有機(jī)氯殺蟲劑致脂肪酸和膽汁酸代謝異常的研究進(jìn)展

劉 倩，邵文濤，顧愛華，蔣兆彥

（1.南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，江蘇南京 211166；2.同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院膽石病中心，上海 201200）

有機(jī)氯殺蟲劑（organochlorine pesticides，OCP）是一類以碳?xì)浠衔餅榛炯軜?gòu)，并有氯原子連接在碳原子上，同時(shí)又有殺蟲效果的有機(jī)化合物。其代表性化合物包括雙對(duì)氯苯基三氯乙烷（dichlorodiphenyl trichloroethane，DDT，俗稱滴滴涕）和六氯環(huán)己烷（hexachlorocyclohexane，HCH，俗稱六六六），以及二者在環(huán)境和生物體中的主要代謝產(chǎn)物p，p’-DDE和β-HCH。OCP曾被廣泛應(yīng)用于農(nóng)業(yè)蟲害的防治，從20世紀(jì)70年代后期開始被禁用，但檢測(cè)數(shù)據(jù)顯示，OCP在環(huán)境中仍有不同程度的殘留［1］，包括土壤［2-5］、空氣［6-8］和水［9］，并可通過吸入或攝入污染的空氣、水和食物等途徑進(jìn)入機(jī)體［10］。由于OCP具有親脂性和難降解的特點(diǎn)，易于在體內(nèi)脂質(zhì)富集組織蓄積，通過生物富集和食物鏈放大作用，最終影響高等營(yíng)養(yǎng)級(jí)生物體和人類的健康。我國人群數(shù)據(jù)顯示，OCP在脂肪組織中蓄積含量最高，在非職業(yè)暴露人群腹腔脂肪組織中可檢測(cè)到12種有機(jī)氯代謝產(chǎn)物，其中含量最高的是p，p’-DDE和β-HCH，在血清中含量次之［11］，尤其值得注意的是，臍帶血中仍能檢測(cè)出較高濃度的OCP［12］，提示OCP可經(jīng)血胎屏障影響子代。

體內(nèi)蓄積的OCP與一些酶、蛋白質(zhì)、受體和轉(zhuǎn)錄因子相互作用，可導(dǎo)致代謝機(jī)制紊亂而產(chǎn)生持續(xù)毒效應(yīng)，如生殖毒性［13］、誘發(fā)腫瘤［14］、神經(jīng)行為障礙［15］和免疫毒性［16］等。近期流行病學(xué)證據(jù)表明，OCP與代謝性疾病相關(guān)，如血清β-HCH含量與人群身體質(zhì)量指數(shù)、腰圍、體脂百分比以及腹部皮下脂肪組織總含量均呈正相關(guān)［17］；血清β-HCH濃度與肝小葉炎癥呈正相關(guān)，可能與膽汁酸代謝變化有關(guān)［18］；2型糖尿病患者［19］和動(dòng)脈粥樣硬化患者［20］血清p，p’-DDE含量均增高，可能與OCP慢性暴露增加葡萄糖和脂質(zhì)代謝紊亂的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［21］。此外，血清高OCP殘留還與膽囊結(jié)石病的發(fā)生呈正相關(guān)［22］。這些結(jié)果表明，機(jī)體OCP殘留增加了脂質(zhì)代謝異常相關(guān)性疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。本文就OCP致機(jī)體脂質(zhì)代謝異常的機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 OCP對(duì)脂肪酸代謝的影響

機(jī)體內(nèi)脂肪酸代謝主要通過從乙酰輔酶A開始的脂肪酸合成過程，以及以β-氧化為主的脂肪酸降解過程。脂肪酸含量的增加導(dǎo)致其合成產(chǎn)物甘油三酯和膽固醇酯含量增加。

由于OCP具有親脂性，脂肪組織是其在體內(nèi)殘留的主要場(chǎng)所。我們檢測(cè)了膽囊切除術(shù)中獲取的患者腹腔脂肪中OCP的含量發(fā)現(xiàn)：p，p’-DDE和β-HCH是人體內(nèi)殘留的2種主要OCP代謝物。高OCP殘留組患者的肝組織脂肪酸含量顯著高于低OCP殘留組，表現(xiàn)為飽和脂肪酸（saturated fatty acids，SFA）含量升高，不飽和脂肪酸含量降低。這說明OCP暴露會(huì)增加人體肝脂肪酸含量。脂肪酸是甘油三酯和膽固醇酯合成的底物，其含量增加對(duì)于后二者的增加具有重要意義。我們發(fā)現(xiàn)，高OCP殘留組患者肝脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，F(xiàn)AS）和硬脂酰輔酶A去飽和酶1（stearoyl-CoA desaturase-1，SCD1）表達(dá)增加，均高于低OCP殘留組患者［23］，提示其脂肪酸合成增加。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，混合OCP的高脂飲食可促進(jìn)大鼠肝脂肪變性［24］，這種異常與激活轉(zhuǎn)錄因子固醇反應(yīng)元件結(jié)合蛋白1c表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)脂肪酸合成有關(guān)［25］。利用動(dòng)物OCP暴露模型研究結(jié)果顯示，p，p’-DDE暴露可增加大鼠肝棕櫚酸、硬脂酸和油酸等脂肪酸含量［26］；慢性低劑量 p，p’-DDE 和β-HCH暴露可增加小鼠肝SFA和單不飽和脂肪酸的含量，降低多不飽和脂肪酸的含量，導(dǎo)致肝甘油三酯含量顯著增加，肝組織病理切片鏡檢可見大量脂滴形成。這些異常與OCP上調(diào)Fas基因等有關(guān)［27］。

