非小細(xì)胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移的診療進(jìn)展

張 帥，別志欣

北京醫(yī)院國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心腫瘤內(nèi)科，北京 100730

非小細(xì)胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移的診療進(jìn)展

張 帥綜述，別志欣審校

北京醫(yī)院國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心腫瘤內(nèi)科，北京 100730

腦膜轉(zhuǎn)移是非小細(xì)胞肺癌的嚴(yán)重并發(fā)癥，其臨床表現(xiàn)不特異，主要包括腦實(shí)質(zhì)受累、顱神經(jīng)及脊髓、脊神經(jīng)根刺激癥狀。診斷主要依據(jù)腫瘤病史、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)及腦脊液檢測(cè)。EGFR-TKIs等靶向治療藥物應(yīng)用于選擇人群可能存在生存獲益，但目前其總體治療效果仍不滿意，預(yù)后差。本文就非小細(xì)胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移的流行病學(xué)、病理生理、臨床表現(xiàn)、診斷方法及治療療效的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

非小細(xì)胞肺癌；腦膜轉(zhuǎn)移；診斷；治療

肺癌是我國(guó)目前常見的惡性腫瘤之一，每年新發(fā)肺癌中，非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)約占85%。隨著分子靶向等治療的發(fā)展，患者生存期逐漸延長(zhǎng)，加之檢測(cè)水平提高，NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移(leptomeningeal metastasis，LM)的發(fā)生率增加［1］。LM是惡性腫瘤細(xì)胞在腦和脊髓的軟腦(脊)膜彌漫性或多灶性、局限性播散或浸潤(rùn)，進(jìn)而表現(xiàn)腦、腦神經(jīng)和脊髓受損癥狀［2］。LM臨床表現(xiàn)缺乏特異性，早期不易檢出，治療效果不佳，預(yù)后極差，臨床應(yīng)給予重視。

1 流行病學(xué)

NSCLC中5%～10%的患者可發(fā)生LM［3］。LM可發(fā)生于NSCLC的任何階段，17.4%～22.0%的患者診斷NSCLC時(shí)即已存在LM，LM亦可作為唯一術(shù)后復(fù)發(fā)病灶出現(xiàn)。病理類型以肺腺癌最多見，為84%～97%［4］，其中，43.0%～70.5%存在表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)敏感突變，僅個(gè)別可檢測(cè)到ALK/EML4重排［5］。從肺癌確診到LM診斷的時(shí)間間隔在10.4～17.0個(gè)月［6-7］；而具有EGFR基因突變并接受EGFR-TKI治療的晚期肺癌，出現(xiàn)LM的平均時(shí)間間隔可超過21個(gè)月［8］。隨著腫瘤患者生存期的延長(zhǎng)，LM發(fā)生率提高。Lee等［9］對(duì)203例晚期肺腺癌患者隨訪，LM的第1、2和3年發(fā)生率分別為5.3%、10.6%和24.6%。

2 病理生理

血行和淋巴侵犯為L(zhǎng)M主要發(fā)病原因，途徑包括［10］：① 血源轉(zhuǎn)移至脈絡(luò)膜叢血管/軟腦膜血管/Batson靜脈叢到達(dá)蛛網(wǎng)膜下腔；② 沿神經(jīng)或血管鞘進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔；③ 顱骨或腦實(shí)質(zhì)的腫瘤轉(zhuǎn)移病灶，局部侵犯進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔；④醫(yī)源性檢查治療手段，破壞血腦屏障或種植轉(zhuǎn)移等。因腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)流速及重力沉降等原因，LM常累及基底池、后顱窩及馬尾。進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔的腫瘤細(xì)胞，亦可在脈絡(luò)膜、室管膜等部位形成腫瘤結(jié)節(jié)樣病灶，影響CSF循環(huán)和吸收，造成顱高壓及腦積水；侵犯包繞神經(jīng)的軟腦膜，導(dǎo)致顱/脊神經(jīng)根病變；侵犯或壓迫脊髓，導(dǎo)致脊髓相關(guān)癥狀。

