5-LOX和12/15-LOX在炎癥中的功能研究進(jìn)展①

黃逸馨 徐綺嬪 陶金忠 曹隨忠

(四川農(nóng)業(yè)大學(xué)動物醫(yī)學(xué)院動物疫病與人類健康四川省重點實驗室，成都 611130)

5-LOX和12/15-LOX在炎癥中的功能研究進(jìn)展①

黃逸馨 徐綺嬪 陶金忠②曹隨忠

(四川農(nóng)業(yè)大學(xué)動物醫(yī)學(xué)院動物疫病與人類健康四川省重點實驗室，成都 611130)

脂氧合酶(Lipoxygenase，LOX)，又名脂肪氧化酶、脂肪加氧酶或類胡蘿卜素氧化酶，最早發(fā)現(xiàn)于高等植物中，與植物的生長密切相關(guān)，隨后，在真菌、細(xì)菌與動物組織中均發(fā)現(xiàn)了脂氧合酶[1,2]，它們不僅能參與細(xì)胞代謝調(diào)節(jié)，調(diào)控基因的表達(dá)與細(xì)胞的增殖、分化和衰老，還能影響氧化還原平衡進(jìn)而影響細(xì)胞的功能[3,4]。

目前，哺乳動物L(fēng)OXs的研究多側(cè)重于分析其與細(xì)胞功能、腫瘤及癌癥的關(guān)系等[4-6]，也有學(xué)者采用基因缺失或過表達(dá)等方式研究其在炎癥中的促炎與抗炎作用[7,8]。最新研究表明，炎癥消退是一個由多種細(xì)胞和抗炎、促炎消退介質(zhì)共同參與的主動程序性過程，促炎消退脂質(zhì)介質(zhì)(Specialized pro-resolving mediators，SPMs)在其中發(fā)揮關(guān)鍵作用，通過限制多形核中性粒細(xì)胞(Polymorphonuclear neutrophil，PMN)募集、誘導(dǎo)PMN凋亡以及清除組織細(xì)胞碎片等方式促進(jìn)炎癥機(jī)體恢復(fù)穩(wěn)態(tài)[9]，而5-LOX和12/15-LOX便是合成SPMs的關(guān)鍵酶。因此，本文綜述了5-LOX與12/15-LOX在哺乳動物炎癥的發(fā)生發(fā)展與消退過程中的重要功能。

1 LOXs的分子結(jié)構(gòu)

LOXs是由單一多肽鏈組成的可溶性蛋白酶，是一種含非血紅素鐵、不含硫的過氧化物酶，可以催化含有至少兩個單獨順式雙鍵的多不飽和脂肪酸(Polyunsaturated fatty acid，PUFA)生成具有共軛雙鍵的過氧化氫產(chǎn)物。在哺乳動物L(fēng)OXs蛋白分子中，非血紅素鐵原子靠近酶中心位置，并以配位鍵與4個組氨酸側(cè)鏈和羧基末端異亮氨酸結(jié)合，形成酶活力中心的主要組成部分[10]。大多數(shù)LOXs多肽鏈上均有兩個超二級結(jié)構(gòu)：較小的N端結(jié)構(gòu)域和大的C末端活性中心域，前者具有較高的動態(tài)柔性，在酶氧化過程中主要調(diào)節(jié)酶分子與底物分子相互結(jié)合；后者含有非血紅素鐵原子簇，主要負(fù)責(zé)與底物分子相結(jié)合并實施催化作用[11,12]。

2 5-LOX與12/15-LOX的分類與分布

由于LOXs能氧化哺乳動物組織細(xì)胞中富含的多烯脂肪酸——亞油酸(Linoleic acid，LA)與花生四烯酸(Arachidonic acid，AA)，因此，科學(xué)家最初根據(jù)LOXs催化氧化AA時氧分子插入的位置以及它們各自的氧化特性，將哺乳動物L(fēng)OXs基因命名為ALOX15、ALOX15B、ALOX12、ALOX12B、ALOX5和ALOXE3，分別編碼6種功能各異的LOX。

