眼瘢痕性類天皰瘡機(jī)制及治療研究進(jìn)展

權(quán)卓婭，張 堅(jiān)，張瑞雪，何蓓蕾，何 媛

0引言

眼瘢痕性類天皰瘡(ocular cicatricial pemphigoid,OCP)是一種嚴(yán)重的自身免疫性疾病，可引起眼瞼的內(nèi)翻倒睫、下穹窿縮短、結(jié)膜瘢痕化以及干眼綜合征，遷延不愈的角膜潰瘍?yōu)橐暳适У闹饕騕1]。OCP患者通常表現(xiàn)為雙眼發(fā)病，其中一眼可能受累較多?；颊甙l(fā)病初期臨床表現(xiàn)不明顯，且活檢陽性率不高，確診時(shí)往往為時(shí)已晚[2]。因此，在眼表疾病中，OCP的治療一直是一個(gè)十分具有挑戰(zhàn)性的難題。為了預(yù)防眼部解剖和功能的不可逆性損害,減少視力降低的程度，研究OCP患者疾病的發(fā)病機(jī)制對(duì)于指導(dǎo)未來的臨床治療方向起著關(guān)鍵作用。有文獻(xiàn)報(bào)道局部使用藥物治療來控制疾病活動(dòng)效果不佳，唯一有效的治療方法是全身應(yīng)用免疫抑制劑[3-4]。本綜述根據(jù)近年文獻(xiàn)關(guān)于OCP的最新致病機(jī)制，診斷方式方法以及治療進(jìn)展綜合分析。包含易感基因、細(xì)胞因子在疾病發(fā)生過程中的作用，腎上腺皮質(zhì)激素、手術(shù)等額外的治療方法。

1發(fā)病機(jī)制

1.1抗原-抗體反應(yīng)目前已證實(shí)OCP患者的炎癥反應(yīng)是由于基底膜的特異性自身抗體被激活，并介導(dǎo)Ⅱ型超敏反應(yīng)繼而導(dǎo)致補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)發(fā)生[5]。抗體主要位于結(jié)膜鱗狀上皮的半橋粒-上皮細(xì)胞膜復(fù)合體中，涉及整合素和層黏連蛋白。使用新開發(fā)的免疫印跡分析(包括富含半橋粒片段和整合素α6β4的多種重組蛋白)，Li等[6]對(duì)43例OCP患者血清中的IgG和IgA抗體進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果表明在結(jié)膜基底膜層的整合素β4亞基為OCP的主要特異性自身抗體。此外，有研究表明整合素β4的自身抗體滴度在活動(dòng)性疾病期間較高，隨著病情的好轉(zhuǎn)逐漸下降[7]。因此，抗原抗體檢測(cè)不僅可為臨床判斷病情提供有意義的數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果，還可以通過減少抗體形成從源頭阻斷患者的炎癥反應(yīng)。

1.2炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)OCP患者的自身抗體主要存在于皮膚真皮與表皮的連接處，能結(jié)合并啟動(dòng)效應(yīng)細(xì)胞募集[8]。在急性期，這些效應(yīng)細(xì)胞主要為中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞，其產(chǎn)生的蛋白酶和氧自由基破壞了真皮-表皮之間的緊密結(jié)合，導(dǎo)致OCP患者皰瘡的發(fā)生。同時(shí)，淚腺中大量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，激活并致使白細(xì)胞介素-8、基質(zhì)金屬蛋白酶-8、-9以及髓過氧化物酶水平升高[9-10]。而OCP的角膜瘢痕是由慢性炎癥引起的，T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞是其主要的效應(yīng)細(xì)胞。

