機(jī)器學(xué)習(xí)在甲狀腺腫瘤診療中的應(yīng)用

張婷婷，渠 寧，鄭 璞，陳雅玲，史榮亮，嵇慶海，孫國(guó)華

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院頭頸外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

2.Nuralogix公司，多倫多M5C1C3；

3.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院超聲診斷科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

甲狀腺腫瘤是人體最常見(jiàn)的內(nèi)分泌腫瘤。普通人群中，通過(guò)觸診甲狀腺結(jié)節(jié)的檢出率為1%～5%，而采用高分辨率超聲檢測(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)的檢出率可達(dá)19%～68%。根據(jù)全球的流行病學(xué)資料顯示，甲狀腺惡性腫瘤發(fā)病率呈現(xiàn)逐年遞增的趨勢(shì)［1-2］。目前甲狀腺結(jié)節(jié)診斷通常采用觸診、超聲、超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺(fine-needle aspiration biopsy，F(xiàn)NAB)、CT和MRI等檢查。甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性鑒別最常采用超聲及FNAB檢查［3］。高分辨率的影像學(xué)資料及高質(zhì)量病理切片有利于準(zhǔn)確地診斷，然而影像及病理資料的判讀則存在較大的主觀性，其主要依賴于診斷醫(yī)師的知識(shí)與經(jīng)驗(yàn)，而這造成了結(jié)果的異質(zhì)性。另外，患者數(shù)量的急劇增加導(dǎo)致了醫(yī)師勞動(dòng)強(qiáng)度大幅提升和平均診斷時(shí)間的縮短，亦會(huì)影響診斷結(jié)果。目前，對(duì)影像及病理資料的人工判讀的準(zhǔn)確性及異質(zhì)性并不理想，成為甲狀腺腫瘤診斷發(fā)展的瓶頸。

機(jī)器學(xué)習(xí)(machine learning，ML)是一門多領(lǐng)域交叉學(xué)科，應(yīng)用計(jì)算機(jī)模擬或?qū)崿F(xiàn)人類的學(xué)習(xí)行為。因其具備高效率、低消耗、較高的準(zhǔn)確性及同質(zhì)性等優(yōu)勢(shì)而在社會(huì)各領(lǐng)域的應(yīng)用獲得了越來(lái)越廣泛的關(guān)注，其中早期的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(artificial neural network，ANN)及新興的深度學(xué)習(xí)(deep learning)最為突出［4］。機(jī)器學(xué)習(xí)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的結(jié)合已經(jīng)成為當(dāng)前熱點(diǎn)之一，在短短的幾年時(shí)間內(nèi)已經(jīng)取得豐碩的成果，其中計(jì)算機(jī)輔助診斷(computer-aided diagnosis，CAD)最為突出［5-6］。該研究主要對(duì)深度學(xué)習(xí)及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在甲狀腺腫瘤診療中的應(yīng)用進(jìn)行介紹。

1 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與深度學(xué)習(xí)

人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是模擬大腦神經(jīng)元的生物活動(dòng)非線性模型?；驹砣缤窠?jīng)元的分級(jí)突觸組織，接收多個(gè)輸入信息的神經(jīng)元分配給每個(gè)輸入信息以權(quán)重，并根據(jù)這些加權(quán)數(shù)據(jù)的總和來(lái)決定是否觸發(fā)向下級(jí)的傳導(dǎo)。ANN通常由至少三層邏輯單元組成，包括輸入層、隱藏層和輸出層。輸入層負(fù)責(zé)接收相關(guān)數(shù)據(jù)資料，一個(gè)或多個(gè)以某種特定分層方式連接的隱藏層合成此數(shù)據(jù)，最后輸出層接收處理后數(shù)據(jù)并生成答案。ANN在數(shù)據(jù)處理上具有許多獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)：包括可以快速識(shí)別線性類型，對(duì)于混雜及不完全數(shù)據(jù)的處理，高容錯(cuò)能力和從訓(xùn)練數(shù)據(jù)推廣的能力等。另外，ANN的分析無(wú)需從潛在關(guān)鍵變量的假設(shè)或提前識(shí)別開(kāi)始，因此可用以發(fā)現(xiàn)某些既往可能被忽視的潛在預(yù)后影響因素。