大多數(shù)哺乳動物5-LOX相似，且僅表達(dá)于少數(shù)幾種細(xì)胞如白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞中[4]。除了ALOX15與ALOX15B，鼠ALOX12和ALOX12B與人的同源基因享有較高的保守性，并且表現(xiàn)出相似的酶活性。人類ALOX15基因編碼15-LOX，最初發(fā)現(xiàn)于網(wǎng)織紅細(xì)胞和未成熟紅細(xì)胞內(nèi)，高表達(dá)于嗜酸性粒細(xì)胞和支氣管肺泡上皮細(xì)胞中[13]。而鼠的15-LOX因具有能將AA轉(zhuǎn)化為12S-HpETE的12-脂氧化酶反應(yīng)特性，且高表達(dá)于小鼠白細(xì)胞中而被稱為12脂氧化15脂氧合酶，曾被稱為白細(xì)胞型12-LOX(leukocyte-type 12-lipoxygenase，l12LOX)。此外，兔、鼠、牛和獼猴等哺乳動物僅有ALOX15基因，卻能表達(dá)具有12脂氧化與15脂氧化雙重活性的15脂氧合酶(人類ALOX15基因只能編碼15-LOX)，至今還未能有確切的研究結(jié)果可以解釋這個現(xiàn)象，只是推測與mRNA翻譯后修飾有關(guān)[14，15]。

ALOX15B基因編碼15-LOX2，在皮膚與前列腺中高表達(dá)[16-18]。人類15-LOX2主要能將AA轉(zhuǎn)化為15S-HpETE，而鼠ALOX15B基因雖具有與其較高同源性，卻表現(xiàn)8-脂氧化活性[19]。研究表明，小鼠該基因表達(dá)的酶具有這種反應(yīng)特性是由于其氨基酸序列上具有酪氨酸-組氨酸結(jié)合體，明顯區(qū)別于其他哺乳動物與人類該高度保守同源基因?qū)?yīng)位置上一致的“人類模體”(天冬氨酸-纈氨酸或天冬氨酸-異亮氨酸)[4]。

哺乳動物12-LOX最初因分布不同被分為l12LOX和血小板型12脂氧合酶(platelet-type 12-lipoxygenase，p12LOX)。p12LOX由ALOX12基因編碼，主要表達(dá)于血小板、膠質(zhì)細(xì)胞和某些腫瘤細(xì)胞中，能將AA轉(zhuǎn)化為12S-HpETE[20]。后來發(fā)現(xiàn)p12LOX也表達(dá)于皮膚中，能將AA轉(zhuǎn)化為12R-HpETE[21]。此外，在某些動物中，ALOX15、ALOX15B和ALOX12基因僅表達(dá)一種酶活性，因此12-LOX與15-LOX常被并稱為12/15-LOX[16，22]。

3 5-LOX和12/15-LOX在炎癥中的生物活性及功能研究

炎癥反應(yīng)是一種機(jī)體對抗外界刺激產(chǎn)生的保護(hù)性免疫應(yīng)答，能通過非特異性免疫或特異性免疫抵御病原入侵、修復(fù)組織細(xì)胞損傷[23]，5-LOX和12/15-LOX是反應(yīng)中的關(guān)鍵酶。

3.15-LOX和12/15-LOX調(diào)控促炎細(xì)胞因子等介質(zhì)的表達(dá) 炎癥反應(yīng)中促炎介質(zhì)的釋放有利于抵御外界刺激。研究發(fā)現(xiàn)，12/15-LOX通路能刺激炎性因子IL-6、IFN-γ、IL-12和TNF-α mRNA和蛋白的表達(dá)[8,24]，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。此外，12/15-LOX催化AA生成的代謝產(chǎn)物12S-HETE、15S-HETE等亦具有促炎作用[7]，能直接促進(jìn)細(xì)胞因子IL-1β、MCP-1等的生成，還能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬功能[25]。MCP-1在動脈粥樣硬化中能誘導(dǎo)單核細(xì)胞遷移，調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞浸潤，過表達(dá)和敲除小鼠巨噬細(xì)胞中12/15-LOX基因會導(dǎo)致MCP-1的mRNA表達(dá)水平隨之升高或降低[7]，此外，Wuest等[26]發(fā)現(xiàn)ALOX15B基因在動脈粥樣硬化中起著關(guān)鍵作用。胰島素抵抗是一種炎癥狀態(tài)，Sears等[8]實驗證實12/15-LOX參與調(diào)節(jié)脂肪組織早期炎癥及高脂飲食導(dǎo)致的全身胰島素抵抗。不僅如此，12/15-LOX的活性還關(guān)系著樹突細(xì)胞的成熟與功能表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控特異性T細(xì)胞免疫反應(yīng)[27]?？梢?，12/15-LOX通路不僅能直接刺激炎性細(xì)胞，促進(jìn)炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，還能通過生成相應(yīng)介質(zhì)來誘發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)。

