組織工程口腔黏膜發(fā)展近況

孟凡皓，邵曉琳，宋 宇，張 韜

1中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院口腔科，北京 100730 2北京地壇醫(yī)院口腔科，北京 100015 3濱州醫(yī)學院 附屬醫(yī)院口腔科，山東濱州 256603

·綜述·

組織工程口腔黏膜發(fā)展近況

孟凡皓1，邵曉琳2，宋 宇3，張 韜1

1中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院口腔科，北京 1007302北京地壇醫(yī)院口腔科，北京 1000153濱州醫(yī)學院 附屬醫(yī)院口腔科，山東濱州 256603

口腔及頜面部的大面積組織缺損會影響口腔功能和面部美觀，而目前傳統(tǒng)的修復方法存在供區(qū)組織有限及二次創(chuàng)傷等不足。近些年，組織工程黏膜得到迅猛發(fā)展，為修復口腔頜面部組織缺損提供了新的解決途徑。組織工程黏膜是理想的人體黏膜組織替代物，除了應用于體內修復組織缺損，還可以用作體外實驗的研究模型。本文主要綜述組織工程黏膜研究的最新進展與應用。

組織工程；口腔黏膜；重建；支架

口腔黏膜是抵御外界各種有害物質的第一道屏障，對于保護黏膜下組織起到非常重要的作用。腫瘤切除、黏膜病損、外傷等因素導致口腔黏膜大面積缺損，這對患者生活、外觀和功能造成大的影響。目前，常用的重建方法是自體皮片或皮瓣移植。這種方法以犧牲正常組織為代價，會對患者造成二次創(chuàng)傷。而組織工程口腔黏膜(tissue-engineered oral mucosa，TEOM)是非常理想的修復重建材料。1975年，Rheinwald和Green[1]首次利用滋養(yǎng)層細胞在體外傳代培養(yǎng)獲得上皮細胞。1993年，美國科學家Cooper等[2]嘗試將成纖維細胞和上皮細胞單獨培養(yǎng)后，利用支架在體外構建三維口腔黏膜模型。2015年，西班牙科學家Vinuela-Prieto等[3]通過組織學、免疫組織化學和基因表達等方法，證實組織工程黏膜可以成為很好的口腔黏膜替代物。目前，TEOM還可以作為實驗模型用于藥物吸收、口腔黏膜疾病演化和口腔保健產品的生物相容性檢測等。

種子細胞

目前TEOM使用的種子細胞主要是上皮細胞和成纖維細胞，除此之外還有以下兩種選擇，分別是干細胞和永生細胞系。永生細胞系包括TR146、OKF6/TERT- 2[4]和HaCaT細胞系[5]等，TR146無法形成完全分化的上皮細胞，僅可用于口腔黏膜研究模型的傳代，故在此不再詳述。

上皮細胞和成纖維細胞它們分別是構成黏膜上皮層和固有層的主要成分。Rouabhia和Allaire[6]以口腔上皮細胞和成纖維細胞為種子細胞構建組織工程黏膜，超微結構分析顯示上皮層分層良好，固有層也有大量的成纖維細胞聚集，回植入裸鼠60 d后觀察顯示可以很好地覆蓋創(chuàng)面，沒有明顯的收縮。

干細胞干細胞包括骨髓間充質干細胞和華通式膠質干細胞。骨髓間充質干細胞具有多向分化潛能，在特定的條件下能分化為成纖維細胞和上皮細胞[7]。Ma 等[8]采用共培養(yǎng)的方法，將骨髓間充質干細胞加入到含有大量成纖維細胞的膠原凝膠支架上，之后放入誘導培養(yǎng)基中，分別于早、中、晚期通過免疫組織化學檢測角蛋白10、絲聚合蛋白和膜蛋白，均證實骨髓間充質干細胞已經分化形成復層上皮樣結構。有學者提出運用人臍帶中的華通氏膠質干細胞(human Wharton’s jelly stem cell，HWJSC)作為組織工程黏膜的種子細胞[9]。HWJSC具有免疫赦免的優(yōu)點，不會發(fā)生免疫排斥反應[10]，而且不需對患者進行有創(chuàng)的操作就可獲得。Garzón等[9]最先對HWJSC是否可以分化成口腔上皮細胞進行研究，結果顯示HWJSC在體外纖維蛋白凝膠上可以形成近似上皮的結構，但無法分化為成熟的上皮細胞。但移植入小鼠體內后，HWJSC可以繼續(xù)分化，并表現(xiàn)出典型的上皮分化標識物，提示HWJSC具有分化為成熟口腔上皮的潛力。