Williams等[11]利用眼表面印跡細(xì)胞學(xué)與流式細(xì)胞術(shù)相結(jié)合，對(duì)57例OCP患者的中性粒細(xì)胞數(shù)量/中性粒細(xì)胞百分比進(jìn)行了分析。與干燥綜合征(1.8,0.2%)或健康人(5.8,0.8%)相比，OCP患者眼中的總體中性粒細(xì)胞數(shù)量升高(109,18%),差異具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.0001)。在為期12mo的隨訪中，53%的OCP患者眼部病變出現(xiàn)進(jìn)展，這與中性粒細(xì)胞增多有關(guān)(P<0.004),其數(shù)值的敏感性、特異性和陽性預(yù)測(cè)值分別為75%、70%、73%。證明了中性粒細(xì)胞具有估測(cè)OCP患者疾病活動(dòng)性的能力。

1.3細(xì)胞因子近年來有報(bào)道認(rèn)為細(xì)胞因子在黏膜類天皰瘡(mucous membrane pemphigoid，MMP)的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。多種細(xì)胞因子及生長(zhǎng)因子參與了細(xì)胞外基質(zhì)的重塑[12]。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGF-β的升高會(huì)導(dǎo)致肝纖維化[13-14]，與這一致病機(jī)制類似，OCP患者的疾病活動(dòng)期與高水平的TGF-β1有關(guān)，常常引起結(jié)膜的纖維化[15]。許多研究已證實(shí)白介素與OCP患者的病理過程息息相關(guān)，例如，白介素IL-4會(huì)影響成纖維細(xì)胞的存活率致使膠原蛋白沉積，與健康組織相比，IL-5、IL-13、IL-17在OCP患者中富集更多[7,16-17]。同時(shí)，一些高水平的促炎細(xì)胞因子例如腫瘤壞死因子(TNF)[18]，干擾素IFN-γ[19]以及酪氨酸激酶受體A(Trk-A)[20]在OCP患者結(jié)膜的纖維化中也扮演著重要角色。此外，結(jié)膜活檢結(jié)果表示相比早期的OCP患者[21]，晚期的結(jié)膜纖維化與αSMA和神經(jīng)生長(zhǎng)因子p75NTR的升高有關(guān)，其表達(dá)與疾病嚴(yán)重程度一致。說明神經(jīng)生長(zhǎng)因子p75NTR在OCP的病理性纖維化中具有調(diào)節(jié)作用，可被視為一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。

1.4鈣離子水平Cozzani等[22]報(bào)道了1例由于糖尿病藥物誘發(fā)的84歲女性O(shè)CP患者，曾接受6mo的格列齊特治療，發(fā)病時(shí)表現(xiàn)為上瞼下垂、淚液分泌過少及瞼球黏連。結(jié)膜病理學(xué)活檢顯示上皮角化過度，伴有皰瘡形成及角質(zhì)細(xì)胞的壞死，可見真皮深層下嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)。因格列齊特可通過β細(xì)胞內(nèi)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)的直接作用刺激胰島素分泌。而鈣離子水平的升高可激活A(yù)DAM9、ADAM10金屬蛋白酶的活性，導(dǎo)致BPAg2的脫落，引發(fā)OCP患者的急性起病[23]。

1.5易感基因根據(jù)Sadik CD在MMP全基因組關(guān)聯(lián)分析的研究發(fā)現(xiàn)[24]，單核苷酸多態(tài)性中有74%的基因比值比大于2，具有全基因組意義(P<5.7×10-7)。證實(shí)了MMP與位于14號(hào)染色體上的β-半乳糖腦苷脂酶基因(GALC)以及16號(hào)染色體上的CASC16和CHD9之間的基因間區(qū)域隱性多態(tài)性相關(guān)。這表明患者是否發(fā)生MMP是由基因決定的，CASC16和CHD9之間的基因多態(tài)性對(duì)鄰近基因的活性作用可能促使了MMP疾病的發(fā)生。故基因篩查能夠?qū)赡芤l(fā)OCP疾病的患者進(jìn)行早期的干預(yù)性治療，使疾病最大程度地停留在早期階段。