5-LOX在促炎反應(yīng)中也發(fā)揮了重要作用，研究證實，子癇前期的發(fā)病機(jī)制與過度炎癥反應(yīng)有著密切的關(guān)系，此時患者胎盤組織中5-LOX和IL-1β的mRNA表達(dá)較高[28]。Lin等[29]發(fā)現(xiàn)，5-LOX抑制劑能有效控制由TNF-α誘導(dǎo)的人滑膜成纖維細(xì)胞中IL-6以及MCP-1的表達(dá)。此外，白三烯(Leukotriene，LTs)是源于5-LOX通路的經(jīng)典促炎介質(zhì)[30]，在不同白細(xì)胞與其他免疫細(xì)胞中通過5-LOX或與15-LOX共同催化游離AA(磷脂酶A2作用于細(xì)胞膜磷脂而釋放)而產(chǎn)生[31]。LTs是重要的促炎介質(zhì)，它參與了許多疾病的病理生理過程，如半胱氨酰白三烯(LTC4、LTD4、LTE4)是過敏反應(yīng)中的慢反應(yīng)物質(zhì)成分，在支氣管哮喘、鼻炎等過敏性疾病的發(fā)病機(jī)制中占有重要地位[32]，LTB4是固有免疫應(yīng)答中最強(qiáng)的內(nèi)源性刺激因子之一，不僅能直接促進(jìn)炎性反應(yīng)，還可激活其他炎性細(xì)胞?？傊?，炎癥反應(yīng)通路中5-LOX活性的強(qiáng)弱制約著途徑下游LTs等促炎介質(zhì)的生成，控制著促炎反應(yīng)進(jìn)程。因此，LOXs抑制劑己成為醫(yī)學(xué)研究的新熱點。

然而，5-LOX與12/15-LOX在炎癥中不僅發(fā)揮促炎作用，還可以產(chǎn)生相關(guān)介質(zhì)達(dá)到抗炎和促炎消退的目的。抑制它們表達(dá)的同時亦會損害其在反應(yīng)中的積極作用，長期使用LOX抑制劑還可能導(dǎo)致細(xì)胞生物環(huán)境破壞，發(fā)展為慢性炎癥等。因此，期望通過對它們的雙重作用更深入探索發(fā)現(xiàn)新的治療手段。

3.25-LOX和12/15-LOX催化PUFA生成抗炎與促炎消退介質(zhì) 致炎因子長期存在并持續(xù)損傷機(jī)體，易導(dǎo)致急性炎癥演變?yōu)槁匝装Y而造成不良后果，因此抗炎與炎癥的及時消退至關(guān)重要。慢性炎癥反應(yīng)可能是由于成纖維細(xì)胞持續(xù)激活所引起，會導(dǎo)致組織纖維化等，Kronke等[33]在研究炎癥依賴型疾病如系統(tǒng)性硬化病時，采用對小鼠12/15-LOX基因敲除的方法，證實了12/15-LOX對MAPK通路的抑制以及抗纖維化的作用。PUFA是抗炎與促炎消退過程中重要的反應(yīng)底物，LA與AA經(jīng)15-LOX和15-LOX2氧化作用生成的產(chǎn)物在大量炎性模型中表現(xiàn)出了抗炎活性，Kumar等[34]研究表明15-LOX催化LA生成的代謝產(chǎn)物能通過PPAR-γ途徑抑制NLRP3炎性小體的激活，控制了炎癥反應(yīng)。

急性炎癥的消退曾一度被認(rèn)為是一個由于促炎因子衰減所致的被動過程，現(xiàn)已證實，炎癥消退不是被動的炎癥反應(yīng)的終止，而是一個由多種細(xì)胞和介質(zhì)共同參與的主動程序化過程。炎癥消退過程起始于炎癥組織中細(xì)胞組分的轉(zhuǎn)變(促炎的M1巨噬細(xì)胞被抗炎的M2巨噬細(xì)胞所替代)以及炎癥信號的轉(zhuǎn)換，在SPMs合成之后，促炎介質(zhì)的表達(dá)下調(diào)，抗炎細(xì)胞因子與SPMs抵御外來刺激，從而達(dá)到抗炎及促進(jìn)炎癥消退的目的[35]。

AA、EPA(Eicosapentenoic acid)和DHA(Docosahexenoic acid)可經(jīng)哺乳動物細(xì)胞中LOXs的協(xié)同催化生成SPMs。常見的SPMs包括脂氧素(Lipoxins，LXs)、消退素(Resolvins，Rvs)、Maresins(MaR1與MaR2)和保護(hù)素(Protectins)，以及CO等氣體。這些SPMs與免疫細(xì)胞表面G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR32、ALX、BLT1)相結(jié)合發(fā)生特異性反應(yīng)，能限制PMN募集、降低炎性因子的表達(dá)、誘導(dǎo)粒細(xì)胞凋亡、恢復(fù)血管通透性、增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用以及清除組織細(xì)胞碎片，從而促進(jìn)炎癥的消退，使機(jī)體恢復(fù)穩(wěn)態(tài)[36]。