深度學(xué)習(xí)是一種深層的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，曾被評(píng)為2013年度十大科技突破創(chuàng)新技術(shù)之一。它是一種非線性的多層特征學(xué)習(xí)模型，通過(guò)自動(dòng)檢測(cè)原始數(shù)據(jù)(例如像素、字符等)的特征信息并進(jìn)行分類，然后按照非線性模塊化的方式學(xué)習(xí)到其多個(gè)層次上的特征，再進(jìn)行逐步簡(jiǎn)化及整合并產(chǎn)生最終的結(jié)果［6］。與傳統(tǒng)ANN相比，深度學(xué)習(xí)具有更多的隱藏層。深度學(xué)習(xí)的算法可以自動(dòng)地提取分類需要的低層次或高層次特征，高層次特征是指該特征依賴于分級(jí)(層次)學(xué)習(xí)的其他特征［4］。例如對(duì)于圖像資料，深度學(xué)習(xí)算法首先從原始圖像學(xué)習(xí)得到的一個(gè)低層次表達(dá)(例如邊緣檢測(cè)器、小波濾波器等)，然后在這些低層次表達(dá)的基礎(chǔ)上再建立表達(dá)(例如已有低層次表達(dá)的線性或者非線性組合方式)，再重復(fù)這個(gè)過(guò)程，最后得到一個(gè)高層次的表達(dá)。深度學(xué)習(xí)會(huì)根據(jù)研究問(wèn)題和數(shù)據(jù)的特性對(duì)學(xué)習(xí)的層數(shù)進(jìn)行調(diào)整，以達(dá)到更好的學(xué)習(xí)效果。深度學(xué)習(xí)已經(jīng)演化出不同的分支，如卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural network，CNN)、循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(recurrent neural network，RNN)等［4-6］。

與傳統(tǒng)ML相比，深度學(xué)習(xí)的最大優(yōu)勢(shì)在于僅需小部分人工編程，即可自動(dòng)識(shí)別并學(xué)習(xí)數(shù)據(jù)源特征并進(jìn)行分析及傳遞。另外，深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)具有更多的隱層，能夠?yàn)槟Ｐ吞峁└叩某橄髮哟?，從而顯著提高模型的分類能力。深度學(xué)習(xí)多采用監(jiān)督式學(xué)習(xí)(supervised learning)，即在機(jī)械學(xué)習(xí)過(guò)程中提供對(duì)錯(cuò)指示，一般是在數(shù)據(jù)組中包含最終結(jié)果(0，1)，并通過(guò)加權(quán)的形式減少學(xué)習(xí)過(guò)程距離目標(biāo)函數(shù)的偏移，從而提高結(jié)果的準(zhǔn)確性。另外，深度學(xué)習(xí)具有對(duì)混雜因素不敏感，僅對(duì)特定目標(biāo)特征敏感的優(yōu)點(diǎn)［4］。

2 機(jī)器學(xué)習(xí)應(yīng)用現(xiàn)況

機(jī)器學(xué)習(xí)最早主要用于完成語(yǔ)音識(shí)別及圖像辨認(rèn)等工作。雖然ML在數(shù)據(jù)處理方面具有諸多優(yōu)勢(shì)，然而其發(fā)展卻長(zhǎng)時(shí)間受限于硬件條件的不足，直至GPU計(jì)算模塊的出現(xiàn)極大地提高了矩陣運(yùn)算的速度，將原先可能需要耗時(shí)數(shù)月的訓(xùn)練過(guò)程縮短為數(shù)天乃至數(shù)小時(shí)，從而促使各種相關(guān)技術(shù)快速發(fā)展并受到廣泛應(yīng)用［4］。

隨著技術(shù)的發(fā)展與成熟，機(jī)器學(xué)習(xí)目前已成為社會(huì)各領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。Google公司的多國(guó)語(yǔ)言識(shí)別翻譯系統(tǒng)、DeepMind項(xiàng)目及蘋果公司的Siri語(yǔ)音服務(wù)系統(tǒng)應(yīng)用的就是深度學(xué)習(xí)技術(shù)。2016年初，基于深度學(xué)習(xí)算法的電腦圍棋程序Alphago擊敗了前世界排名第一的韓國(guó)圍棋選手李世石。卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是深度學(xué)習(xí)在圖像處理領(lǐng)域最突出的技術(shù)，以其為基礎(chǔ)的圖像識(shí)別系統(tǒng)項(xiàng)目已被許多大型公司爭(zhēng)相開(kāi)展，包括Google、Facebook、Microsoft、IBM及Adobe等。NVIDIA、Intel及三星公司等也欲將CNN技術(shù)應(yīng)用于智能手機(jī)、相機(jī)及機(jī)器人的成像系統(tǒng)中。