3 臨床表現(xiàn)

因侵犯部位不同，LM臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性，可為累及不同水平神經(jīng)軸產(chǎn)生的多灶性癥狀和體征，也可為孤立的神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，僅有1%的患者無任何癥狀。LM主要臨床表現(xiàn)為：① 腦實(shí)質(zhì)受累及腦膜刺激癥狀：約發(fā)生于50%的患者，包括頭痛、頭暈、嘔吐、頸項(xiàng)強(qiáng)直，行走困難、精神狀態(tài)改變、癲癇發(fā)作及意識(shí)、認(rèn)知、感覺障礙等，其中頭痛最為常見；② 顱神經(jīng)受累表現(xiàn)：約發(fā)生于40%患者，常見受累神經(jīng)包括第Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ和Ⅶ對(duì)顱神經(jīng)等，表現(xiàn)為眼肌麻痹、復(fù)視、聽力下降、視野缺損及周圍性面癱等，以復(fù)視、輕度面癱最常見；③ 脊髓和脊神經(jīng)根刺激癥狀：超過60%的患者發(fā)生，可表現(xiàn)為下肢無力、肢體感覺異常、感覺性共濟(jì)失調(diào)、膀胱和直腸括約肌功能障礙、神經(jīng)根性疼痛，查體可發(fā)現(xiàn)節(jié)段性感覺缺損、腱反射減弱或消失及直腿抬高試驗(yàn)陽性等。因CSF重吸收障礙和顱內(nèi)高壓所致眩暈、頭痛、惡心、嘔吐較常見，并可以出現(xiàn)于LM病程的任何階段，但頸項(xiàng)強(qiáng)直僅見于不到15%的病例［11］。

4 輔助檢查

4.1 影像學(xué)檢查

影像學(xué)檢查是LM診斷的重要依據(jù)，目前最有診斷價(jià)值的為釓造影劑增強(qiáng)MRI，評(píng)估應(yīng)包括全腦及全脊髓。以增強(qiáng)的T1加權(quán)像和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR)最為敏感，其典型表現(xiàn)包括［12］硬腦膜-蛛網(wǎng)膜強(qiáng)化型(表現(xiàn)為顱骨內(nèi)板下、大腦鐮或小腦幕線條狀或結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化，不深入腦溝)、軟腦膜-蛛網(wǎng)膜型(表現(xiàn)為腦表面彎曲細(xì)線條狀強(qiáng)化，可深入腦溝裂和基底部腦池)、室管膜下強(qiáng)化(表現(xiàn)為腦室周圍完全或不完全強(qiáng)化)及腦積水等。蛛網(wǎng)膜下腔結(jié)節(jié)和軟腦膜局部或彌漫強(qiáng)化，最為常見，分別見于35%～50%和15%～50%的患者，15%～25%的患者可觀察到脊髓累及。但增強(qiáng)MRI的靈敏度只有76%，同時(shí)需要結(jié)合臨床癥狀、體征及CSF檢查，與化膿性腦膜炎、化學(xué)性腦膜炎及自身免疫病等相鑒別。對(duì)于無法進(jìn)行MRI增強(qiáng)掃描檢查的患者，腦部增強(qiáng)CT顯示腦膜或轉(zhuǎn)移病灶處強(qiáng)化也可作為參考，其靈敏度僅為23%～38%，常規(guī)平掃CT對(duì)腦膜轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值不大［13］。PET/CT全神經(jīng)軸評(píng)估，對(duì)LM診斷有一定意義，但由于正常腦組織高生理攝取，使其應(yīng)用存在一定局限性，有個(gè)案報(bào)道可應(yīng)用生理攝取量低的蛋氨酸示蹤PET/CT輔助診斷LM［14］。