LXs大多衍生于AA，其能通過調(diào)節(jié)NF-кB等轉(zhuǎn)錄因子水平、抑制炎性細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生、促進(jìn)單核/巨噬細(xì)胞發(fā)揮非炎性吞噬作用而發(fā)揮抗炎及促炎消退的作用，被稱為炎癥過程的“剎車信號”[37,38]。LXs主要能通過3條跨細(xì)胞途徑，由多種LOXs順序催化AA生成[39]：(1)由血管中的5-LOX和12-LOX催化合成；(2)由單核巨噬細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的15-LOX與5-LOX催化合成；(3)經(jīng)由阿司匹林(Acetylsalicylic acid,ASA)誘發(fā)的乙?；h(huán)氧合酶2(Cyclooxygenase-2，COX-2)和5-LOX催化合成，生成15-立體異構(gòu)體LXs(15-epi-LXA4與15-epi-LXB4)，即ATL。

PD1、MaR1以及Rv能通過5-LOX、12/15-LOX催化DHA或EPA合成。E系Rv能改善炎癥疾病的臨床癥狀，它們的合成底物為EPA，首先經(jīng)由中性粒細(xì)胞、上皮細(xì)胞中的ASA-COX-2催化，隨后經(jīng)中性粒細(xì)胞中的5-LOX氧化生成RvE1或RvE2，或是被12/15-LOX催化合成RvE3。DHA能被中性粒細(xì)胞和上皮細(xì)胞中的15-LOX催化，并可進(jìn)一步被中性粒細(xì)胞5-LOX作用而分別轉(zhuǎn)化為四種D系Rv，即RvD1、RvD2、RvD3和RvD4。Rvs在炎癥消退過程中能抑制粒細(xì)胞浸潤、促進(jìn)對病灶中凋亡粒細(xì)胞的吞噬與組織再生從而達(dá)到炎癥消退的目的[40]。保護(hù)素能降低PMN的遷移、增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對凋亡PMN的吞噬作用。DHA能被15-LOX催化生成PD1，或是在巨噬細(xì)胞中被12-LOX轉(zhuǎn)化為13S14S-epoxy-maresin，然后被水解酶水解成MaR1，MaR1能有效刺激細(xì)胞的胞葬作用和再生功能[41]。

SPMs不僅對非特異性免疫反應(yīng)有重要調(diào)控作用，其還能調(diào)節(jié)特異性免疫反應(yīng)[42]。RvD1、RvD2和MaR1可以降低Th1與Th17細(xì)胞中TNF-α與IFN-γ的表達(dá)[43]，LXA4能通過FPR2/ALX減少記憶B細(xì)胞抗體的產(chǎn)生[44]，它們還能通過調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞協(xié)同巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞來控制炎癥的發(fā)生，縮短炎癥消退過程的時間，促進(jìn)機(jī)體恢復(fù)并減輕傷痛。SPMs作為機(jī)體內(nèi)源性的促炎消退脂類介質(zhì)，對機(jī)體生理功能無影響，且安全、無毒副作用，有望開發(fā)成為臨床抗炎鎮(zhèn)痛的新藥。

4 結(jié)語

炎癥與大多疾病的發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)，對促炎消退過程的正確認(rèn)識為我們提供了對抗疾病、恢復(fù)機(jī)體穩(wěn)態(tài)的一個新思路。5-LOX和12/15-LOX不僅在促炎與抗炎反應(yīng)中扮演著重要角色，更是合成促炎消退脂質(zhì)介質(zhì)的關(guān)鍵酶。因此，全面解讀LOX的雙重作用可為相關(guān)疾病指明更準(zhǔn)確的治療方向。

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[收稿2017-03-14 修回2017-04-07]

(編輯 許四平 劉格格)

①本文為四川農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)科建設(shè)雙支計劃(3572070)和國家自然科學(xué)基金項目(31660371)。

②寧夏大學(xué)農(nóng)學(xué)院，銀川 750021。

R364.5

A

1000-484X(2017)10-1598-04

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.10.034

黃逸馨(1992年-)，女，在讀碩士，主要從事動物臨床分子診斷與治療的研究，E-mail：huangyx213@163.com。

及指導(dǎo)教師：曹隨忠(1971年-)，男，博士，教授，主要從事動物臨床分子診斷與治療的研究，E-mail：suizhongcao@126.com。