阿爾茨海默病的藥物治療靶點(diǎn)及新藥研發(fā)進(jìn)展：我們還有新武器嗎？

胡薇薇＊，侯雪芹＊，廖儒佳，張漢霆，3

（1.浙江大學(xué)醫(yī)藥學(xué)部，浙江杭州 310058；2.齊魯醫(yī)科大學(xué)（籌）藥理學(xué)研究所，山東泰安 271016；

3.Departments of Behavioral Medicine&Psychiatry and Physiology&Pharmacology，

Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute，West Virginia University Health Sciences Center，Morgantown，WV 26506，USA）

·熱點(diǎn)群議·

阿爾茨海默病的藥物治療靶點(diǎn)及新藥研發(fā)進(jìn)展：我們還有新武器嗎？

胡薇薇1＊，侯雪芹2＊，廖儒佳1，張漢霆2，3

（1.浙江大學(xué)醫(yī)藥學(xué)部，浙江杭州 310058；2.齊魯醫(yī)科大學(xué)（籌）藥理學(xué)研究所，山東泰安 271016；

3.Departments of Behavioral Medicine&Psychiatry and Physiology&Pharmacology，

Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute，West Virginia University Health Sciences Center，Morgantown，WV 26506，USA）

阿爾茨海默?。ˋD）是一種慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，為最常見的癡呆類型，其發(fā)病率逐年增加，目前已是繼心血管疾病和腫瘤之后導(dǎo)致老年人死亡的第三大病因。由于AD的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明確，因此，抗AD相關(guān)藥物研發(fā)進(jìn)展緩慢，其前景不容樂(lè)觀。發(fā)展有效的抗AD藥物成為當(dāng)前AD研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。近日，由海內(nèi)外眾多神經(jīng)精神藥理研究領(lǐng)域的華人科學(xué)家組成的“神經(jīng)精神科學(xué)微信群”就此進(jìn)行了熱烈的討論。專家們指出，對(duì)AD主流病理假說(shuō)的誤導(dǎo)以及目前抗AD藥物篩選平臺(tái)的問(wèn)題均可導(dǎo)致新藥開發(fā)的誤區(qū)。我們應(yīng)從整體觀、大數(shù)據(jù)的角度重新審視AD病理及治療策略，尋找多靶點(diǎn)全方位的綜合治療手段，并可根據(jù)AD病理過(guò)程的更上游因素將病程分型。此外，AD患者腦內(nèi)線粒體的損傷和功能障礙，長(zhǎng)期暴露于低劑量電離輻射造成AD樣的病理改變等，為AD的發(fā)病機(jī)制和防治策略提供新的視角和思路。

阿爾茨海默?。话悬c(diǎn)；新藥研發(fā)

主持發(fā)言

大家好！最近，世界兩大制藥巨擎禮來(lái)公司和默克公司先后宣布其萬(wàn)眾期待的抗阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）藥物Ⅲ期臨床失敗，給抗AD藥物研發(fā)蒙上了一層陰影，甚至給AD的發(fā)病機(jī)制提出了挑戰(zhàn)，并因此引發(fā)了相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜业挠懻摵蜕鐣?huì)的廣泛關(guān)注。

索拉珠單抗（茄尼醇單抗，solanezumab）是禮來(lái)公司研發(fā)的靶向β淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）的藥物，通過(guò)在Aβ蛋白形成老年斑之前對(duì)其進(jìn)行清除，從而阻止病情發(fā)展，旨在用于治療早中期AD。該藥Ⅲ期臨床試驗(yàn)早在2012年就已慘遭失敗，因?yàn)殡m然其能夠很好地與Aβ結(jié)合并防止其聚集，但并不能改善輕中度AD患者的認(rèn)知能力?？紤]到輕度AD患者用藥后效果良好，禮來(lái)公司決定再次開展擴(kuò)展性研究。遺憾的是，2015年該藥試驗(yàn)結(jié)果仍然未達(dá)到審批標(biāo)準(zhǔn)，只是在一定程度上提高了早期患者的認(rèn)知能力。隨后該公司又啟動(dòng)了新一輪大型臨床試驗(yàn)“EXPEDITION3”。然而，2016年11月3日禮來(lái)公司宣布，在＞2100名輕度患者的治療過(guò)程中該藥雖然可減慢認(rèn)知衰退，但與安慰劑相比并未表現(xiàn)出顯著差異［1-2］。