4.2 CSF檢測(cè)

4.2.1 常規(guī)檢查

約40%～50%的患者行腰椎穿刺可發(fā)現(xiàn)CSF壓力升高［4,6］。此外，還可發(fā)現(xiàn)CSF白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多(57%)，蛋白(76%)、乳酸脫氫酶升高，葡萄糖(54%)、氯化物降低。上述異?？梢娪诔^90%的LM患者，對(duì)于LM診斷有提示意義，但缺乏特異性。

4.2.2 細(xì)胞學(xué)檢查

CSF中找到腫瘤細(xì)胞是診斷LM的金標(biāo)準(zhǔn)。但其陽性率低，首次僅為45%～55%，連續(xù)2次檢查可提高至75%～90%［15］，而3次以上腰椎穿刺診斷獲益很小。此外，可以通過增加CSF送檢標(biāo)本量(超過10 mL)、及時(shí)送檢等提高檢出率。CSF細(xì)胞學(xué)免疫組織化學(xué)法和CSF循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測(cè)(circulating tumor cells，CTC)等新技術(shù)的應(yīng)用亦可部分提高檢出率［16-17］。Milojkovic Kerklaan等［18］應(yīng)用EpCAM相關(guān)流式細(xì)胞術(shù)和細(xì)胞學(xué)檢查同時(shí)對(duì)29例患者進(jìn)行CSF檢測(cè)，CTC的靈敏度(95%CI：75%～100%)和特異度(95%CI：79%～100%)均可達(dá)到100%，而細(xì)胞學(xué)靈敏度只有61.5%。

4.2.3 腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)

臨床上常用于CSF檢測(cè)的腫瘤標(biāo)志物包括CEA、NSE和Cyfra21-1，其升高對(duì)LM診斷有提示意義。Wang等［19］通過對(duì)35例肺癌LM的患者進(jìn)行血清及CSF腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)分析，以CEA＞4.7 μg/L、NSE＞14.6 μg/L、Cyfra21-1＞5.5 μg/L為陽性判定標(biāo)準(zhǔn)，CEA或Cyfra21-1任意一項(xiàng)增高的靈敏度為100.0%，特異度為91.4%，CEA和Cyfra21-1均增高的靈敏度為74.3%，而特異度高達(dá)100.0%。三者均陽性診斷LM的靈敏度和特異度均達(dá)100.0%。

4.2.4 基因突變檢測(cè)

CSF可以作為EGFR、ALK基因檢測(cè)的標(biāo)本來源，Sasaki等［20］應(yīng)用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(real-time fluorescent quantitative polymerase chain reaction，RTFQ-PCR)，對(duì)應(yīng)用吉非替尼治療過程中出現(xiàn)LM的患者進(jìn)行CSF的EGFR基因突變檢測(cè)，7例(100.0%)患者均檢測(cè)到EGFR基因敏感突變。而Yang等［21］應(yīng)用ARMS法檢測(cè)了30例存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移肺腺癌患者CSF的EGFR突變情況，其中13例檢測(cè)到EGFR敏感突變；與組織中EGFR突變情況相對(duì)比，陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值均為75%(95%CI：0.51～0.99)，靈敏度為67%(95%CI：0.36～0.97)，特異度為82%(95%CI：0.59～1.00)。Shingyoji等［22］也證實(shí)EGFR基因突變檢測(cè)對(duì)LM診斷有一定幫助，即使CSF細(xì)胞學(xué)陰性，應(yīng)用RTFQ-PCR仍可檢測(cè)到EGFR基因突變(5/16)，進(jìn)而診斷LM。有研究發(fā)現(xiàn)，LM患者CSF中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表達(dá)水平升高，在乳腺癌、肺癌及惡性黑色素瘤等LM高危人群中對(duì)VEGF適時(shí)檢測(cè)，有助于早期診斷［23］，但目前各研究中VEGF檢測(cè)靈敏度(51.4%～100.0%)和特異度(71.0%～100.0%)差異均較大，有待進(jìn)一步探索。