機(jī)器學(xué)習(xí)應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域可追溯到20世紀(jì)90年代?；贑NN的系統(tǒng)在圖像識(shí)別上已顯示出其自身的價(jià)值，在許多圖像識(shí)別任務(wù)中達(dá)到接近乃至超越人類的表現(xiàn)水平。美國(guó)斯坦福大學(xué)的皮膚癌人工智能檢測(cè)系統(tǒng)，通過(guò)與人類皮膚科專家診斷的比較，其特異度和靈敏度均得到了認(rèn)證，且該結(jié)果刊登在醫(yī)學(xué)雜志Nature上［7］。另外，許多學(xué)者報(bào)道了運(yùn)用ML技術(shù)開(kāi)展各方面醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究，包括基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、組織病理學(xué)及預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等。Danaee等［8］通過(guò)對(duì)TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中1 097例乳腺癌患者及113例正常人組織RNA測(cè)序結(jié)果的研究發(fā)現(xiàn)，深度學(xué)習(xí)可用于處理腫瘤基因檢測(cè)多維而復(fù)雜的數(shù)據(jù)。Pouliakis等［9］嘗試應(yīng)用深度學(xué)習(xí)技術(shù)進(jìn)行腫瘤病理細(xì)胞學(xué)診斷。Litjens等［10］報(bào)道應(yīng)用深度學(xué)習(xí)進(jìn)行乳腺癌及前列腺癌的組織細(xì)胞學(xué)診斷。Lundin等［11］研究ML對(duì)乳腺癌5、10及15年生存預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確率分別為0.909、0.886及0.883。深度學(xué)習(xí)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用前景還在不斷探尋之中。

3 機(jī)器學(xué)習(xí)在甲狀腺腫瘤診療中的應(yīng)用

3.1 機(jī)器學(xué)習(xí)在影像診斷中的應(yīng)用

醫(yī)學(xué)影像診斷是機(jī)器學(xué)習(xí)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最早應(yīng)用的方向，其作用也得到了廣泛的肯定。目前已有許多學(xué)者報(bào)道了機(jī)器學(xué)習(xí)方法在甲狀腺腫瘤影像診斷中的應(yīng)用。Zhu等［12］對(duì)618例患者超聲影像資料分析，納入形狀、邊緣、回聲強(qiáng)度、內(nèi)部組成、鈣化及暈征共6項(xiàng)因素，采用ANN方法建立鑒別甲狀腺腫瘤良惡性模型，模型準(zhǔn)確率、敏感性和特異度分別為84.3%，84.5%及79.1%。Lim等［13］通過(guò)比較ANN模型與兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的影像科醫(yī)師對(duì)109枚甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性判斷，發(fā)現(xiàn)ANN模型的診斷準(zhǔn)確率顯著高于醫(yī)師的準(zhǔn)確率。經(jīng)過(guò)對(duì)543例甲狀腺結(jié)節(jié)患者(其中惡性207例，良性403例)超聲影像資料的分析，Yu等［14］建立ANN診斷模型，應(yīng)用另外45例患者資料驗(yàn)證模型的準(zhǔn)確率、敏感性及特異度分別為90%、88.24%及90.91%。Halicek等［15］對(duì)50例進(jìn)展期頭頸部腫瘤(其中甲狀腺癌21例)進(jìn)行高光譜成像(hyperspectral imaging，HSI)的CNN分析，提出CNN運(yùn)用于HSI圖像時(shí)可以較好的區(qū)分腫瘤與正常組織。Chi等［16］采用深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)根據(jù)超聲影像對(duì)428例公用數(shù)據(jù)庫(kù)資料及164例當(dāng)?shù)刭Y料進(jìn)行甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性鑒別，前者準(zhǔn)確率、靈敏度和特異度分別為98.29%、99.10%和93.90%，后者分別為96.34%、86%和99%。與其他腫瘤相似，機(jī)器學(xué)習(xí)在甲狀腺腫瘤影像診斷中同樣表現(xiàn)出了較高的準(zhǔn)確率及較好的應(yīng)用前景。