支架材料

在組織工程黏膜構建過程中支架材料發(fā)揮重要作用，不僅為組織細胞提供支持，還為細胞的黏附、生長提供有利空間環(huán)境。理想的支架應具有良好的生物相容性、可降解性和適宜的孔徑，以便于營養(yǎng)物質運輸、氣體交換和代謝物排泄[11]。目前臨床中廣泛運用的支架主要有以下幾類：脫細胞異體真皮、膠原、羊膜和人工合成材料以及重組聚合物等[12]。

脫細胞異體真皮是指通過特殊處理去除異體或異種真皮中的細胞成分，僅保留胞外基質結構和完整的基膜。人造真皮已作為一種相對成熟的支架材料廣泛用于實驗研究。2015年，Kato等[13]以人造真皮為支架探索構建面積達15 cm2TEOM時最佳細胞接種濃度和支架尺寸，結果顯示當支架厚度為508 μm、細胞接種濃度為(5.3×105)cells/cm2時，TEOM的上皮分化最理想。

膠原膠原的生物相容性和穩(wěn)定性最好，并且在體內可以完全降解。近年來，科學家嘗試在膠原中加入其他天然成分，如彈性蛋白、纖維蛋白和粘多糖，以增強膠原類支架的生物學性能，例如加入葡聚糖，就可以提高支架的抗菌、抗凝效果，還可以促進傷口愈合[14]。2010年，丁越等[15]對殼多糖—膠原凝膠材料在體外構建TEOM固有層可能性進行探討，發(fā)現(xiàn)成纖維細胞可以在這種材料上面生長并分泌基質，形成類似黏膜固有層的致密結締組織，證實殼多糖—膠原凝膠適于構建TEOM。

羊膜羊膜是胎盤最里面的一層，它不含血管、神經和淋巴組織。已經用于陰道再造、燒傷和潰爛造成的缺損修復。Okabe 等[16]提出一種經過特殊處理的超干羊膜，它不僅可以保留新鮮羊膜的完整組織結構，還可以在室溫下長期保存。Qi等[17]對以超干燥羊膜HD-AM為支架構建的TEOM進行檢測，發(fā)現(xiàn)角化細胞分化良好，免疫組織化學結果基底上層CK10表達陽性、上層CK16表達陽性。證實角質形成細胞在超干燥羊膜上可以形成分化良好的TEOM。

人工合成材料目前應用于組織工程化口腔黏膜構建的人工合成材料主要包括羥基乙酸、聚乳酸和三亞甲基碳酸酯等材料。人工合成材料的優(yōu)點在于可以通過調整成分改變它的機械特性和降解速度，以滿足不同的需求。Lei等[18]運用熱誘導相分離技術制造出3D納米纖維聚左旋乳酸支架，該技術經過改進后被用來制造3D納米纖維凝膠支架，這種支架擁有較高的孔隙率及較大的表面積和孔徑。與凝膠海綿相比，納米纖維凝膠支架在培養(yǎng)過程中的穩(wěn)定性更好，降解速度更慢。

重組聚合物近年來，有科學家提出重組聚合物的概念，它是由重復的纈氨酸-脯氨酸-甘氨酸-X-甘氨酸五肽鏈組成的，X的位置代表除脯氨酸之外的任意氨基酸,通過在第4個氨基酸的位置結合不同的殘基就會改變材料的特性[19- 20]。Kinikoglu等[21]研究顯示，第4個氨基酸位置為脯氨酸時，重組類彈性蛋白聚合物的生物相容性最好，適于進行組織工程的體外實驗。