5 診斷

依據(jù)2015年NCCN中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤指南，如有新發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征提示LM可能，需完善全腦全脊髓增強(qiáng)MRI、CSF檢查等。目前，國(guó)內(nèi)LM診斷多采用以下標(biāo)準(zhǔn)：① 明確的腫瘤病史；②臨床上新近出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征；③ 典型的CT、MRI影像學(xué)表現(xiàn)；④CSF細(xì)胞學(xué)檢查陽性；凡具備①、②項(xiàng)加上③或④項(xiàng)即可確診LM。CSF細(xì)胞學(xué)檢測(cè)找到腫瘤細(xì)胞為其診斷金標(biāo)準(zhǔn)。如果患者有原發(fā)腫瘤存在，且有明確的影像學(xué)表現(xiàn)，即使CSF細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果陰性(25%～30%)，LM診斷亦成立。但陰性的MRI及CSF細(xì)胞學(xué)不能除外LM［24］。

6 治療

LM診斷成立后，應(yīng)根據(jù)一般狀況評(píng)分、神經(jīng)系統(tǒng)缺失情況、中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移瘤負(fù)荷、系統(tǒng)性疾病及是否合并腦病等，將患者分組診治。治療目的為改善或穩(wěn)定患者神經(jīng)功能狀態(tài)、延長(zhǎng)生存時(shí)間及提高生活質(zhì)量。目前尚無統(tǒng)一治療標(biāo)準(zhǔn)，針對(duì)NSCLC-LM治療手段主要包括最佳支持治療、手術(shù)、放療、鞘內(nèi)注射化療、全身化療、靶向治療及聯(lián)合治療等。

6.1 支持治療

對(duì)于顱內(nèi)壓升高的患者，應(yīng)予積極的脫水、降顱壓治療，藥物包括甘露醇、甘油果糖和利尿劑等；糖皮質(zhì)激素也可減輕腦水腫、改善患者癥狀。根據(jù)情況給予抗抑郁、抗癲癇發(fā)作及積極止痛治療；其他措施還包括心理干預(yù)、功能康復(fù)鍛煉等。單純的支持治療，可在一定程度上改善LM患者癥狀、提高患者生活質(zhì)量，但隨時(shí)間延長(zhǎng)，療效明顯減弱，對(duì)生存亦無改善。

6.2 手術(shù)

手術(shù)治療常作為輔助治療措施，主要為腦室內(nèi)導(dǎo)管(Ommaya儲(chǔ)液囊)植入，或行側(cè)腦室-腹腔(ventriculoperitoneal，VP)分流術(shù)。顱內(nèi)壓升高腦室擴(kuò)張的患者，予VP分流，以控制顱壓、緩解腦積水、改善癥狀，但其作用存在爭(zhēng)議。部分研究提示，對(duì)于顱內(nèi)高壓的患者，VP分流可能使其生存獲益。孫亞方等［25］回顧性分析了58例LM患者，在顱內(nèi)高壓亞組(44例)，實(shí)施VP分流術(shù)者中位生存期較保守治療的患者延長(zhǎng)5.5個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(9.0個(gè)月 vs 3.5個(gè)月，P=0.038)；但VP分流術(shù)不是顱內(nèi)壓升高LM患者的獨(dú)立預(yù)后因素，其生存改善可能更多與患者一般狀況較好相關(guān)。Jung等［26］回顧性分析71例腦膜轉(zhuǎn)移癌患者(其中45例肺癌)，發(fā)現(xiàn)經(jīng)外科治療的腦積水患者，對(duì)比未經(jīng)外科治療的腦積水患者及不合并腦積水者其中位生存期似有改善(5.7、1.7和2.3個(gè)月)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。控制顱壓可能改善生存，但以上研究均為回顧性研究且樣本量較小。

