Neuregulin-1/ErbBs信號(hào)通路在慢性心力衰竭中的研究進(jìn)展

趙齊飛，魏 聰，李紅蓉，任 紅

[1. 河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，河北 石家莊 050017；2.國(guó)家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)研究室(心腦血管絡(luò)病)， 3.國(guó)家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)絡(luò)病學(xué)重點(diǎn)學(xué)科，4. 絡(luò)病研究與創(chuàng)新中藥國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，5.河北省絡(luò)病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北 石家莊 050035]

◇講座與綜述◇

Neuregulin-1/ErbBs信號(hào)通路在慢性心力衰竭中的研究進(jìn)展

趙齊飛1,2，魏 聰2,3，李紅蓉1,4，任 紅1,5

[1. 河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，河北 石家莊 050017；2.國(guó)家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)研究室(心腦血管絡(luò)病)， 3.國(guó)家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)絡(luò)病學(xué)重點(diǎn)學(xué)科，4. 絡(luò)病研究與創(chuàng)新中藥國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，5.河北省絡(luò)病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北 石家莊 050035]

神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1(neuregulin-1，NRG-1)與酪氨酸激酶ErbBs受體在心血管系統(tǒng)中廣泛表達(dá)，具有穩(wěn)定心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能、促進(jìn)細(xì)胞增殖和存活、抑制細(xì)胞凋亡、抑制心肌纖維化、改善心肌能量代謝、促進(jìn)血管新生等多種功能，在慢性心力衰竭 (chronic heart failure, CHF)發(fā)生、發(fā)展及治療方面發(fā)揮重要作用。該文主要就NRG-1/ErbBs信號(hào)通路在心臟正常功能的維持和慢性心衰中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述和展望。

神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1；酪氨酸激酶受體；心肌細(xì)胞凋亡；心肌纖維化；心室重構(gòu)；慢性心力衰竭

慢性心力衰竭(簡(jiǎn)稱慢性心衰)是大多數(shù)心血管疾病的最終歸宿，其患病率高、預(yù)后差、猝死率高。2015年中國(guó)心血管病報(bào)告顯示：慢性心衰患病人數(shù)450萬(wàn)，患病率0.9%， 30 d標(biāo)化死亡率10.8%，5年死亡率50%；急性心肌梗死患病率0.5%，人數(shù)250萬(wàn)，20%患者在5年內(nèi)進(jìn)展為慢性心衰[1]。現(xiàn)今慢性心衰已成為危害人類健康的重大疾病，探討慢性心衰的防治具有重要的臨床與社會(huì)意義。

神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1(neuregulin-1，NRG-1)是表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor，EGF)家族成員之一，在心血管系統(tǒng)中廣泛表達(dá)，并通過(guò)近分泌或旁分泌途徑與酪氨酸激酶ErbBs受體結(jié)合，激活多重下游信號(hào)通路，在維持心臟正常功能、抑制慢性心衰心室重構(gòu)、治療慢性心衰中發(fā)揮重要作用。

1 NRG-1和ErbBs受體的生物學(xué)特性

1.1NRG-1的生物學(xué)特性NRG-1是NRGs蛋白家族一員，是由8號(hào)染色體P12位點(diǎn)上1個(gè)1 400 kb基因編碼而成，根據(jù)氨基端序列(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ亞型)、EGF樣結(jié)構(gòu)域可變剪切力(α 和 β亞型)、合成位點(diǎn)不同而分為不同亞型。其中Ⅰ型NRG-1是跨膜型，含有免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域，需要通過(guò)3種跨膜蛋白酶(解鏈蛋白酶、膜天冬氨酸蛋白酶、腫瘤壞死因子α轉(zhuǎn)化酶)水解后激活并分泌[2]。該型NRG-1在心血管系統(tǒng)中廣泛表達(dá)，且特異性表達(dá)于心臟微血管內(nèi)皮和心內(nèi)膜[2-3]。Ⅱ型、Ⅲ型NRG-1在心臟中表達(dá)量少，相關(guān)研究主要集中于精神疾病與神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域。這三型NRG-1蛋白都包含1個(gè) EGF 樣結(jié)構(gòu)域，選擇性剪切該區(qū)域可產(chǎn)生α和β型變體，研究顯示NRG-1β型生物學(xué)活性是NRG-1α型的10～100倍，是心血管領(lǐng)域研究較廣泛的1種亞型。NRG-1通過(guò)近分泌或旁分泌方式與心肌細(xì)胞上ErbBs受體結(jié)合，在心臟的發(fā)育和正常功能的維持中發(fā)揮重要作用[3]。