線粒體是完成脂肪酸β-氧化的重要細(xì)胞器，脂肪酸β-氧化將脂酰輔酶A轉(zhuǎn)化成乙酰輔酶A以及產(chǎn)生ATP［28］。p，p’-DDE暴露減少大鼠肝線粒體數(shù)量和ATP水平［29］。我們發(fā)現(xiàn)，p，p’-DDE和β-HCH暴露的小鼠肝線粒體結(jié)構(gòu)損傷，脂肪酸β-氧化的關(guān)鍵基因Cpt1α和Mcad等均有不同程度的降低。此外，線粒體損傷還影響三羧酸循環(huán)過程，導(dǎo)致延胡索酸和蘋果酸產(chǎn)物降低，而檸檬酸經(jīng)無氧酵解形成乳酸增加［27］。體外研究顯示，p，p’-DDE和β-HCH降低肝細(xì)胞線粒體數(shù)量、線粒體膜電位、氧耗量和ATP水平［27］。因此，線粒體功能障礙導(dǎo)致脂肪酸降解受抑是OCP導(dǎo)致脂質(zhì)代謝異常的另一個(gè)重要機(jī)制。

2 OCP對(duì)膽汁酸代謝的影響

膽汁酸由膽固醇作為底物在肝細(xì)胞合成，和?；撬峄蚋拾彼嵝纬山Y(jié)合膽汁酸被分泌到膽汁并儲(chǔ)存于膽囊中［30］。進(jìn)食后它們被釋放到腸道中參與甘油三酯、膽固醇和脂溶性維生素的吸收，進(jìn)而調(diào)節(jié)糖脂及能量代謝［31］。膽汁酸的成分及其疏水性是影響腸道膽固醇重吸收的重要因素。在回腸末端，95%的膽汁酸被重吸收回肝，形成膽汁酸的腸肝循環(huán)，少量膽汁酸則進(jìn)入大腸［32］。機(jī)體將膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸也是清除過多膽固醇、維持機(jī)體膽固醇平衡的一個(gè)重要調(diào)節(jié)途徑。

在小鼠，p，p’-DDE和β-HCH暴露導(dǎo)致膽汁酸合成限速酶膽固醇 7α-羥化酶（cholesterol 7αhydroxylase，Cyp7A1）和膽固醇12 α-羥化酶（sterol 12α-hydroxylase，Cyp8B1）的表達(dá)增加，其產(chǎn)物膽酸含量增加，而影響膽汁酸組分的構(gòu)成比［35］。Cyp7A1基因的表達(dá)受肝法尼醇X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）通路和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子15（fibroblast growth factor 15，F(xiàn)gf15）通路的負(fù)反饋調(diào)節(jié)［34］。我們發(fā)現(xiàn)，p，p’-DDE和β-HCH暴露可引起FXR通路的靶基因Abcb11和Mrp2/3表達(dá)增加，但Cyp7A1表達(dá)并未受其負(fù)反饋調(diào)節(jié)而降低；而回腸Fgf15基因表達(dá)降低時(shí)，Cyp7A1表達(dá)增加，說明OCP主要是通過Fgf15通路影響Cyp7A1的表達(dá)［33］。回腸細(xì)胞頂端鈉離子依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體和有機(jī)溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因表達(dá)均降低，說明腸道對(duì)膽汁酸重吸收降低［33］。我們發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)的HepG2細(xì)胞OCP暴露后，膽汁酸合成相關(guān)基因Cyp7A1，Cyp8B1和膽固醇27α-羥化酶表達(dá)增加，結(jié)合體內(nèi)實(shí)驗(yàn)可推測(cè)，OCP暴露減少膽汁酸在回腸的重吸收，肝細(xì)胞代償性增加膽汁酸合成以維持膽汁酸含量的平衡［33］。不同膽汁酸由于其在甾醇骨架的羥基數(shù)量和位置差異，形成了不同的親水和疏水特性，影響對(duì)脂溶性物質(zhì)的吸收能力［35］。p，p’-DDE和β-HCH暴露的小鼠疏水性膽酸含量增加，親水性β-鼠膽酸含量降低，使膽酸/β-鼠膽酸比例增加，疏水性增加，進(jìn)而可促進(jìn)腸道中膽固醇吸收［36］，導(dǎo)致機(jī)體肝膽固醇負(fù)荷增加。是否在人體也有類似的調(diào)節(jié)作用目前尚無研究報(bào)道。

