呼出氣體分子與慢性阻塞性肺疾病

鄭 巖，汪 俊，李秋根

1江西省人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，南昌 330006 2南昌大學(xué) 研究生院醫(yī)學(xué)部，南昌 330006

·綜述·

呼出氣體分子與慢性阻塞性肺疾病

鄭 巖1，2，汪 俊1，李秋根1

1江西省人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，南昌 3300062南昌大學(xué) 研究生院醫(yī)學(xué)部，南昌 330006

慢性氣道炎癥是慢性阻塞性肺疾病(COPD)的主要病理過程，氣道炎癥可導(dǎo)致炎癥細(xì)胞及氣道細(xì)胞產(chǎn)生具有生物活性的氣體分子，其在COPD的病理進(jìn)程中發(fā)揮重要作用，同時也是COPD診斷和治療的有效判斷指標(biāo)。本文主要綜述呼出氣體分子在COPD診斷和治療過程中的作用，旨在為COPD的防治提供新的策略。

慢性阻塞性肺疾??；慢性氣道炎癥；呼出氣體分子

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種具有氣流阻塞特征的慢性支氣管炎和肺氣腫[1]。COPD診斷主要依賴于慢性咳嗽、呼吸困難、和/或咳痰等癥狀和肺功能指標(biāo)，如1秒用力呼氣量(forced expiratory volume in first second，F(xiàn)EV1)及FEV1/用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)測定。但臨床對于單純COPD與COPD合并有其他肺部疾病的鑒別診斷及有效治療仍存在一定困難。生物體內(nèi)的細(xì)胞能夠通過酶促反應(yīng)生成氣體分子，并通過自由擴(kuò)散方式出入細(xì)胞膜，參與細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，因此也將這些氣體分子稱為氣體型信號分子[2]。這些具有生物活性的氣體分子參與疾病的發(fā)生和發(fā)展，其中一些氣體分子在COPD病理過程的發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

呼出氣一氧化氮與COPD

慢性氣道炎癥是COPD病理過程的重要特征，目前對于COPD患者氣道炎癥水平無法通過肺功能和臨床癥狀進(jìn)行系統(tǒng)性評估。一氧化氮(nitric oxide，NO)是一種具有生物活性的氣體信號分子，主要由氣道、血管上皮細(xì)胞產(chǎn)生，在不同病理過程中展現(xiàn)了多樣的生物功能[3- 4]。當(dāng)氣道出現(xiàn)炎癥時，炎癥因子或炎癥介質(zhì)刺激氣道上皮細(xì)胞和炎癥細(xì)胞產(chǎn)生NO增多[5]。氣道內(nèi)產(chǎn)生的NO可反映氣道炎癥狀態(tài)，因此呼出氣NO作為氣道炎性指標(biāo)在哮喘和COPD的鑒別診斷及治療中得到了廣泛應(yīng)用[6]。

體內(nèi)NO產(chǎn)生過程是復(fù)雜且有序的酶促反應(yīng)，由L-精氨酸和氧分子在一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)催化下生成[7]。NOS有3種亞型：神經(jīng)源型(neuronal nitric oxide synthase，nNOS)、內(nèi)皮型(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)以及誘導(dǎo)型(inducible nitric oxide synthase，iNOS)，nNOS和eNOS統(tǒng)稱為原生型NOS，其表達(dá)主要依賴于細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度調(diào)控，不同NO的生成量即反映鈣離子在神經(jīng)傳遞和平滑肌收縮過程的作用；iNOS僅在炎癥狀態(tài)下被炎癥因子或脂多糖誘導(dǎo)表達(dá)，促進(jìn)NO的產(chǎn)生[8]。正常肺組織血管內(nèi)皮細(xì)胞eNOS呈高度表達(dá)，而吸煙和脂多糖誘導(dǎo)的COPD大鼠模型肺組織eNOS表達(dá)明顯降低，iNOS表達(dá)增強(qiáng)[9]。體內(nèi)研究表明，COPD患者nNOS表達(dá)及活化增多與氣道上皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)有關(guān)[10]，而患者氣道和肺泡上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞內(nèi)iNOS呈表達(dá)增多[11]。這表明NO參與COPD氣道炎癥過程，且主要與iNOS和nNOS的表達(dá)量增多有關(guān)。