1.2ErbBs受體的生物學(xué)特性酪氨酸激酶ErbBs受體可以傳遞EGF家族信號(hào)，其結(jié)構(gòu)包含1個(gè)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域、細(xì)胞外配體結(jié)合域、跨膜結(jié)構(gòu)域和C-末端結(jié)構(gòu)域4部分。ErbBs受體分為ErbB1/表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、ErbB2/人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epithelial growth factor receptor 2，HER2)、ErbB3/ HER3和ErbB4/ HER4 4種亞型。其中ErbB2和ErbB4 受體分布于心房肌和心室肌細(xì)胞，ErbB3受體表達(dá)于心內(nèi)膜墊及心臟球間質(zhì)細(xì)胞。上述亞型中，ErbB2無(wú)已知的胞外配體，不能與NRG-1直接結(jié)合；ErbB3與ErbB4可與NRG-1配體直接結(jié)合，引起二者構(gòu)象發(fā)生改變，然后可與ErbB2或經(jīng)配體激活的ErbB3與ErbB4發(fā)生受體異源或同源二聚化，引起受體在胞內(nèi)的酪氨酸磷酸化，從而激活多重下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[4]。

2 NRG-1/ErbBs介導(dǎo)的下游信號(hào)通路

NRG-1/ErbBs介導(dǎo)的下游信號(hào)通路主要包括磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,PKB/Akt)、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinases, ERK)/ 促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)、原癌基因酪氨酸受體激酶(proto-oncogene tyrosine-protein kinase, Src)/黏著斑激酶(focal adhesion kinase, FAK)通路等。PI3K/Akt通路在抑制細(xì)胞凋亡、維持細(xì)胞生存、促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)增殖過(guò)程中發(fā)揮重要作用，其可通過(guò)介導(dǎo)糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3 beta,GSK3β)因子或反饋性激活ERK1/2，防止心肌肥厚的發(fā)生，在調(diào)控心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)、功能、增殖和存活，抑制心肌纖維化等方面發(fā)揮重要作用[5-6]。D’Uva等[5]研究表明，NRG-1/ErbBs下游信號(hào)蛋白ERK、Akt、GSK3β分別介導(dǎo)了心肌細(xì)胞增殖、細(xì)胞去分化和細(xì)胞肥大。Fang等[7]研究顯示，給予心肌缺血/再灌注損傷大鼠NRG-1后，激活ErbBs/PI3K/Akt通路，能降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激損傷和心梗面積，保護(hù)心肌缺血/再灌注損傷的心肌。另有研究顯示[8]，帕瑞昔布可通過(guò)激活PI3K/Akt信號(hào)通路改善心肌梗死大鼠血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，降低左室肥厚指數(shù)，下調(diào)心鈉肽(atrial natriuretic peptide, ANP)mRNA、腦鈉肽(brain natriuretic peptide, ANP)mRNA及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3蛋白表達(dá)水平，從而延緩心肌梗死大鼠心室重構(gòu)進(jìn)程，改善心臟功能。

Src/FAK通路亦是NRG-1/ErbBs下游信號(hào)通路之一。FAK為非受體酪氨酸激酶，是Src的底物，對(duì)心臟的形成及發(fā)育具有重要作用，能促進(jìn)黏著斑復(fù)合物的形成、細(xì)胞伸展，保持細(xì)胞活力和存活，維持肌小結(jié)結(jié)構(gòu)。FAK在胚胎期心臟形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用，在胚胎形成早期敲除小鼠FAK基因使胚胎期心臟心肌層、心內(nèi)膜層發(fā)育障礙，甚至致胚胎死亡。在心臟發(fā)育進(jìn)程中，F(xiàn)AK促進(jìn)神經(jīng)嵴細(xì)胞分化為平滑肌細(xì)胞，參與主動(dòng)脈弓的形成。Kuramochi等[9]研究表明，給予成年大鼠心肌細(xì)胞NRG-1β后，激活ErbB2/Src/FAK通路，促進(jìn)黏著斑復(fù)合物形成，加強(qiáng)了肌細(xì)胞定向伸展和肌小結(jié)結(jié)構(gòu)，密切了心肌細(xì)胞間聯(lián)系。NRG-1/ErbBs 信號(hào)通路及其介導(dǎo)的下游信號(hào)通路在心臟的生長(zhǎng)、發(fā)育、抑制心臟疾病進(jìn)程中發(fā)揮多重保護(hù)作用。