6.3 放療

放療是治療LM的重要手段之一。因腫瘤細(xì)胞可隨CSF循環(huán)播散，LM患者應(yīng)接受全腦全脊髓放療，但因骨髓抑制嚴(yán)重，致死率高，目前并不推薦。部分LM患者可接受全腦放療(whole brain radiotherapy，WBRT)，以減輕顱內(nèi)高壓癥狀、改善疼痛、穩(wěn)定患者神經(jīng)功能狀態(tài)，但目前療效不確定。Morris等［27］回顧性分析了125例NSCLC-LM患者，是否接受WBRT生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.84)。而Liao等［28］回顧分析212例NSCLC-LM患者，其中128例接受WBRT者中位總生存期(overall survival，OS)較未接受者明顯延長(zhǎng)(10.9個(gè)月 vs 2.4個(gè)月，P=0.002)，提示W(wǎng)BRT是良好預(yù)后指標(biāo)之一。這可能與WBRT部分減輕腫瘤負(fù)荷、減輕梗阻、增加血腦屏障通透性以提高CSF內(nèi)藥物濃度等相關(guān)。需要注意的是，由于放療可導(dǎo)致一過性的腦水腫，WBRT需在控制顱壓的前提下進(jìn)行。局部放療(如射波刀、γ刀等)，主要用于急性脊髓壓迫，緩解疼痛及壓迫癥狀，也可于鞘內(nèi)注射治療前改善梗阻、重建CSF循環(huán)。

6.4 局部化療

目前局部化療的主要途徑包括Ommaya儲(chǔ)液囊腦室內(nèi)化療及經(jīng)腰椎穿刺鞘內(nèi)注射化療(intrathecal injection，ITC)。給予局部化療之前，應(yīng)行GSF流體力學(xué)評(píng)估，明確有無梗阻［3］。經(jīng)Ommaya儲(chǔ)液囊腦室內(nèi)化療，主要用于高顱壓且存在腰椎穿刺禁忌或CSF循環(huán)障礙的患者，其可增加給藥頻率，有安全、方便、高效及較好的藥代動(dòng)力學(xué)等優(yōu)點(diǎn)。經(jīng)腰椎穿刺可將藥物注入蛛網(wǎng)膜下腔，使CSF達(dá)到一定的藥物濃度，直接作用于腫瘤部位。目前，用于局部化療的主要是甲氨蝶呤(methotrexatum，MTX)、阿糖胞苷(Ara-C)、脂質(zhì)體阿霉素單藥或MTX、Ara-C/脂質(zhì)體阿霉素、氫化可的松三藥聯(lián)合方案，國(guó)外亦有應(yīng)用拓?fù)涮婵怠⒁劳胁窜眨?9］及吉西他濱［30］Ommaya儲(chǔ)液囊治療的報(bào)道。局部化療可改善NSCLC-LM患者預(yù)后，不同藥物對(duì)于患者生存期的影響差異不明顯。Lee等［4］回顧性分析了149例NSCLC-LM患者，其中109例接受腦室化療的患者生存期顯著延長(zhǎng)(17個(gè)月 vs 8個(gè)月，P＜0.001)，腦室化療是改善預(yù)后的重要指標(biāo)。Gwak等［6］回顧性分析了105例局部化療患者，其中48例肺癌合并LM者，接受單藥或三藥聯(lián)合ITC，細(xì)胞學(xué)反應(yīng)率為52%，反應(yīng)良好者中位OS遠(yuǎn)好于ITC治療無反應(yīng)或惡化者(5.5個(gè)月 vs 1.4個(gè)月，P=0.075)，單因素分析顯示，ITC為L(zhǎng)M的良好預(yù)后因素。但不同研究ITC治療后反應(yīng)差異較大，且目前局部化療用藥除吉西他濱外，多為參考血液系統(tǒng)腫瘤LM治療方案，非NSCLC有效治療方案。培美曲塞對(duì)NSCLC尤其是肺腺癌療效明顯，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示，培美曲塞可安全用于ITC［31］，但目前無臨床人體應(yīng)用數(shù)據(jù)。