3 OCP通過腸道菌群影響脂肪酸和膽汁代謝

研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)腸道攝入的環(huán)境污染物如農(nóng)藥狼毒素和氟環(huán)唑等，可影響腸道菌群的組成和豐度，導(dǎo)致膽固醇和膽汁酸代謝改變［37-38］。腸道中正常的腸道菌群是人體內(nèi)重要的屏障，同時(shí)也是早期接觸到經(jīng)口暴露的外源化學(xué)物的“器官”［39］。研究顯示，將高脂飼料喂養(yǎng)誘導(dǎo)脂質(zhì)代謝異常表型的小鼠的腸道菌群移植到無菌小鼠腸道中，可引起后者體質(zhì)量及肝脂肪含量的顯著增加［40］。

腸道菌群的改變可通過以下2方面影響機(jī)體糖脂代謝：①直接影響宿主從腸道內(nèi)容物里攝取能量，造成脂肪的堆積；②改變腸壁通透性，降低緊密連接蛋白表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)菌移位，細(xì)菌產(chǎn)物內(nèi)毒素（即脂多糖）及未消化的外源物質(zhì)釋放到循環(huán)系統(tǒng)，血液中脂多糖累積可激發(fā)炎癥，影響糖脂代謝［41］。有趣的是，p，p’-DDE和β-HCH也可改變腸道菌群的豐度以及結(jié)構(gòu)比［33］。因此，OCP通過影響腸道菌群促使機(jī)體糖脂代謝異常也可能是其產(chǎn)生代謝毒性效應(yīng)的一個(gè)重要機(jī)制。

腸道菌群也是機(jī)體膽汁酸代謝調(diào)節(jié)的重要環(huán)節(jié)。腸道菌群中含膽鹽水解酶的菌群可將結(jié)合膽汁酸分解成游離膽汁酸，后者被含7α-脫羥酶的菌群通過脫羥基作用形成次級(jí)膽汁酸，如脫氧膽酸和石膽酸。腸道菌群中含BSH的菌群主要包括擬桿菌（Bacteroides），梭菌（Clostridium），腸球菌（Entero?coccus），雙岐桿菌（Bifidobacterium）和乳酸桿菌（Lactobacillus）等［44］。p，p’-DDE和β-HCH暴露可增加上述菌群豐度，特別是乳酸桿菌，推測(cè)OCP對(duì)腸道次級(jí)膽汁酸含量的增加作用可能與其干擾上述腸道菌群豐度有關(guān)［33］。腸道菌群還可經(jīng)FXR和膽汁酸膜受體調(diào)節(jié)膽汁酸的代謝，并影響脂質(zhì)代謝［43］。因此，OCP不僅直接影響肝膽汁酸合成，還可通過影響腸道菌群，改變次級(jí)膽汁酸含量，影響膽汁酸成分。

4 結(jié)語

綜上所述，OCP通過多渠道多通路導(dǎo)致機(jī)體脂質(zhì)代謝異常，其涉及的可能機(jī)制包括：促進(jìn)脂肪酸合成，影響線粒體脂肪酸β-氧化，導(dǎo)致脂肪酸代謝異常；抑制腸道膽汁酸重吸收，促進(jìn)肝膽汁酸合成；改變腸道菌群，影響腸道結(jié)合膽汁酸水解和次級(jí)膽汁酸的形成，從而影響膽汁酸含量，特別是增加膽酸和β-鼠膽酸比例，使之形成利于膽固醇攝取的性狀，進(jìn)而促進(jìn)脂質(zhì)攝取導(dǎo)致代謝紊亂。長(zhǎng)期OCP蓄積導(dǎo)致的脂質(zhì)代謝異常可促進(jìn)相關(guān)疾病的進(jìn)展［27，33］，因此，人們應(yīng)重視環(huán)境OCP殘留帶來的健康危害及其長(zhǎng)遠(yuǎn)效應(yīng)，適當(dāng)監(jiān)測(cè)體內(nèi)OCP殘余可能對(duì)預(yù)防其所致相關(guān)代謝性疾病具有重要意義。

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