生長因子

生長因子存在于細胞外基質中，是由細胞合成并分泌到胞外、分布在細胞表面或細胞之間的大分子，可以給成纖維細胞和角質形成細胞提供眾多信號，調節(jié)細胞功能，進而影響組織的生長、發(fā)育和改建[22]。主要包括血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factors，F(xiàn)GFs)和表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)等。

VEGFVEGF 形成纖維素凝塊并產生暫時的基質以促進血管化，是目前發(fā)現(xiàn)促血管形成作用最強的一類細胞因子。Wilcke等[23]將 VEGF 和 堿性FGFs 整合到纖維蛋白基質材料中構建真皮替代物，回植到裸鼠體內，發(fā)現(xiàn)能加速新生血管形成并提高移植物存活率。

FGFs是一種能促進成纖維細胞生長的多肽類物質。2013年，趙佳佳等[24]研究顯示含有FGFs的脂肪干細胞條件培養(yǎng)液對口腔黏膜成纖維細胞的增殖有明顯的促進作用。

EGFEGF 可以刺激并促進上皮形成，還能促進表皮細胞、成纖維細胞和內皮細胞的生長增殖，起到加快愈合的作用。

組織工程化口腔黏膜臨床應用

口腔內應用組織工程黏膜可以用于種植體周圍牙周組織重建和頜面部重建手術。2013年，Izumi等[25]對體外培養(yǎng)的組織工程口腔黏膜修復附著齦缺損的效果進行評估，他們在5例患者的硬腭通過針吸活檢獲得直徑5 mm的口腔黏膜，在體外培養(yǎng)4周后，回植入黏膜缺損區(qū)域，通過測量發(fā)現(xiàn)角化齦的寬度與厚度平均值分別為3 mm和1 mm，修復效果理想。2015年，Sieira等[26]報道在兩例腓骨瓣重建上下頜骨的患者手術中，運用組織工程黏膜重建口內襯里，并種植修復缺失牙，取得了良好的修復效果。

口腔外應用自體游離頰黏膜瓣經常成為聲門、尿道重建或修復食管狹窄的首選，但是頰黏膜組織不僅數(shù)量有限，還會對患者造成二次創(chuàng)傷，如果使用組織工程化黏膜，可以減少因為大量切取頰黏膜造成的口腔并發(fā)癥。2012年，Gouya等[27]為5例尿道狹窄長度在1～3 cm的患者進行共10處組織工程黏膜移植修復手術。術后3周顯示，植入的組織工程黏膜生長良好。2016年，F(xiàn)ukahori等[28]在8只比格犬身上利用TEOM修復聲帶黏膜缺損，回植入體內后免疫組織化學實驗發(fā)現(xiàn)上皮層表達細胞角蛋白，而固有層則表達波形蛋白。證實TEOM可以成功地修復聲帶黏膜缺損。2014年，Xie等[29]在10只雌性模型犬身上進行TEOM修復尿道狹窄實驗，在移植后6個月進行檢測，發(fā)現(xiàn)并沒有狹窄復發(fā)。

組織工程化口腔黏膜體外模型

3D組織工程黏膜的體外應用主要包括生物相容性測驗和口腔相關疾病模型。

生物相容性測驗3D口腔組織工程黏膜是理想的評估口腔材料生物相容性的體外模型，相較于之前的單層細胞模型，可以同時觀察到口腔材料對上皮細胞和成纖維細胞的影響，以及多種細胞在受到外界刺激時的相互作用。Mostefaoui等[30]使用基于牛膠原支架構建的口腔黏膜模型檢測牙膏的效果和上皮細胞促炎介質的釋放情況。

種植體與軟組織之間的相互作用2012年，Chai等[31]利用組織工程黏膜構建的模型對種植體與軟組織之間的相互作用進行研究，分別選用經過研磨、拋光、噴砂和TiUnite 4種類型的種植體表面，在掃描電鏡下，可以觀察到半橋粒樣的結構，表明種植體與口腔黏膜之間形成上皮連接。Chai等[32]在種植體表面進行關于黏膜滲透性的定量評估和細胞黏附試驗，結果證實在4種類型的種植體表面都有生物學封閉形成，滲透性和細胞黏附情況并無明顯差異。Chai等[33]運用3D口腔黏膜模型，對表面經過4種不同方法處理的鈦種植體與軟組織間的形態(tài)進行分析，結果顯示軟組織與4種類型的種植體表面形成界面的夾角絕大多數(shù)介于45°～90°(小于45°表明沒有形成上皮連接)，這種結構不利于附著菌斑。