3 NRG-1/ErbBs 信號(hào)通路對(duì)維持心臟正常功能的作用

研究表明，NRG-1/ErbBs通路在保護(hù)心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能、促進(jìn)細(xì)胞增殖和存活、抑制細(xì)胞凋亡、抑制心肌纖維化、抑制氧化應(yīng)激、增強(qiáng)心肌細(xì)胞對(duì)葡萄糖攝取能力、促進(jìn)血管新生等方面具有重要作用。NRG-1/ErbBs 信號(hào)通路通過(guò)激活Src/FAK、ERK1/2增強(qiáng)肌節(jié)組織，使肌球蛋白輕鏈活化，促進(jìn)了細(xì)胞存活和肌間盤(pán)細(xì)胞間連接形成[10]。Kirabo等[11]研究表明，激活NRG-1/ErbBs通路在正常人心室成纖維細(xì)胞(normal human cardiac ventricular fibroblasts，NHCVF)增殖、存活、炎癥修復(fù)和血管新生中發(fā)揮重要作用。NHCVF給予NRG-1β處理后，誘導(dǎo)ErbB2、ErbB3磷酸化，激活了PI3K/Akt通路，促進(jìn)了其增殖且增強(qiáng)了細(xì)胞活性；而給予ErbB2、ErbB3、PI3K抑制劑后則阻斷了該作用；另外，給予NHCVF NRG-1β后，較對(duì)照組白介素1α(interleukin-1α,IL-1α)、干擾素γ(interferon-γ, IFN-γ)分泌增多，促進(jìn)了炎癥損傷修復(fù)；血管生成素2(angiogenin 2, Ang2)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)分泌增多，在血管新生、激活干細(xì)胞過(guò)程中發(fā)揮重要作用。Pentassuqlia等[12]研究表明，給予NRG-1β后，使ErbBs、PI3K、Akt磷酸化，并增強(qiáng)了新生大鼠心室肌細(xì)胞攝取葡萄糖的能力，而敲除ErbBs受體后，抑制了Akt磷酸化，并阻斷了對(duì)葡糖糖的攝取，說(shuō)明NRG-1β通過(guò)激活ErbBs/PI3K/Akt通路增強(qiáng)大鼠心肌細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取能力。另有研究顯示，NRG-1/ErbBs信號(hào)通路通過(guò)上調(diào)電壓門(mén)控通道的表達(dá)，改善線粒體功能，上調(diào)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá),從而對(duì)成年大鼠心肌細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用。

微血管內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞關(guān)系密切，對(duì)心臟功能的維持具有重要作用。NRG-1蛋白特異性表達(dá)于心臟微血管內(nèi)皮和心內(nèi)膜，ErbBs受體則主要表達(dá)于心肌細(xì)胞，因此，NRG-1蛋白通過(guò)近分泌或旁分泌方式作用于ErbBs受體，發(fā)揮微血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)心肌細(xì)胞的保護(hù)作用。研究表明，阻斷微血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的NRG-1后，導(dǎo)致微血管功能障礙，上調(diào)低氧誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)，降低了心功能[13]。Xu等[14]研究發(fā)現(xiàn)，NRG-1調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激，抑制過(guò)氧化氫(hydrogen peroxide, H2O2)誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡。分離新生鼠心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞，給予H2O2制備內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激損傷模型，給予不同濃度NRG-1后，結(jié)果顯示NRG-1增強(qiáng)了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激,損傷了新生鼠心肌細(xì)胞活性，抑制了細(xì)胞凋亡，降低乳酸脫氫酶和丙二醛水平，上調(diào)了超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)表達(dá)水平，提示NRG-1緩解了心肌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激損傷，對(duì)心肌細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用。