3.2 機(jī)器學(xué)習(xí)在病理診斷中的應(yīng)用

在甲狀腺腫瘤超聲引導(dǎo)下FNAB中，機(jī)器學(xué)習(xí)同樣表現(xiàn)出了在細(xì)胞病理學(xué)診斷中具有較高的準(zhǔn)確性。Gopinath等［17］采用多種計(jì)算機(jī)學(xué)習(xí)技術(shù)對(duì)FNAB細(xì)胞學(xué)圖像資料進(jìn)行分析，其準(zhǔn)確率最高可達(dá)到90%。另外，Mansoor等［18］通過(guò)對(duì)5例甲狀腺濾泡狀腺瘤的1 904枚細(xì)胞及5例甲狀旁腺瘤患者的690枚細(xì)胞采用ML的方法進(jìn)行分類，結(jié)果準(zhǔn)確率為98%。兩項(xiàng)研究均提示機(jī)器學(xué)習(xí)在甲狀腺癌細(xì)胞學(xué)診斷中的應(yīng)用前景。對(duì)于FNAB細(xì)胞學(xué)病理診斷為惡性潛能未定的453例甲狀腺腫瘤患者，Ippolito等［19］采用ANN算法根據(jù)患者病理及臨床資料將其分為高危或低危組，并與最終術(shù)后組織病理類型進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果表明ANN法的敏感性及特異度均高于傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)分類方法。另外，Saylam等［20］對(duì)116例術(shù)前穿刺提示惡性潛能未定的結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者納入相關(guān)臨床因素建立ANN模型預(yù)測(cè)結(jié)節(jié)惡性可能，經(jīng)與術(shù)后病理比對(duì)，ANN模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性較高，AUC值為0.824。但目前相關(guān)報(bào)道較少，機(jī)器學(xué)習(xí)在甲狀腺腫瘤病理診斷中的作用還有許多方向有待研究。

3.3 機(jī)器學(xué)習(xí)在甲狀腺癌預(yù)后評(píng)價(jià)中的應(yīng)用

目前關(guān)于機(jī)器學(xué)習(xí)在甲狀腺腫瘤診療其他方面的研究較少。Jajroudi等［21］報(bào)道了ANN法在甲狀腺癌患者預(yù)后評(píng)價(jià)中的作用，該研究納入7 706例樣本，采用ANN算法建立甲狀腺癌預(yù)后評(píng)價(jià)系統(tǒng)，其對(duì)5年生存預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確率、敏感性及特異度分別為90.7%、95.9%和83.7%。當(dāng)前機(jī)器學(xué)習(xí)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用也主要集中在醫(yī)學(xué)輔助診斷和治療方案選擇上，較少涉及隨訪部分，這也是未來(lái)需要進(jìn)一步探索的方向。

4 總結(jié)

機(jī)器學(xué)習(xí)具有高效率、高準(zhǔn)確性等諸多優(yōu)點(diǎn)，它的快速發(fā)展與廣泛應(yīng)用給社會(huì)各領(lǐng)域帶來(lái)了動(dòng)力，機(jī)器學(xué)習(xí)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的結(jié)合已經(jīng)成為當(dāng)前熱點(diǎn)之一。與其他疾病相比，機(jī)器學(xué)習(xí)在甲狀腺腫瘤診療中的研究相對(duì)較少。根據(jù)現(xiàn)有研究結(jié)果，機(jī)器學(xué)習(xí)在甲狀腺腫瘤超聲診斷、細(xì)胞學(xué)診斷中具有較好的應(yīng)用前景。然而甲狀腺腫瘤的診療中還存在許多其他有待提高的方面，如影像診斷中CT及MRI的診斷價(jià)值、甲狀腺濾泡狀癌的診斷及甲狀腺癌患者預(yù)后評(píng)價(jià)等。隨著機(jī)器學(xué)習(xí)在甲狀腺腫瘤診療中的應(yīng)用不斷擴(kuò)展，或許其在未來(lái)可以在改善和提高甲狀腺腫瘤的診斷、治療及患者管理等許多方面發(fā)揮巨大作用。

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