阿度奴單抗（aducanumab）也是一種靶向Aβ的單克隆抗體，由百健公司和劍橋大學(xué)合作研發(fā)。該藥臨床中期數(shù)據(jù)揭示，其能夠有效清除腦內(nèi)Aβ，減緩早期AD患者認(rèn)知能力的衰退［3］。該藥2項(xiàng)臨床Ⅲ期試驗(yàn)雖仍然在進(jìn)行中，但由于存在腦積水及頭痛等副作用，其前景堪憂。

除了淀粉樣蛋白，一種專司將淀粉樣蛋白前體蛋白降解成淀粉樣蛋白的關(guān)鍵酶β分泌酶1（βsecretase 1，BACE1）也引起廣泛關(guān)注。禮來(lái)、阿斯利康、默克及百健等公司都在進(jìn)行BACE酶抑制劑的研發(fā)。值得一提的是，默克在2016年12月的報(bào)告中稱，其BACE1抑制劑維蘆司他（verubecestat），在動(dòng)物和臨床初期試驗(yàn)中都達(dá)到了良好的治療預(yù)期，并成為首個(gè)進(jìn)入臨床Ⅲ期的BACE1抑制劑。然而2017年2月，默克宣布終止曾被寄予厚望的維蘆司他的部分后期臨床試驗(yàn)，因?yàn)樵撍幈徽J(rèn)定“幾乎無(wú)望獲得一個(gè)積極的臨床結(jié)果”，再次步禮來(lái)公司后塵［4］。

基于以上不容樂(lè)觀的抗AD相關(guān)藥物研發(fā)的現(xiàn)狀，值得思考的是，Aβ和tau蛋白是否真的是AD的主要致病因素？AD的治療靶點(diǎn)是否仍然要集中在Aβ和tau蛋白？AD的治療是否有新的策略、新的手段？藥物評(píng)價(jià)體系是否存在問(wèn)題？請(qǐng)大家針對(duì)這些問(wèn)題展開討論。

（張漢霆，山東省政府“泰山學(xué)者”海外特聘專家；齊魯醫(yī)科大學(xué)（籌）藥理學(xué)研究所所長(zhǎng)，教授；美國(guó)西弗吉尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授，博導(dǎo)；主要從事抗老年性癡呆及抗酒精成癮藥物的靶標(biāo)及其機(jī)制研究。）

主題發(fā)言

1 AD的主流病理假說(shuō)可能存在誤導(dǎo)

近年來(lái)AD的發(fā)病機(jī)制研究有很大的進(jìn)展，到目前為止，占主導(dǎo)地位的學(xué)說(shuō)仍為“淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)學(xué)說(shuō)”以及“tau蛋白超磷酸化”學(xué)說(shuō)?！暗矸蹣拥鞍准?jí)聯(lián)學(xué)說(shuō)”認(rèn)為，Aβ以寡聚體形式聚集并形成淀粉樣斑塊。此過(guò)程中引起tau蛋白過(guò)度磷酸化，神經(jīng)纖維纏結(jié)形成，引發(fā)炎癥等反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元退行性變，最終發(fā)生神經(jīng)元丟失。因此，Aβ被認(rèn)為是AD的主要發(fā)病誘因。近年，針對(duì)Aβ的2種被動(dòng)免疫疫苗巴匹珠單抗（bapineuzumab）和索拉珠單抗在Ⅲ期臨床均慘遭失敗。由于眾多臨床試驗(yàn)中有關(guān)Aβ治療藥物研究多次失敗，且有研究發(fā)現(xiàn)非AD老年患者腦中也存在Aβ以及AD患者腦脊液中Aβ水平下降。因此，在AD致病學(xué)說(shuō)中，Aβ寡聚體的作用是否需要重新思考。