2疾病診斷

OCP的診斷目前仍然具有挑戰(zhàn)性，其臨床表型、靶抗原或自身抗體之間與疾病的特異較低[25]?？筛鶕?jù)患者的臨床表現(xiàn)及結(jié)膜的免疫病理學(xué)活檢明確診斷[26]，眼部癥狀包括眼紅、眼瞼痙攣、流淚、畏光、視力下降；與干眼相關(guān)的眼部表現(xiàn)；裂隙燈可見倒睫、結(jié)膜充血、乳頭增生和濾泡形成；嚴(yán)重的患者可有結(jié)膜角化伴隨上皮下纖維化、穹窿縮短和結(jié)膜瘢痕形成等；但其確診的金標(biāo)準(zhǔn)為熒光顯微鏡下發(fā)現(xiàn)結(jié)膜的基底膜帶有免疫復(fù)合物IgA、IgG、IgM或C3的線性沉積[27]。

然而，曾有多例報(bào)道僅具有眼部臨床特征但結(jié)膜活檢為陰性的疑似OCP患者[25,28]。其中，Labowsky等[29]回顧了54例疑似患者的直接免疫熒光結(jié)果。最終確診的患病率僅為70.4%。皮膚樣本中的IgG、IgM、IgA和C3的敏感性均高于結(jié)膜活檢，因此具有更高的診斷準(zhǔn)確性。這證明直接免疫熒光鏡檢對(duì)OCP的診斷準(zhǔn)確率低于MMP，取自非結(jié)膜皮膚組織的活檢結(jié)果更為準(zhǔn)確。還有數(shù)據(jù)表明，多次重復(fù)活檢可增加直接免疫熒光試驗(yàn)對(duì)OCP患者的確診率。Shimanovich等[30]發(fā)現(xiàn)52例患者中有13例病例初始活檢呈陰性，多次復(fù)檢呈陽性結(jié)果。提示當(dāng)臨床醫(yī)生高度懷疑臨床癥狀及表現(xiàn)符合OCP診斷的患者時(shí)，應(yīng)多次重復(fù)直接免疫熒光試驗(yàn)結(jié)果，即使沒有直接免疫熒光的確切診斷，仍然應(yīng)及時(shí)考慮全身免疫抑制劑的治療。同時(shí)，治療后的活檢結(jié)果是評(píng)估疾病是否向非活動(dòng)性轉(zhuǎn)變的有效手段[31]，對(duì)于臨床表現(xiàn)不明顯且需要重復(fù)取樣的OCP患者，外周血細(xì)胞中中性粒細(xì)胞的數(shù)目可監(jiān)測(cè)炎癥的活動(dòng)性和反應(yīng)性治療[11]。

3治療

根據(jù)MMP患者疾病病變程度的不同，采用更為個(gè)體化的治療方式。病變僅限于口腔黏膜的情況下優(yōu)先考慮局部治療，當(dāng)病變波及全身其它黏膜，例如眼、咽、喉、食管、生殖器時(shí)，應(yīng)早期積極使用全身性藥物[32]。對(duì)于OCP患者治療的主要目標(biāo)是阻止疾病的繼續(xù)進(jìn)展，減輕癥狀的同時(shí)預(yù)防并發(fā)癥。根據(jù)統(tǒng)計(jì)，通過規(guī)范長(zhǎng)期的系統(tǒng)治療，90%的病例可以得到有效控制，只有10%的病例發(fā)生進(jìn)展，相比之下，在沒有治療的情況下75%的病例都出現(xiàn)了不同程度的進(jìn)展[33]。