4 NRG-1/ErbBs 信號(hào)通路缺陷誘導(dǎo)慢性心衰的發(fā)生

NRG-1/ErbBs信號(hào)通路缺陷將增加心衰發(fā)生的敏感性和危險(xiǎn)性。多種惡性腫瘤進(jìn)程中，ErbB2受體過(guò)表達(dá)是其重要病理特征之一，而以阻斷ErbB2受體為作用靶點(diǎn)的抗腫瘤藥具有明顯的心臟副作用，可能導(dǎo)致心功能不全、慢性心衰的發(fā)生。Mercurio等[15]研究顯示，抗腫瘤藥如曲妥單抗、索拉非尼和舒尼替尼通過(guò)阻斷NRG-1/ErbBs通路，抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)/VEGF受體、血小板衍生生長(zhǎng)因子(platelet derived growth factor, PDGF)/PDGF受體，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。在此過(guò)程中，阻斷NRG-1/ErbBs通路改變了心肌旁分泌途徑，導(dǎo)致心臟副作用，致慢性心衰發(fā)生。另有研究分別給予NRG-1基因敲除小鼠與野生型小鼠腹腔注射阿霉素，15 d后NRG-1基因敲除小鼠較對(duì)照組生存率、心功能明顯降低，加重了阿霉素誘導(dǎo)的心衰[16]。由此可見(jiàn)，NRG-1/ErbBs 信號(hào)通路的心臟保護(hù)作用可預(yù)防慢性心衰的發(fā)生，該通路缺陷可能增加慢性心衰的發(fā)病率。

5 NRG-1/ErbBs 信號(hào)通路在慢性心衰進(jìn)程中的作用

5.1NRG-1/ErbBs信號(hào)通路防治慢性心衰的作用機(jī)制心室重構(gòu)是慢性心衰發(fā)生、發(fā)展的主要病理生理基礎(chǔ)，是影響其發(fā)病率和死亡率的重要因素，延緩和逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)已成為防治慢性心衰的有效舉措。慢性心衰心室重構(gòu)主要由心肌損傷、負(fù)荷變化、神經(jīng)體液因子變化等所致心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)和表型、細(xì)胞外基質(zhì)、冠脈微血管系統(tǒng)發(fā)生變化，主要特點(diǎn)表現(xiàn)為心肌細(xì)胞肥大、心肌細(xì)胞壞死和凋亡、心肌細(xì)胞增生、心肌纖維化和冠脈微血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能異常。NRG-1/ErbBs 信號(hào)通路可通過(guò)穩(wěn)定心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能、促進(jìn)細(xì)胞增殖和存活、抑制細(xì)胞凋亡、抑制心肌纖維化、抑制氧化應(yīng)激、增強(qiáng)心肌細(xì)胞對(duì)葡萄糖攝取能力、促進(jìn)血管新生等多種途徑逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，延緩慢性心衰進(jìn)程，提高心功能。

Li等[17]對(duì)糖尿病心肌病大鼠心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞給予人NRG-1轉(zhuǎn)染后，促進(jìn)了心肌細(xì)胞增殖，抑制了細(xì)胞凋亡；同時(shí)在體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，給予NRG-1提高了糖尿病心肌病大鼠心功能，上調(diào)了Bcl-2，下調(diào)了Bax，抑制了心肌纖維化和Ⅰ、Ⅲ型膠原沉積，上調(diào)了Akt、內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)磷酸化水平，提示NRG-1可通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡，降低心肌間質(zhì)纖維化，促進(jìn)微血管新生而延緩心室重構(gòu)。Guo等[18]研究顯示，NRG-1/ErbBs信號(hào)通路通過(guò)改善心肌線粒體功能，降低氧化應(yīng)激，抑制細(xì)胞色素C的釋放，保護(hù)了心梗后心衰大鼠心功能。Meng等[19]制備大鼠心梗模型后，給予運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練4周，上調(diào)了NRG-1、 ErbBs、 PI3K、Akt蛋白表達(dá)量，促進(jìn)了心肌細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡和心肌纖維化，從而抑制心室重構(gòu)，提高了心功能。以上研究表明，NRG-1/ErbBs 信號(hào)通路可通過(guò)多種途徑抑制心室重構(gòu)，從而延緩慢性心衰發(fā)生及發(fā)展，提高心功能。

