腫和肺水腫等。這些疾病的發(fā)生、發(fā)展均與機(jī)體自身的免疫系統(tǒng)有關(guān)。在高原低氧應(yīng)激條件下，CRH 對免疫調(diào)控發(fā)揮著重要作用。這主要表現(xiàn)為對各免疫細(xì)胞的作用存在差異性，因而在人體中發(fā)揮不同的免疫效應(yīng)。因此，高原低氧研究的進(jìn)一步深入、詳細(xì)是必要的。雖然研究已發(fā)現(xiàn)CRH類相關(guān)肽中的 UCN，但是在神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等系統(tǒng)中CRH調(diào)控的具體作用以及該激素在信號傳導(dǎo)通路中的作用機(jī)制尚不清楚。隨著 CRH 受體的發(fā)現(xiàn)，雖然 CRH 受體發(fā)揮作用的機(jī)制日益得到人們的重視，但作用機(jī)制依舊不清楚。

作者貢獻(xiàn)：范衛(wèi)捷進(jìn)行文獻(xiàn)查詢及初步整理，文章的初步撰寫；張群輝進(jìn)一步完成文獻(xiàn)的梳理、增減、文章的加工取舍；李文華負(fù)責(zé)課題的設(shè)計與實(shí)施，文章的評估與修改；任軍負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制與校審。

本文無利益沖突。

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RecentAdvancesintheMechanismofActionofCRHonImmuneCellsunderConditionsofHighAltitudeHypoxia

LIWen-hua1*,FANWei-jie1,ZHANGQun-hui1,RENJun2*

1.SchoolofMedicine,XizangMinzuUniversity,Xianyang712082,China2.DepartmentofNeurosurgery,LanzhouUniversitySecondHospital,Lanzhou730030，China

*Correspondingauthor:LIWen-hua,Professor;E-mail：xzmylwh@163.com

RENJun，Chiefphysician；E-mail：rjok@163.com

Corticotrophin releasing hormone(CRH) is a biomarker of stress injury due to acute high altitude hypoxia.In this paper,the role of CRH in immune regulation under conditions of high altitude hypoxia was explored in order to provide a theoretical basis for the study of altitude sickness.We selected 68 articles meeting the inclusion criteria of this study by searching PubMed database using key words of "CRH High altitude" and "CRH Immune Cell" included in MeSH,and the databases of CNKY and WANFANG DATA using key words of "促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素" and "免疫細(xì)胞".Based on the review of these articles,we concluded that,CRH can inhibit the immune system under conditions of high altitude hypoxia,which provides a theoretical basis for improving the diagnosis and treatment of immune system diseases under conditions of high altitude hypoxia.

Corticotrophin releasing hormone;Altitude sickness;Immune cells;p53

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81360299，81760332)；2015國家級大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計劃資助項(xiàng)目(201510695012)

1.712082陜西省咸陽市，西藏民族大學(xué)醫(yī)學(xué)部

2.730030甘肅省蘭州市，蘭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)外科

*通信作者：李文華，教授；E-mail:xzmylwh@163.com

任軍，主任醫(yī)師；E-mail:rjok@163.com.

R 94.3

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.00.149

李文華，范衛(wèi)捷，張群輝，等.高原低氧應(yīng)激條件下促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素對免疫細(xì)胞作用機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20(36)：4591-4597.[www.chinagp.net]

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2017-04-10；

2017-10-12)

趙躍翠)