3.1基礎(chǔ)治療輕至中度OCP患者的一線治療通常首選氨苯砜，可控制對(duì)局部治療無反應(yīng)的全身性緩慢進(jìn)展的疾病。氨苯砜是一種磺胺類抗生素，具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)的作用，其副作用較多，包括皮膚紅疹、肝毒性及胃腸道反應(yīng)等[34]。因而為了避免溶血性貧血的發(fā)生，蠶豆病的患者禁止使用。替代治療可口服柳氮磺吡啶(1～4g/d)或磺胺吡啶(0.5～1g/d)[35]。中至重度的OCP患者如果在2～3mo后對(duì)氨苯砜或其他一線替代藥物治療效果不佳，應(yīng)盡快全身給予大劑量皮質(zhì)類固醇沖擊治療，起始劑量可為1mg/(kg·d)。病情嚴(yán)重且進(jìn)展迅速的情況下，應(yīng)加用免疫抑制劑治療，如硫唑嘌呤、霉酚酸酯(mycophenolate mofetil,MMF)、甲氨蝶呤或環(huán)孢霉素。疾病早期階段開始應(yīng)用環(huán)磷酰胺進(jìn)行全身治療可以有效預(yù)防并控制OCP患者的角膜病變[36]，但用藥期間應(yīng)特別注意全身性的并發(fā)癥，如肝、腎毒性或全血細(xì)胞減少癥等。

3.2免疫球蛋白對(duì)于常規(guī)治療失敗或伴有嚴(yán)重并發(fā)癥的患者可以考慮使用免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)[34]。近期有報(bào)道表明使用IVIG進(jìn)行單一療法是治療難治性O(shè)CP的一種安全有效的替代方法[37]，其相關(guān)的副作用比常規(guī)治療低得多[38]。Daneshpazhooh等[39]報(bào)道了1例使用免疫球蛋白成功治療的OCP合并新型冠狀病毒肺炎的患者。該患者自確診OCP以來口服潑尼松龍并靜注利妥昔單抗，使用MMF以阻止結(jié)膜炎癥進(jìn)展。發(fā)現(xiàn)新冠肺炎后，因免疫抑制藥物對(duì)感染過程的影響尚不清楚，停止口服MMF，潑尼松龍減量，同時(shí)使用IVIG(30g)進(jìn)行替代治療。隨后患者新冠肺炎康復(fù)，眼部癥狀也明顯得到改善。還有證據(jù)顯示高劑量IVIG(2g/kg)可以在新冠肺炎早期阻斷炎癥因子風(fēng)暴，且避免了患者的免疫抑制[40- 41]。這說明對(duì)于OCP伴發(fā)新冠肺炎的患者，IVIG可能是一種高效安全的治療方法，允許患者在最小免疫抑制的情況下進(jìn)行緊急、快速的治療。但由于缺乏大樣本量的研究，還需要進(jìn)一步的隨訪和更多的病例來評(píng)估OCP患者單用IVIG治療的效果。

3.3利妥昔單抗利妥昔單抗是一種針對(duì)B淋巴細(xì)胞CD20抗原的單克隆抗體[42]，已有研究證明利妥昔單抗(rituximab，RTX)聯(lián)合IVIG是難治性自身免疫性疾病的有效診療方案[43-44]。應(yīng)用RTX治療38例OCP患者，其中29例(76%)在平均14.3mo后進(jìn)入臨床緩解期，15例患者(39%)在2個(gè)治療周期后獲得完全緩解并停止用藥。然而，大多數(shù)患者(59%)在完成初始治療后復(fù)發(fā)，但在使用小劑量強(qiáng)的松龍后復(fù)發(fā)率降低[45]。這表明RTX可獲得部分類固醇激素的替代效應(yīng)，但不能完全代替。因此，對(duì)于最佳給藥劑量和用藥時(shí)間還需要更多的臨床研究來驗(yàn)證。

3.4腫瘤壞死因子拮抗劑OCP患者的結(jié)膜活檢可見TNF-α的表達(dá)增加[18]，這提示TNF-α拮抗劑可能是一種有效的治療藥物，可控制對(duì)常規(guī)免疫抑制劑無反應(yīng)的嚴(yán)重OCP患者的病情。有文獻(xiàn)表明TNF-α拮抗類藥物依那西普在治療環(huán)磷酰胺或IVIG無效的患者中取得了令人鼓舞的結(jié)果，證實(shí)了未來TNF-α拮抗類藥物在治療OCP患者中具有十分巨大的潛力[34,46]。