此外，tau蛋白參與微管的組裝和穩(wěn)定，對(duì)于神經(jīng)元內(nèi)保證馬達(dá)蛋白的胞內(nèi)運(yùn)輸有重要作用。由于tau蛋白過(guò)磷酸化而導(dǎo)致的異常聚集，最終形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)是AD的一個(gè)典型病理特征。在AD患者大腦中，tau蛋白的磷酸化明顯增加，纖維纏結(jié)普遍存在，并且腦皮質(zhì)中神經(jīng)纖維纏結(jié)的密度與AD患者認(rèn)知障礙的程度呈正相關(guān)。因此，tau蛋白也被認(rèn)為是AD的藥物靶點(diǎn)。由于近期針對(duì)Aβ假說(shuō)的藥物開發(fā)陷入了僵局，越來(lái)越多的研究者將研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)向了以tau蛋白為靶點(diǎn)的藥物研究。其研究對(duì)象主要分為3種，即tau蛋白聚集抑制劑、促進(jìn)tau蛋白分解的藥物和tau蛋白過(guò)度磷酸化抑制劑?？扇苄缘膖au蛋白在轉(zhuǎn)變成寡聚體和纖維絲的過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)毒性。因此，抑制tau蛋白聚集成多聚體結(jié)構(gòu)可能阻止毒性的產(chǎn)生，同時(shí)還能增加單體tau蛋白的含量以達(dá)到穩(wěn)定微管的作用。然而，目前針對(duì)tau蛋白的藥物研究也陷入困境，多個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的藥物已經(jīng)被中止，部分還處于臨床研究中的藥物，前景也并不明確。亞甲藍(lán)已被眾多研究者認(rèn)為是最有發(fā)展前途的tau蛋白聚集抑制劑之一，因?yàn)樗粌H具有抗氧化作用，還能減少Aβ寡聚化。更重要的是，亞甲藍(lán)對(duì)tau蛋白聚集的抑制作用優(yōu)于其它藥物。2016年4月完成的亞甲藍(lán)Ⅱ期臨床研究已證明，亞甲藍(lán)對(duì)輕、中度AD患者有治療效果。然而，Ⅲ期臨床研究并不樂(lè)觀，3個(gè)Ⅲ期試驗(yàn)中已有2個(gè)以失敗告終。由于針對(duì)Aβ和tau蛋白的藥物遲遲不能出爐，Aβ和tau蛋白是否是AD最主要的發(fā)病機(jī)制仍然值得思考。

（戴甲培，教授，博導(dǎo)，中南民族大學(xué)武漢神經(jīng)科學(xué)和神經(jīng)工程研究所所長(zhǎng)，從事神經(jīng)回路的結(jié)構(gòu)和功能與神經(jīng)疾病機(jī)制的研究；王 奇，教授，博導(dǎo)，廣州中醫(yī)藥大學(xué)臨床藥理研究所所長(zhǎng)，主要從事中醫(yī)藥治療神經(jīng)退行性疾病的研究。）