大量研究表明，COPD可分為中性粒細(xì)胞亞型和嗜酸粒細(xì)胞亞型；后者常見于急性加重期患者[12]。嗜酸性粒細(xì)胞可直接上調(diào)iNOS的表達(dá)或間接上調(diào)其他NOS的水平促進(jìn)氣道NO的產(chǎn)生[13]，因此呼出氣NO分?jǐn)?shù)(fraction of exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO)作為嗜酸性粒細(xì)胞炎癥的預(yù)測指標(biāo)，早就用于哮喘的診斷和療效觀察以及慢性咳嗽的病因診斷。根據(jù)2011年美國胸科協(xié)會指南推薦，將成人FeNO分為高水平(FeNO>50 ppb)、中水平(25 ppb≤FeNO≤50 ppb)、低水平(<25 ppb)；并且建議FeNO高水平伴呼吸道癥狀患者應(yīng)予以激素治療[14]。FeNO是嗜酸性粒細(xì)胞炎癥的標(biāo)志物，且研究表明激素可明顯促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞的凋亡[15]。陳潔和李秀[16]通過觀察COPD急性加重患者FeNO>50 ppb(激素治療/非激素治療)與FeNO<25 ppb(激素治療/非激素治療)顯示，F(xiàn)eNO>50 ppb激素治療組氣道炎癥及癥狀改善明顯優(yōu)于非激素治療組，F(xiàn)eNO<25 ppb激素治療效果并不顯著。因此可依據(jù)FeNO檢測指導(dǎo)COPD急性加重患者的激素治療。

肺功能和臨床癥狀評估COPD嚴(yán)重程度并不全面，患者肺功能測試操作不當(dāng)以及臨床癥狀不明顯是造成假陰性的重要原因，無法直接反映COPD患者的氣道炎癥水平。通過觀察COPD不同時期患者發(fā)現(xiàn)，COPD穩(wěn)定期患者FeNO輕度升高，且與FEV1/FVC呈負(fù)相關(guān)；急性加重期COPD患者FeNO顯著升高，兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)[17]。COPD是常見的慢性氣道炎癥疾病，臨床上常需與其他慢性氣道炎癥疾病進(jìn)行鑒別。史菲[18]觀察FeNO值和肺通氣功能指標(biāo)在COPD、哮喘、哮喘-COPD重疊綜合征(asthma-COPD overlap syndrome，ACOS)差異顯示，ACOS組和哮喘組患者的FeNO值均顯著高于COPD組，ACOS組和COPD組的肺通氣功能則顯著低于哮喘組。因此FeNO與肺通氣功能聯(lián)合有助于ACOS、COPD與哮喘之間的鑒別診斷；對于FeNO顯著升高的老年COPD患者提示有ACOS可能，可予以激素治療降低氣道炎癥。

呼出氣一氧化碳與COPD

體內(nèi)一氧化碳(carbon monoxide，CO)主要由血紅素在血紅素氧合酶(heme oxygenase，HO)催化下生成，并可通過呼出氣檢測[19]。HO有3種同工酶：HO- 1、HO- 2和HO- 3；三者均可分解血紅素生成CO，但僅HO- 1為誘導(dǎo)型，可被缺氧和氧化應(yīng)激等因素誘導(dǎo)產(chǎn)生[20]。體內(nèi)CO在生理適當(dāng)濃度下被認(rèn)為是調(diào)節(jié)血管功能和細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的潛在信號調(diào)節(jié)分子，然而一旦達(dá)到毒性濃度，CO與血紅蛋白結(jié)合導(dǎo)致組織氧擴(kuò)散下降，造成組織缺氧損傷[21]。呼出氣CO分?jǐn)?shù)(fraction of exhaled carbon monoxide，F(xiàn)eCO)早就作為臨床評估呼吸疾病狀態(tài)的重要指標(biāo)，而且也可以作為哮喘、COPD等慢性氣道炎癥疾病的炎癥預(yù)測因子[22]。Hanta等[23]研究COPD穩(wěn)定期患者與健康人群FeCO水平差異顯示，COPD患者FeCO明顯高于健康人群水平，但FeCO水平與肺功能指標(biāo)FEV1無相關(guān)性。研究顯示吸煙的COPD患者FeCO水平、血紅蛋白-CO濃度較未吸煙COPD患者高，吸煙的COPD患者與吸煙的健康者比較也明顯升高，且COPD急性加重患者呼出氣中CO含量也明顯高于穩(wěn)定期患者，可能因為炎癥介質(zhì)促進(jìn)HO- 1表達(dá)增多，導(dǎo)致FeCO水平增高[24- 25]。綜上，COPD患者會出現(xiàn)FeNO水平升高，且與COPD嚴(yán)重程度存在相關(guān)性，因此，測定呼出氣中CO水平可作為評估COPD患者氣道炎癥的標(biāo)志物和臨床分期的診斷依據(jù)。