3.5促腎上腺皮質(zhì)激素促腎上腺皮質(zhì)激素是一種由下丘腦-垂體途徑產(chǎn)生的多肽類激素，可刺激糖皮質(zhì)類固醇的分泌。1例75歲的女性O(shè)CP患者曾接受過局部類固醇及環(huán)孢素的治療，并因復(fù)發(fā)性的角膜潰瘍接受了反復(fù)多次的羊膜移植[47]。開始患者接受每周2次80U/mL的皮下促腎上腺皮質(zhì)激素治療，同時(shí)逐漸減少全身皮質(zhì)類固醇的使用，19mo后成功從10mg/d緩慢減量直至徹底停用。最終患者的眼部炎癥明顯改善，且視力穩(wěn)定，未觀察到明顯的不良反應(yīng)。Chen等[27]報(bào)道了1例乳腺癌合并OCP的80歲女性患者，由于環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗和靜脈注射IVIG而產(chǎn)生難以忍受的副作用，且氨苯砜及其它免疫抑制劑治療無效。在應(yīng)用促腎上腺皮質(zhì)激素治療隨訪了18mo后，眼部疾病進(jìn)展穩(wěn)定，且沒有產(chǎn)生嚴(yán)重的視網(wǎng)膜退行性病變等副作用。這表明促腎上腺皮質(zhì)激素可能成為對(duì)多種全身免疫抑制劑無效的OCP患者的有效治療新方法。

3.6手術(shù)治療

3.6.1眼瞼手術(shù)伴有倒睫及瘢痕性內(nèi)翻的OCP患者可導(dǎo)致角膜上皮病變、新生血管形成、潰瘍及瘢痕化[48]。對(duì)這些患者來說，最重要的是糾正瘢痕性瞼內(nèi)翻以減少局部的角結(jié)膜損傷，打破炎癥周期，阻止疾病進(jìn)展。已報(bào)道的多種修復(fù)方法包括下瞼縮肌折疊術(shù)[49]、黏膜移植術(shù)[50]、倒睫手術(shù)[51]、前板層復(fù)位術(shù)[52]等。為了降低手術(shù)復(fù)發(fā)及并發(fā)癥的發(fā)生率，OCP患者瞼內(nèi)翻的理想修復(fù)方法應(yīng)該是盡量保留結(jié)膜，克服瘢痕牽拉力使眼瞼外翻，同時(shí)解決任何額外的眼部解剖病變異常。但目前關(guān)于OCP患者使用結(jié)膜保留手術(shù)技術(shù)修復(fù)下瞼瘢痕性內(nèi)翻的成功報(bào)道較少。最近，Choung等[53]報(bào)道了5例成功使用結(jié)膜保留技術(shù)(同時(shí)進(jìn)行了外側(cè)瞼板折疊或眼輪匝肌縮短術(shù))治療的輕至中度下瞼瘢痕性瞼內(nèi)翻的患者。最長(zhǎng)隨訪22mo無OCP炎癥再激活病例，證明在恢復(fù)下眼瞼邊緣解剖位置及防止術(shù)后局部疾病復(fù)發(fā)方面，保留結(jié)膜的手術(shù)方法是切實(shí)有效的。

3.6.2角膜移植手術(shù)對(duì)于病變晚期的OCP患者，一些外科手術(shù)干預(yù)是很有必要的，例如在角膜病變嚴(yán)重的情況下進(jìn)行角膜移植手術(shù)治療，以期最大程度地改善患者的視力[54-55]。由于OCP為潛在的進(jìn)行性及持續(xù)性的炎癥疾病，行常規(guī)的角膜移植手術(shù)的患者通常預(yù)后不良[56]。此時(shí)，人工角膜是一個(gè)不錯(cuò)的替代治療方式[57]，1例患有OCP的64歲男子植入了雙眼人工角膜K-pro[58]，術(shù)后右眼最佳矯正視力從對(duì)數(shù)視力表0.04提高至0.3。表明在疾病控制良好的情況下人工角膜移植手術(shù)極大程度地改善了患者的視力，并提高了生活質(zhì)量。