2 應(yīng)尋找AD病理中更上游的因素，如突觸功能改變

有研究表明，AD患者在AD癥狀出現(xiàn)前的10～20年即有病理生理改變。因此，近年來(lái)臨床對(duì)AD的診斷與治療干預(yù)研究已經(jīng)從癡呆階段前移到輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognition impairment，MCI）階段以及無(wú)癥狀的臨床前AD階段。AD發(fā)病前的無(wú)臨床癥狀的10～20年是AD防治的關(guān)鍵時(shí)間窗。因此，早期細(xì)胞功能變化可能對(duì)AD發(fā)病十分重要。突觸丟失發(fā)生在AD患者仍處于MCI階段的早期，也遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于神經(jīng)細(xì)胞自身的死亡。因此，關(guān)于AD早期突觸功能的研究有重要的意義。目前研究認(rèn)為，AD的關(guān)鍵特征是突觸數(shù)量減少及突觸可塑性的改變，并且突觸喪失的部位與神經(jīng)變性程度最顯著的腦區(qū)存在強(qiáng)相關(guān)性，突觸結(jié)構(gòu)和功能的喪失可能是AD進(jìn)展的必備條件。神經(jīng)細(xì)胞黏附分子2（neural cell adhesion molecule 2，NCAM2）是細(xì)胞黏附分子超家族的成員，對(duì)于神經(jīng)突觸的生長(zhǎng)具有重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)，在AD患者中，大腦海馬區(qū)的突觸NCAM2水平低下，并通過(guò)動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)NCAM2會(huì)被Aβ分解，進(jìn)而導(dǎo)致突觸的丟失［5］。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，在AD初期突觸可能就會(huì)減少，并且突觸丟失這一過(guò)程可能先于斑塊的形成，而不是之前認(rèn)為的繼發(fā)效應(yīng)［6］。這些研究提示，靶向突觸可能是AD治療的新方法。

（張漢霆；杜 靜，教授，博導(dǎo)，云南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，主要從事抑郁癥、老年癡呆癥和焦慮癥治療的天然藥單體的藥理研究；王俊明，教授，博導(dǎo)，密西西比大學(xué)醫(yī)學(xué)中心病理系，主要從事神經(jīng)退行性病變的機(jī)制研究和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物開發(fā)。）

3 從整體觀、大數(shù)據(jù)的角度重新審視AD病理及治療策略

大數(shù)據(jù)是指利用信息收集和處理技術(shù)對(duì)所掌握的海量數(shù)據(jù)進(jìn)行專業(yè)化處理、分析的統(tǒng)稱。它的意義在于實(shí)現(xiàn)對(duì)全部信息的整體把握，并從中挖掘重要信息。例如，美國(guó)政府利用其針對(duì)10%美國(guó)居民的大數(shù)據(jù)醫(yī)學(xué)研究中心，啟動(dòng)了一個(gè)大數(shù)據(jù)研究項(xiàng)目。這一項(xiàng)目試圖回答一個(gè)非常基本的問(wèn)題，就是阿司匹林對(duì)預(yù)防心臟病的最佳劑量。同樣，大數(shù)據(jù)對(duì)于AD疾病病理與治療策略的研究具有重要意義。大數(shù)據(jù)能顯著提高AD疾病早期信號(hào)的判斷能力，而且能加深醫(yī)學(xué)研究者對(duì)AD疾病成因的了解，為早期預(yù)防、精準(zhǔn)給藥和實(shí)時(shí)醫(yī)療監(jiān)控提供便利。