6.5 全身化療

NSCLC有效化療藥物血腦屏障透過率差，但LM患者血腦屏障受到一定程度破壞，全身化療可改善預(yù)后。Liao等［28］回顧分析212例NSCLC-LM患者，細(xì)胞毒性藥物全身化療可延長(zhǎng)患者中位OS(13.3個(gè)月 vs 4.1個(gè)月，P=0.017)。部分試驗(yàn)也提示，全身化療聯(lián)合ITC或WBRT或靶向治療，可使患者生存獲益［32-33］。目前NSCLC-LM全身化療可選的藥物包括培美曲塞、長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱、多西他賽及順鉑等。另有口服卡培他濱聯(lián)合WBRT使肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者生存獲益的報(bào)道［34］。替莫唑胺血腦屏障通過率高，在腦膠質(zhì)瘤相關(guān)LM中有一定療效，但其基于肺癌等實(shí)體瘤的Ⅱ期臨床研究失?。?5］，這可能與替莫唑胺對(duì)該類原發(fā)腫瘤療效差有關(guān)。

6.6 靶向治療

6.6.1 EGFR-TKIs

NSCLC-LM患者以腺癌為主要病理類型，EGFR突變發(fā)生率高，攜帶EGFR基因敏感突變的NSCLC-LM患者，經(jīng)EGFR-TKIs治療，生存獲益明顯。Park等［7］回顧了50例細(xì)胞學(xué)確診的NSCLC-LM患者，其中14例接受EGFR-TKIs治療，中位OS可達(dá)19.2個(gè)月。TKIs為小分子靶向藥物，能以一定程度通過血腦屏障，對(duì)于未接受過TKIs治療的EGFR敏感突變患者，常規(guī)劑量吉非替尼、厄洛替尼一線治療有效［32］。常規(guī)應(yīng)用劑量下，厄洛替尼血腦屏障通過率及CSF濃度均高于吉非替尼［36］。因此對(duì)于初次使用EGFR-TKIs治療的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)轉(zhuǎn)移患者，厄洛替尼療效可能優(yōu)于吉非替尼。Lee等［37］回顧了25例常規(guī)劑量TKI治療的NSCLC-LM患者，厄洛替尼治療組細(xì)胞學(xué)轉(zhuǎn)陰率優(yōu)于吉非替尼組(64.3% vs 9.1%，P=0.012)，OS有所延長(zhǎng)(9.5個(gè)月 vs 4.4個(gè)月)，但結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.960)。

部分患者CNS腫瘤細(xì)胞中，未檢測(cè)到顱外病灶常見的耐藥突變?nèi)鏣790M突變［38］，因此，EGFR-TKI治療過程中出現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移，可換用通透血腦屏障能力更強(qiáng)的厄洛替尼治療［39-41］，或提高藥物劑量以提高神經(jīng)系統(tǒng)藥物濃度?？紤]常規(guī)劑量厄洛替尼已接近其最大耐受劑量(maximum tolerated dosage，MTD)［42］，可嘗試間斷大劑量脈沖給藥模式；而吉非替尼常規(guī)劑量約為MTD的1/3［43］，可直接予以加量。有個(gè)案報(bào)道證實(shí)，間斷大劑量脈沖式應(yīng)用厄洛替尼(1 000～1 500 mg/周)治療NSCLC-LM，可使其臨床癥狀、CSF及影像學(xué)表現(xiàn)等明顯好轉(zhuǎn)［44-46］；吉非替尼加量至750 mg/d甚至1 000 mg/d，患者癥狀好轉(zhuǎn)，且藥物毒性仍可耐受［47］。同時(shí)，吉非替尼一線治療NSCLC-LM失敗后，也可嘗試厄洛替尼聯(lián)合培美曲塞/順鉑［33］或WBRT［48］，或吉非替尼加量(500 mg/d)后聯(lián)合培美曲塞治療［49］。亦有厄洛替尼治療失敗后，給予高劑量吉非替尼治療有效的個(gè)案報(bào)道［50］。Lin等［51］報(bào)道1例EGFR 19外顯子缺失突變的肺腺癌LM患者，先后接受常規(guī)劑量吉非替尼及厄洛替尼1 050 mg每周1次脈沖式給藥，疾病再次進(jìn)展后接受聯(lián)合抗EGFR治療：阿法替尼40 mg/d聯(lián)合西妥昔單抗250 mg/m2每2周1次給藥，治療1個(gè)月后頭痛減輕，瞳孔不等大緩解，頭部增強(qiáng)MRI見腦膜強(qiáng)化減輕；聯(lián)合抗EGFR治療4個(gè)月期間，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀穩(wěn)定。這給EGFR-TKIs加量治療后疾病仍進(jìn)展的患者提供了新的治療選擇。