5.2NRG-1/ErbBs信號(hào)通路在慢性心衰進(jìn)程中的變化NRG-1/ErbBs信號(hào)系統(tǒng)在慢性心衰發(fā)展進(jìn)程中可隨著病情的加重逐漸變化。一項(xiàng)納入899例收縮性心衰病人的臨床試驗(yàn)顯示，病人心衰嚴(yán)重程度與血漿NRG-1水平相關(guān)，表明循環(huán)血NRG-1水平可能作為評(píng)估心衰的生物標(biāo)記物[20]。然而，亦有研究顯示，增加心衰病人循環(huán)血NRG-1水平出現(xiàn)ErbBs受體表達(dá)降低，其原因可能與心室腔壓力負(fù)荷增加、泵血能力降低有關(guān)。同時(shí)有研究表明，隨著病情進(jìn)展，該信號(hào)通路表達(dá)受到抑制可能是心力衰竭過(guò)程中增加對(duì)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)代償反應(yīng)的適應(yīng)性結(jié)果。這些研究提示長(zhǎng)期給予NRG-1治療不一定提高心功能，因此，進(jìn)一步探討NRG-1在慢性心衰進(jìn)程中的潛在機(jī)制，對(duì)明確NRG-1的治療作用至關(guān)重要。

6 以NRG-1/ErbBs 信號(hào)通路為靶點(diǎn)治療慢性心衰的研究

6.1NRG-1/ErbBs信號(hào)通路在慢性心衰治療中的基礎(chǔ)研究多項(xiàng)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究表明，NRG-1/ErbBs 信號(hào)通路可以作為治療慢性心衰的新靶點(diǎn)。Matsukawa等[21]采用腹主動(dòng)脈縮窄法制備壓力超負(fù)荷慢性心衰大鼠模型，結(jié)果顯示慢性心衰大鼠給予NRG-1后，較對(duì)照組腦干中ErbB2和ErbB4蛋白表達(dá)含量明顯增高，中樞性NRG-1/ErbBs信號(hào)通路激活后較假手術(shù)組延緩了左室肥厚，提高了心功能，降低了尿中去甲腎上腺素含量。提示激活中樞性NRG-1/ErbBs信號(hào)通路可通過(guò)交感抑制效應(yīng)，調(diào)控壓力超負(fù)荷慢性心衰大鼠心功能，抑制心室重構(gòu)。Guo等[18]研究發(fā)現(xiàn)，給予慢性心衰大鼠重組人NRG-1(rhNRG-1)治療后，較對(duì)照組延緩了心室重構(gòu)，改善了心功能；提高了線粒體呼吸控制率、ATP水平，上調(diào)了SOD mRNA表達(dá)；降低了心肌線粒體活性氧含量、細(xì)胞色素C水平，抑制線粒體凋亡。該研究揭示了NRG-1可能通過(guò)改善線粒體功能不良和氧化應(yīng)激、抑制細(xì)胞凋亡，從而抑制心梗后心衰大鼠心室重構(gòu)，提高心功能。亦有研究給予心梗后心衰動(dòng)物NRG-1β后，通過(guò)抑制心肌纖維化延緩了心室重構(gòu)，提高了心衰大鼠心功能。

6.2NRG-1/ErbBs信號(hào)通路在慢性心衰治療中的臨床研究目前，NRG-1在慢性心衰的臨床治療中日益受到人們關(guān)注。1項(xiàng)II期多中心、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)納入44例射血分?jǐn)?shù)(ejection fraction, EF)降低型(EF<40%)慢性心衰病人，靜脈注射rhNRG-1 10 d，并隨訪90 d，分別于給藥后30、90 d檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)。與安慰劑組相比，治療組EF值明顯升高，收縮末容積、舒張末容積持續(xù)降低，提示短期給予rhNRG-1治療后能較長(zhǎng)時(shí)間(90 d)延緩慢性心衰病人心室重構(gòu)，提高心功能[22]。另外一項(xiàng)單中心、非盲、前瞻性臨床試驗(yàn)顯示，給予15例EF值降低型心衰病人每天靜脈滴注rhNRG-1 6 h，連續(xù)給藥11 d后，通過(guò)右心導(dǎo)管介入檢測(cè)病人血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，結(jié)果顯示，短時(shí)間(<8 h)患者心功能明顯改善，心輸出量增加，肺動(dòng)脈楔壓和外周循環(huán)阻力降低，血漿腎素、醛固酮水平降低，N末端B型利尿鈉肽(N-terminal pro brain natriuretic peptide,NT-proBNP)水平增高，且該效應(yīng)能維持12周[23]?，F(xiàn)有的臨床研究結(jié)果為NRG-1用于慢性心衰臨床治療提供了一定依據(jù)，但仍需更多的臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證NRG-1的臨床效應(yīng)。