（孔宇華，美國(guó)Precisionary Instruments總經(jīng)理；王俊明。）

4 線粒體可能是AD研究及藥物開發(fā)的重要方向

線粒體是細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生能量的細(xì)胞器，并與氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡等密切相關(guān)。AD發(fā)病機(jī)制的線粒體級(jí)聯(lián)假說(shuō)認(rèn)為，神經(jīng)元線粒體酶活性降低、結(jié)構(gòu)和功能紊亂，導(dǎo)致線粒體自噬增加、分裂融合失衡和轉(zhuǎn)運(yùn)功能下降等，進(jìn)而Aβ生成增多，不可逆的神經(jīng)元損傷最終導(dǎo)致AD的發(fā)生。而且淀粉樣蛋白、tau蛋白及氧化應(yīng)激均能夠引起線粒體功能障礙，并進(jìn)而引起突觸受損、神經(jīng)元凋亡，促進(jìn)AD的發(fā)生發(fā)展。因此，靶向線粒體及其相關(guān)功能可能是AD研究及藥物開發(fā)的重要方向。此外，最近有研究比較了AD患者海馬組織的線粒體DNA和細(xì)胞核DNA中編碼與線粒體呼吸鏈復(fù)合物相關(guān)蛋白的基因，發(fā)現(xiàn)線粒體基因基本上未受影響，而細(xì)胞核中與線粒體呼吸鏈復(fù)合物相關(guān)的基因卻發(fā)生明顯下調(diào)［7］。因此，修復(fù)與細(xì)胞核中線粒體功能相關(guān)的這組基因損傷或許可為阻止AD進(jìn)展提供一個(gè)新的策略。2016年11月23日，Anavex Life Sciences公司宣布其在研新藥Anavex 2-73在臨床Ⅱa期治療輕中度AD試驗(yàn)中獲得較好結(jié)果，因此將開展進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)。該藥是一種口服型抗AD候選藥物，具有sigma-1受體及毒蕈堿型受體激動(dòng)作用，可通過(guò)恢復(fù)線粒體功能、減輕氧化應(yīng)激損傷，進(jìn)而減少神經(jīng)元損傷和減緩AD的進(jìn)程。

（陳乃宏，研究員，博導(dǎo)，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所中心副主任，主要從事神經(jīng)藥理學(xué)研究；陳 淵，教授，碩導(dǎo)，浙江農(nóng)林大學(xué)中藥學(xué)科，主要從事以離子通道為靶點(diǎn)的新藥、中藥及天然化合物的開發(fā)。）

5 多靶點(diǎn)全方位的治療可能是未來(lái)AD治療的新方向

現(xiàn)有的研究顯示，AD的致病原因不僅包括Aβ沉積和tau蛋白纖維纏結(jié)，很可能也包括了神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞、血管等其他多方面的功能與器質(zhì)性病變。研究發(fā)現(xiàn)，AD動(dòng)物模型中神經(jīng)元有許多電生理參數(shù)的改變，例如引起動(dòng)作電位的閾電位水平增高、海馬神經(jīng)元去極化電位增高以及海馬突觸傳遞受損等。這些改變與相應(yīng)神經(jīng)環(huán)路的功能降低有關(guān)。例如，海馬環(huán)路功能下降導(dǎo)致認(rèn)知功能受損。并且越來(lái)越多的證據(jù)也表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活參與AD的發(fā)生發(fā)展。在AD病理情況下，星形膠質(zhì)細(xì)胞在多種因子（如Aβ和促炎細(xì)胞因子）的作用下被激活，激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)一步釋放一氧化氮和多種炎癥因子，增強(qiáng)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。功能失常的星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)促進(jìn)Aβ的產(chǎn)生，減弱對(duì)Aβ的攝取和清除，導(dǎo)致Aβ聚集、沉積，形成老年斑。激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放的炎癥因子還能顯著增加神經(jīng)元內(nèi)tau蛋白的異常過(guò)度磷酸化，產(chǎn)生神經(jīng)元纖維纏結(jié)。此外，小膠質(zhì)細(xì)胞在AD中的作用也越來(lái)越受到重視。研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞可以通過(guò)釋放含有tau蛋白的外泌體來(lái)促進(jìn)tau蛋白在神經(jīng)元間的傳播［8］。這一發(fā)現(xiàn)表明，小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的外泌體中的分子可作為一個(gè)新的治療靶點(diǎn)，以阻止AD病情進(jìn)展。