AZD9291為靶向EGFR激活和抗性(T790M)突變的口服、不可逆、選擇性抑制劑，針對(duì)T790M耐藥突變的NSCLC患者療效顯著［52］。Nanjo等［53］應(yīng)用PC-9/ffluc細(xì)胞株，經(jīng)第1代EGFR-TKI厄洛替尼、第2代阿法替尼誘導(dǎo)耐藥，在小鼠體內(nèi)模擬伴EGFR突變的NSCLC-LM，結(jié)果提示，對(duì)于EGFR-TKI敏感、耐藥的模型，AZD9291均能延緩LM進(jìn)展。2016年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上公布了BLOOM(NCT02228369)Ⅰ期試驗(yàn)相關(guān)數(shù)據(jù)。共21例LM患者，采用AZD9291 160 mg每天1次給藥，無人接受合并放療或鞘內(nèi)化療。7例患者有顱內(nèi)放射學(xué)改善，5例患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)功能改善，2例患者連續(xù)2次訪視中CSF未檢出腫瘤細(xì)胞。數(shù)據(jù)截至2016年3月10日，15例患者仍在治療，其中7例治療時(shí)間超過9個(gè)月。AZD9291為經(jīng)EGFR-TKIs治療耐藥的NSCLC-LM患者提供了進(jìn)一步的治療選擇。

6.6.2 ALK抑制劑

合并ALK基因重排的NSCLC-LM較罕見，給予克唑替尼初始治療效果好。但克唑替尼治療過程中約50%的患者可發(fā)生CNS轉(zhuǎn)移［54］，有個(gè)案報(bào)道，將克唑替尼劑量加倍，或聯(lián)合應(yīng)用培美曲塞，也有專家建議在原有治療基礎(chǔ)上聯(lián)合WBRT，或換用色瑞替尼治療后亦有效［55］。針對(duì)ALK+的腦膜及腦轉(zhuǎn)移病例，色瑞替尼目前正在進(jìn)行ASCEND-7研究，結(jié)果值得期待。艾樂替尼CNS轉(zhuǎn)移治療效果好，為ALK+克唑替尼治療失敗LM患者下一步治療提供了新的選擇。同時(shí)Gainor等［56］報(bào)道，艾樂替尼600 mg每天2次治療ALK+患者腦轉(zhuǎn)移過程中出現(xiàn)有癥狀的LM，將其加量為900 mg每天2次后臨床癥狀和影像學(xué)均有好轉(zhuǎn)。

6.6.3 單克隆抗體及其他

LM患者CSF的VEGF水平增高，因此，貝伐珠單抗可能對(duì)于LM有效。目前已有全身應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療乳腺癌LM［57］、聯(lián)合放療治療惡性膠質(zhì)瘤的報(bào)道［58］，但對(duì)于NSCLC，尚無相關(guān)報(bào)道，需進(jìn)一步探討。鞘內(nèi)注射貝伐珠單抗目前仍處于動(dòng)物研究階段。