7 結(jié)語(yǔ)及展望

現(xiàn)今慢性心衰已成為危害人類健康的重大疾病，探討慢性心衰的防治具有重要的臨床與社會(huì)意義。越來(lái)越多研究表明NRG-1/ErbBs信號(hào)通路及其介導(dǎo)的下游信號(hào)通路在心臟正常功能的維持、慢性心衰發(fā)生、發(fā)展及治療方面發(fā)揮多重保護(hù)作用，具有穩(wěn)定心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能、促進(jìn)細(xì)胞增殖和存活、抑制細(xì)胞凋亡、抑制心肌纖維化、促進(jìn)血管新生等多種功能。 NRG-1/ErbBs信號(hào)通路在慢性心衰中的研究日益成為相關(guān)領(lǐng)域關(guān)注熱點(diǎn)，但廣大醫(yī)務(wù)及科研工作者仍需對(duì)該通路進(jìn)行更深入的研究，以進(jìn)一步明確其作用及機(jī)制，為與該通路相關(guān)的藥物應(yīng)用于慢性心衰的臨床治療提供充分的基礎(chǔ)與臨床研究證據(jù)。在基礎(chǔ)研究方面，仍需對(duì)該通路在慢性心衰發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程中的具體作用及機(jī)制進(jìn)行更深入的探討，為其臨床應(yīng)用提供更充分的實(shí)驗(yàn)依據(jù)；在臨床研究方面，仍需進(jìn)行更多的大規(guī)模臨床試驗(yàn)予以證實(shí)rhNRG-1對(duì)慢性心衰病人的心臟保護(hù)作用及治療效應(yīng)，最終為慢性心衰的臨床治療提供新靶點(diǎn)。

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Theresearchprogressofneuregulin-1/ErbBssignalinginchronicheartfailure

ZHAO Qi-fei1，2, WEI Cong2,3, LI Hong-rong1,4, REN Hong1,5

[1.GraduateSchoolofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050017,China; 2.KeyLabofStateAdministrationofTCM(Cardio-CerebralVesselCollateralDisease), 3.KeyDisciplinesofStateAdministrationofTCMforCollateralDisease, 4.NationalKeyLabofCollateralDiseaseResearchandInnovativeChineseMedicine, 5.KeyLabofHebeiProvinceforCollateralDiseases,Shijiazhuang050035,China]

Neuregulin-1(NRG-1) and the ErbBs family of receptor tyrosine kinases are widely expressed in the cardiovascular system. NRG-1/ErbBs signaling plays an essential role in physiology and pathophysiology of the heart, including stabilization of cardiac myocyte structure and function, promotion of cardiac myocyte proliferation and survival, inhibition of cardiac myocyte apoptosis, reduction of myocardial interstitial fibrosis, regulation of energy utilization, and enhancement of angiogenesis and so on. Therefore, NRG-1/ ErbBs signaling is involved in the development and treatment of chronic heart failure(CHF). In this review, we bring the growing literature on NRG-1/ErbBs signaling and its significance in cardiovascular development and heart failure.

neuregulin-1; receptor tyrosine kinases; cardiac myocyte apoptosis; myocardial fibrosis; ventricular remodeling; chronic heart failure

A

1001-1978(2017)11-1481-04

R-05；R322.11；R329.25；R392.11；R541.610.22；R977.6

時(shí)間：2017-10-10 10:05 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20171010.1005.002.html

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.11.001

2017-06-19，

2017-07-17

國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(973計(jì)劃)資助項(xiàng)目(No 2012CB518606)

趙齊飛(1986-)，女，博士生，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合防治心腦血管病，通訊作者，E-mail：zhaoqifei1212@163.com