3.6.3白內(nèi)障手術(shù)由于持續(xù)的眼部炎癥和長(zhǎng)期類固醇類藥物的使用，OCP患者白內(nèi)障的形成往往發(fā)生在早期[56]，其是否應(yīng)該進(jìn)行白內(nèi)障摘除術(shù)目前爭(zhēng)議很大，部分學(xué)者認(rèn)為在沒有全身應(yīng)用免疫抑制劑的情況下，對(duì)影響結(jié)膜的OCP患者進(jìn)行的外科手術(shù)通常會(huì)加速視力喪失并導(dǎo)致疾病急性加重。因此，為了降低復(fù)發(fā)和并發(fā)癥的發(fā)生率，眼部手術(shù)應(yīng)推遲到炎癥得到滿意控制后進(jìn)行[44]。

然而盡管術(shù)前在疾病緩解的情況下進(jìn)行了系統(tǒng)性的免疫調(diào)節(jié)，對(duì)OCP患者的結(jié)膜進(jìn)行輕微的操作也有可能引發(fā)疾病的再激活[59-60]。OCP患者17例34眼接受了IVIG單藥治療，確診時(shí)平均年齡60.7歲，隨訪12～140mo，最終26眼(76.5%)獲得有效緩解，其中9眼接受了白內(nèi)障手術(shù)，2眼手術(shù)后復(fù)發(fā)(22.2%)。未手術(shù)的17眼仍處于緩解狀態(tài)[37]。這證明在疾病緩解期進(jìn)行手術(shù)并不是萬無一失的，需要規(guī)范的臨床指標(biāo)來確定最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，以最大限度地提高手術(shù)效果并防止局部疾病惡化。

在白內(nèi)障手術(shù)麻醉方面，對(duì)于大多數(shù)預(yù)期手術(shù)時(shí)間可能延長(zhǎng)的病例，應(yīng)首選球周阻滯。在角膜透明度良好的患眼中，應(yīng)盡可能的選用對(duì)眼表操作較少的白內(nèi)障超聲乳化摘除術(shù)。如角膜瘢痕形成較為嚴(yán)重時(shí)，可以通過角膜或角膜緣切口進(jìn)行白內(nèi)障囊外摘除術(shù)。為了避免結(jié)膜穹窿瘢痕萎縮，可在術(shù)中局部和結(jié)膜下應(yīng)用絲裂霉素C改善術(shù)后效果[61]。但OCP患者的眼部手術(shù)旨在暫時(shí)緩解癥狀，無法徹底治愈。此外，如果在圍手術(shù)期及術(shù)后階段沒有很好地控制眼部炎癥，可能會(huì)導(dǎo)致術(shù)后潰瘍性角膜炎等眼部并發(fā)癥的發(fā)生[62]。因此，對(duì)于此類疾病的治療，眼科臨床醫(yī)師應(yīng)與內(nèi)分泌及皮膚科醫(yī)師進(jìn)行密切合作以最大程度地改善患者病情。

4小結(jié)

迄今為止，OCP患者眼部纖維化的確切機(jī)制仍不清楚。確定疾病的發(fā)病機(jī)制是尋求有效的藥物治療的最佳方法，希望能從控制疾病纖維化發(fā)展到能夠徹底成功治愈自身免疫性疾病。如前所述，整合素β4抗原、中性粒細(xì)胞以及p75NTR等多種細(xì)胞因子在疾病纖維化和組織重塑的發(fā)展中起重要作用。GALC基因可能為主要致病基因。藥物的選擇應(yīng)采用“階梯式”方法，從副作用最小的藥物開始逐漸更換，直到穩(wěn)定控制疾病的發(fā)展?；加袊?yán)重OCP的患者是否應(yīng)該進(jìn)行手術(shù)的決定仍需十分慎重，最終必須在手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及獲益之間取得平衡，避免引起活動(dòng)性炎癥導(dǎo)致不可逆的結(jié)膜瘢痕化。需要進(jìn)一步的研究來更好地理解OCP的患病機(jī)制，并開發(fā)長(zhǎng)期有效的治療方法。