口腔癌癥模型3D口腔黏膜模型相比于傳統(tǒng)的2D模型，有許多優(yōu)勢，比如可以構建三維組織模型，更好地模擬體內環(huán)境，同時研究細胞之間以及細胞與細胞外基質之間的相互作用。2011年，Marsh等[34]利用組織工程黏膜構建3D口腔鱗癌模型進行研究，結果顯示在鱗癌早期最主要的獨立危險因素是基質的改變而不是腫瘤細胞。

口腔感染模型放射性口炎是頭頸部腫瘤患者在放療后較為常見的并發(fā)癥，2013年，Colley等[35]用TEOM模型研究放療對口腔黏膜的影響，以20 Gy射線對模型進行照射，在21 d時檢測發(fā)現(xiàn)經照射的TEOM上皮層明顯變薄，細胞凋亡增多，與未經照射的對照組相比，白介素- 6和趨化因子- 8以及粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子分泌明顯增加，這些都與放射性口炎的組織學表現(xiàn)相似。

展 望

雖然近十幾年TEOM已獲得長足的發(fā)展，但是仍然存在一些問題，比如支架在體內降解速度與細胞生長不同步，支架降解過快，TEOM就會失去支持，無法達到預期的修復效果，以及TEOM血管化的問題[36- 37]，由于回植入體內的TEOM都是依靠受區(qū)血管床提供營養(yǎng)，當缺損面積較大時在回植初期血管床無法提供足夠的血供，就會造成細胞壞死，目前已有學者探索構建成血管化TEOM來改善黏膜回植后血運不足的狀況[38]。此外，有學者為盡可能還原體內多種組織共存的情況，將組織工程黏膜與組織工程骨模型整合在一起，構建組織工程骨—黏膜模型[39]。也有學者嘗試構建黏膜—皮膚模型[40]修復口唇黏膜唇紅與皮膚連接處的缺損。這些新的嘗試都為TEOM未來的發(fā)展提供了新的思路，TEOM將會向多種組織共存的復合模型發(fā)展。TEOM因其僅需獲取少量組織便可修復較大面積的缺損，以及良好的生物相容性等諸多優(yōu)勢，在未來臨床應用中定有更廣闊的前景。

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AdvancesinTissue-engineeredOralMucosa

MENG Fanhao1，SHAO Xiaolin2，SONG Yu3，ZHANG Tao1

1Department of Stomatology，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China2Department of Stomatology，Beijing Ditan Hospital，Beijing 100015，China3Department of Stomatology，Binzhou Medical University Affiliated Hospital，Binzhou，Shandong 256603，China

ZHANG Tao Tel：010- 69152711，E-mail：drtzhang@126.com

The large defect of oral and maxillofacial region doesn’t only affect the function and aesthetics but also has an adverse impact on patients’ psychology. The traditional way to restore the defects are limited by donor site and secondary trauma. In recent years，the oral mucosal tissue engineering has developed rapidly and provides a new solution for craniofacial reconstruction. Tissue-engineered oral mucosa is an ideal substitute of oral mucosa. It can be used in clinical settings andinvitroexperiments. This articles review the recent advances in tissue-engineered oral mucosa and its applications.

tissue-engineering；oral mucosa；reconstruction；scaffolds

ActaAcadMedSin，2017,39(6)：851-856

北京市自然科學基金(7142135)和國家科技支撐計劃資助項目(2012BAI12B00) Supported by Beijing Municipal Natural Sciences Foundation(7142135)and National Science & Technology Support Plan Program (2012BAI12B00)

張 韜 電話：010- 69152711，電子郵件：drtzhang@126.com

R782.05

A

1000- 503X(2017)06- 0851- 06

10.3881/j.issn.1000- 503X.2017.06.020

2016- 12- 26)