呼出氣硫化氫和COPD

體內(nèi)硫化氫(hydrogen sulfide，H2S)主要由L-半胱氨酸或 β-巰基丙酮酸在胞漿和線粒體中多種酶作用下生成[26]。研究表明內(nèi)源性H2S參與COPD的氣流受限過程，其水平改變與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，被用于監(jiān)測疾病嚴(yán)重程度及其活動度[27- 28]。Chen等[29]研究健康人群與COPD不同時期呼出氣H2S水平比較顯示，相較于健康人群[(11.00±2.62) ppb]，COPD穩(wěn)定期患者[(8.73±2.57)ppb]降低20.63%，急性加重期患者降低37.81%[(6.84±2.39)ppb]，且COPD急性加重期患者呼出氣H2S水平低于穩(wěn)定期患者，表明COPD氣流受限會下調(diào)H2S水平，而且當(dāng)患者癥狀、炎癥反應(yīng)加重進(jìn)入急性加重期時，H2S的抑制炎癥反應(yīng)作用會受到一定的限制，表現(xiàn)為呼出氣H2S水平下降。有研究提示COPD患者中吸煙者呼出氣H2S水平低于未吸煙者患者以及健康未吸煙者，不同炎癥細(xì)胞類型COPD患者中，嗜酸性粒細(xì)胞型呼出氣H2S水平明顯低于中性粒細(xì)胞型，呼出氣H2S水平降低提示嗜酸性粒細(xì)胞型，可適當(dāng)予以激素治療改善預(yù)后[30- 31]。這意味著呼出氣H2S可以作為一種無創(chuàng)指標(biāo)在監(jiān)測COPD嚴(yán)重程度以及COPD炎癥細(xì)胞分類中發(fā)揮一定的作用。

其他氣體分子與COPD

呼出氣二氧化碳與COPDCOPD患者因氣流受限和長期的肺部炎癥導(dǎo)致肺氣體交換功能下降，血氣分析是臨床常用的肺氣體交換的監(jiān)測指標(biāo)，因其屬于有創(chuàng)操作，存在一定危險性和無法實時床邊監(jiān)測。因此，呼出氣CO2的檢測已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于臨床上的無創(chuàng)監(jiān)測方法。研究顯示正常人和無呼吸衰竭的COPD患者呼氣末CO2分壓(end-tidal partial pressure of carbon dioxide，PETCO2)測定與動脈血CO2分壓值差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但在合并Ⅱ型呼吸衰竭的COPD患者中，由于存在肺通氣/血流比例失衡，PETCO2明顯低于動脈血CO2分壓[32]。因此對于此類患者建議采用改進(jìn)的延長呼氣法或調(diào)節(jié)吸入氧濃度使血氧飽和度在90%左右，可較準(zhǔn)確測定PETCO2[33]。呼出氣CO2(volumetric capnography，VCap) 容積曲線是通過測量分析呼出氣CO2濃度與呼出氣容量的比值評估肺換氣功能。研究顯示COPD患者Vcap曲線異常，且Ⅲ相斜率與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[34]。因此，呼出氣CO2可以作為評價COPD患者肺換氣功能的檢測指標(biāo)，更有利于COPD的病情監(jiān)測和臨床治療。