腦低灌注引起的腦血流下降在認(rèn)知功能衰退中扮演了重要角色。隨著年齡增大，腦血流下降，同時(shí)氧和葡萄糖的代謝率下降；微血管出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性改變，包括管壁基膜和內(nèi)膜的卷曲增厚等，并且血腦屏障的功能削弱，毛細(xì)血管壁變薄和內(nèi)皮細(xì)胞中線粒體數(shù)量減少，內(nèi)皮細(xì)胞重要的轉(zhuǎn)運(yùn)功能受到損害。AD患者大腦的這種損害更為嚴(yán)重，血管破壞特別是腦微血管的破壞增多，都會(huì)加重神經(jīng)元和認(rèn)知功能的損害。因此，血管病變也在AD的神經(jīng)退化過(guò)程中起重要作用。上述研究結(jié)果均提示，僅有針對(duì)單一因素的治療可能是不夠的；針對(duì)繼發(fā)性病變的措施或多靶點(diǎn)全方位的治療可能是未來(lái)AD治療的新方向［9］。

許多神經(jīng)疾病，包括AD、腦挫傷、脊髓損傷、帕金森病和亨廷頓病等都有一個(gè)共同的特點(diǎn)，即神經(jīng)元可能已經(jīng)死亡或變性，但膠質(zhì)細(xì)胞在同一時(shí)間被激活。賓夕法尼亞州立大學(xué)的陳功教授開發(fā)了一種新穎的基因重編程的技術(shù)，通過(guò)轉(zhuǎn)基因技術(shù)或特殊的化合物配方促使大腦或脊髓內(nèi)的膠質(zhì)細(xì)胞成為功能性神經(jīng)元，這樣既可減少膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)的損害，又可產(chǎn)生新的神經(jīng)元，將可能通過(guò)轉(zhuǎn)分化方式為AD患者提供神經(jīng)修復(fù)［10］。該研究雖還處于臨床前研究階段，但展示了神經(jīng)再生在AD疾病治療的美好前景。（張漢霆；張丹參，教授，博導(dǎo)，河北科技大學(xué)副校長(zhǎng)，主要從事神經(jīng)藥理學(xué)及中藥有效成分抗衰老作用研究；成紹武，教授，碩導(dǎo)，湖南中醫(yī)藥大學(xué)，主要從事中西醫(yī)結(jié)合防治神經(jīng)退行性疾病的研究；貢岳松，教授，博導(dǎo)，南京中醫(yī)藥大學(xué)，主要從事AD的免疫治療和神經(jīng)突觸再生研究；杜 靜；唐小卿，教授，博導(dǎo)，南華大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室，主要從事神經(jīng)變性與認(rèn)知障礙的機(jī)制與防治研究。）

6 綜合治療原則可能是AD的希望，或許最簡(jiǎn)單的成功就是把Ⅲ期已失敗的抗AD藥物與現(xiàn)有藥物組合起來(lái)

有人認(rèn)為，AD致病原因復(fù)雜，療程較長(zhǎng)，不可能有滿意的、單一的對(duì)因治療藥物，故對(duì)AD的治療持消極態(tài)度。目前，對(duì)AD的治療仍以改善臨床癥狀為主，已得到美國(guó)FDA批準(zhǔn)的臨床藥物也僅限于4個(gè)膽堿酯酶抑制劑〔多奈哌齊、加蘭他敏、卡巴拉汀和他克林（副作用過(guò)大，如今已不用）〕和1個(gè)NMDA受體拮抗劑（美金剛）。而近年來(lái)幾項(xiàng)關(guān)于AD的大型藥物臨床試驗(yàn)〔如首個(gè)抗Aβ單克隆疫苗AN1792、針對(duì)Aβ及纖維纏結(jié)的單克隆抗體以及γ分泌酶抑制劑塞馬司他（semagacestat）等〕均因不良反應(yīng)和中期評(píng)價(jià)療效不達(dá)標(biāo)等原因而宣告失敗?，F(xiàn)有研究顯示，AD病理過(guò)程中多種因素相互影響，單靶點(diǎn)藥物的療效往往不明顯，而多靶點(diǎn)藥物或聯(lián)合用藥可能具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。如Medivation與輝瑞公司開發(fā)的靶向線粒體的新藥dimebon，雖然在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中顯示出作用，但Ⅲ期臨床的研究結(jié)果卻并未發(fā)現(xiàn)其有明顯的療效，正考慮進(jìn)行dimebon與其他抗AD藥物聯(lián)合用藥的臨床試驗(yàn)。