6.6.4 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑因其在惡性黑色素瘤、腎細(xì)胞癌及NSCLC等領(lǐng)域臨床療效顯著備受矚目。目前研究和應(yīng)用最廣泛的免疫檢查點(diǎn)抑制劑包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4抑制劑Ipilimumab、程序性死亡受體-1抑制劑Nivolumab和Pembrolizumab等。臨床前試驗(yàn)已證實(shí)該類物質(zhì)可以透過鼠血腦屏障［59-60］。有個(gè)案報(bào)道，Ipilimumab聯(lián)合放療對(duì)惡性黑色素瘤LM治療有效［60］。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT02085070)正在進(jìn)行中，評(píng)估Pembrolizumab在未經(jīng)治療的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的有效性和安全性，截至2015年6月共入組11例，緩解率達(dá)45%，癥狀緩解率也可達(dá)45%［61］。目前暫無關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療NSCLC-LM病例的相關(guān)證據(jù)，但綜上推測(cè)其對(duì)NSCLC-LM治療可能有效。

7 預(yù)后

LM是NSCLC的致死性合并癥，如不進(jìn)行治療，患者預(yù)后極差，中位生存期為4～6周；即使接受包括放療、局部化療等傳統(tǒng)治療，其生存期也僅為2～3個(gè)月。但初診肺癌即有LM的患者，其預(yù)后并不差于其它晚期肺癌患者，經(jīng)過積極治療，也可以獲得長(zhǎng)期生存。Park等［7］回顧了50例經(jīng)細(xì)胞學(xué)證實(shí)的LM患者，單參數(shù)分析，初診肺癌即有LM為良好預(yù)后因素(中位OS：19.2個(gè)月 vs 2.4個(gè)月)，所有生存期超過12個(gè)月的患者，均為初診即有LM的患者，其中有2位生存期已超過3年。有研究發(fā)現(xiàn)，LM良好預(yù)后指標(biāo)包括KPS大于70分或ECOG 0-1分、存在EGFR突變、接受系統(tǒng)性治療(尤其是EGFRTKIs)、治療反應(yīng)好、無嚴(yán)重不可逆的神經(jīng)功能缺失及合并系統(tǒng)疾病輕微等［4,6-7,32］；提示LM治療效果差的指標(biāo)包括年齡大于等于60歲、KPS小于70分或EOCG大于2分、CSF細(xì)胞數(shù)高(WBC大于7/mm3)、CSF蛋白高(大于40 mg/dL)、不可控制的顱高壓、多發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)損害及LM相關(guān)腦病(急性或亞急性的精神混亂綜合征)等。

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Advances in the diagnosis and therapies of leptomeningeal metastasis in non-small cell lung cancer

ZHANG Shuai, BIE Zhixin
(Department of Medical Oncology, National Center of Gerontology, Beijing Hospital, Beijing 100730, China)

BIE Zhixin E-mail: zhxbiejn@qq.com

Leptomeningeal metastasis (LM) is a serious fatal complication of non-small cell lung cancer (NSCLC), which is lack of speci ficity in clinical manifestations. Symptoms and signs are classically divided into three domains of neurological function: cerebral hemisphere, cranial nerve and spinal cord, and exiting nerve roots. Apart from a clinical suspicion of LM, diagnosis is based on demonstration of cancer in cerebrospinal fluid or radiographic manifestations as revealed by neuraxis imaging. Although the novel agents including targeted therapies such as EGFR-TKIs have conferred a survival bene fit in selected NSCLC patients in some studies, the prognosis is still poor. This review focuses on the pathologic physiology, clinical manifestations, diagnosis and therapies of LM in NSCLC.

Non-small cell lung cancer; Leptomeningeal metastasis; Diagnosis; Therapy

10.19401/j.cnki.1007-3639.2017.07.012

R734.2

A

1007-3639(2017)07-0593-08

2017-01-15

2017-03-10）

別志欣 E-mail: zhxbiejn@qq.com