呼出氣過氧化氫與COPD氧化應(yīng)激是COPD的病理過程中極其重要的機(jī)制，過氧化氫(hydrogen peroxide，H2O2)是體內(nèi)常見的活性氧簇家族成員之一，COPD患者H2O2主要來源于氣道和肺內(nèi)激活的巨噬細(xì)胞[35]。研究表明大量炎癥介質(zhì)會導(dǎo)致COPD患者體內(nèi)氧化/抗氧化失衡，氧化應(yīng)激增強(qiáng)，呼出氣和血清中H2O2、超氧陰離子(O2)等活性氧簇增多[36]。通過檢測COPD穩(wěn)定期患者呼出氣冷凝液H2O2水平顯示，COPD患者(7.44±0.89) μmol/L明顯高于正常健康人(3.42±0.66) μmol/L，同樣，COPD急性加重期患者呼出氣H2O2水平也明顯高于正常健康人，且H2O2水平與慢性阻塞性肺病評估測試總分存在正相關(guān)關(guān)系[37- 38]。但目前尚無呼出氣H2O2水平與COPD疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性研究，無法確定是否呼出氣H2O2水平越高，COPD疾病越嚴(yán)重。因此可以進(jìn)行COPD穩(wěn)定期與急性加重期患者呼出氣H2O2水平對比研究，證實H2O2水平與COPD疾病嚴(yán)重程度是否存在一定的相關(guān)性。如果呼出氣H2O2水平反映COPD患者氣道炎癥程度，則可以作為COPD患者氣道炎癥反應(yīng)的重要檢測指標(biāo)。

呼出氣氫氣與COPD人體內(nèi)正常細(xì)胞代謝不會生成氫氣(hydrogen，H2)，呼出氣中的H2主要來源于腸道內(nèi)細(xì)菌通過發(fā)酵代謝分解未吸收的碳水化合物[39]。因此，氫氣呼出試驗早已被應(yīng)用于測定腸道吸收功能和小腸菌群的研究。研究表明腸道細(xì)菌產(chǎn)生的H2近20%吸收入血通過肺排除體外，而H2作為還原物質(zhì)吸入可以清除肺內(nèi)氧自由基，減少肺組織氧化應(yīng)激損傷[40- 41]。COPD患者機(jī)體處于高氧化應(yīng)激狀態(tài)，吸收入血的H2是否會作為內(nèi)源性的抗氧化應(yīng)激物質(zhì)與肺內(nèi)氧自由基結(jié)合后清除，繼而呼出氣H2水平下降？且是否與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)？因此氫氣呼出試驗作為COPD患者氣道炎癥程度的預(yù)測指標(biāo)具有一定前景，但仍需大量的研究證實。

綜上，慢性氣道炎癥是COPD發(fā)生、發(fā)展的重要病理過程，而目前肺功能檢測對于COPD患者氣道炎癥的嚴(yán)重程度評估以及與其他氣道炎癥性疾病鑒別作用甚微。然而呼出氣中的多種氣體可以直接反映氣道炎癥水平，呼出氣體濃度測定對慢性氣道炎癥進(jìn)行評估目前已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于COPD診療過程中，此無創(chuàng)性檢測值得推廣應(yīng)用。

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ExhaledAirMoleculesandChronicObstructivePulmonaryDisease

ZHENG Yan1，2，WANG Jun1，LI Qiugen1

1Department of Respiratory Medicine，Jiangxi Province People’s Hospital，Nanchang 330006，China2Department of Medicine,Graduate School,Nanchang University,Nanchang 330006,China

LI Qiugen Tel：0791- 86895508，E-mail：liqiugen6787@126.com

Chronic airway inflammation，a main pathologic process of chronic obstructive pulmonary disease (COPD)，can trigger inflammation cells and airway structure cells to produce bioactive molecules，which play key roles in the pathogenesis of COPD and are also an efficient indicators for the diagnosis and treatment of COPD. This article reviews the important roles of these exhaled air molecules in the diagnosis and treatment of COPD，with an attempt to offer new strategies in the management of COPD.

chronic obstructive pulmonary disease；chronic airway inflammation；exhaled air molecules

ActaAcadMedSin，2017,39(6)：841-845

國家自然科學(xué)基金(30960143)和江西省科技廳重大項目(20151BBB70267)Supported by the National Natural Sciences Foundation of China (30960143) and the Major Projects of Jiangxi Provincial Science and Technology Department (20151BBB70267)

李秋根 電話：0791- 86895508，電子郵件：liqiugen6787@126.com

R563.3

A

1000- 503X(2017)06- 0841- 05

10.3881/j.issn.1000- 503X.2017.06.018

2017- 06- 30)