對(duì)于多因素致病的疾病來(lái)說(shuō)，針對(duì)單一病因或靶點(diǎn)的臨床試驗(yàn)本身并不足以證明該藥自身對(duì)此特定靶點(diǎn)無(wú)效而是對(duì)這一疾病整體無(wú)效。一個(gè)類比是小腿骨折混合神經(jīng)損傷，單純接骨是必要的但不是充分的治療方法。只有接骨與重新連接損傷的神經(jīng)才可能最終讓患者重新行走。也就是說(shuō)，在臨床試驗(yàn)已失敗的單一靶點(diǎn)藥物本身極可能對(duì)其針對(duì)的靶點(diǎn)是有效的，而把它們組合起來(lái)就可能對(duì)整個(gè)疾病變得從無(wú)效到有效。

（鎖志明，美國(guó)退伍軍人部堪城醫(yī)學(xué)中心及堪薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)及生理學(xué)副教授，博導(dǎo)，主要從事老年癡呆及衰老相關(guān)的研究。）

7 目前抗AD藥物篩選平臺(tái)存在問(wèn)題，導(dǎo)致新藥開發(fā)的誤區(qū)

20世紀(jì)90年代以來(lái)，在淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)學(xué)說(shuō)主導(dǎo)AD發(fā)病機(jī)制研究中，圍繞AD發(fā)生發(fā)展的病理生理學(xué)機(jī)制的研究產(chǎn)生出針對(duì)發(fā)病級(jí)聯(lián)過(guò)程的多個(gè)靶點(diǎn)的藥物研發(fā)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，迄今除了5個(gè)已獲得FDA批準(zhǔn)用于治療AD的藥物之外，另有143種藥物臨床試驗(yàn)失敗或未獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)，這還不包括尚未進(jìn)入臨床試驗(yàn)的藥物。大批藥物的失敗說(shuō)明了目前抗AD藥物篩選平臺(tái)存在問(wèn)題，導(dǎo)致新藥開發(fā)的誤區(qū)。其中一個(gè)疑問(wèn)是，Aβ的沉積物是否真的具有神經(jīng)毒性？盡管有一些質(zhì)疑，目前藥物篩選還是使用基因突變型早發(fā)性AD模型小鼠。然而這些轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型的主要局限是，盡管它們很多病理和臨床表現(xiàn)與AD一致，但對(duì)人而言大部分發(fā)展為AD的患者并無(wú)上述基因突變。其次，每個(gè)人都會(huì)有Aβ，但為何Aβ的沉積只發(fā)生在老年人？這些問(wèn)題的解決有助于對(duì)AD疾病發(fā)展的理解與藥物的開發(fā)。因此，目前AD的研究雖已取得不少進(jìn)展，但由于疾病產(chǎn)生的真正原因和機(jī)制尚不十分清楚，新藥篩選的有效性也存在著問(wèn)題。目前臨床前研究所使用的疾病模型很有限，它們不一定與人類疾病狀況相對(duì)應(yīng)。我們?nèi)孕栝_發(fā)更好的臨床前實(shí)驗(yàn)方法來(lái)篩選藥物，對(duì)人體實(shí)驗(yàn)進(jìn)行更好的預(yù)測(cè)。（成紹武）

抗AD藥物開發(fā)需要全新的、符合AD發(fā)生發(fā)展及病理特征的動(dòng)物模型。未來(lái)抗AD藥物開發(fā)的重點(diǎn)應(yīng)該是建立全新的AD動(dòng)物模型。（陳 淵）

8 低劑量電離輻射也會(huì)造成AD樣病理改變，而給予特定頻率閃爍的LED光照可減輕AD病理改變

2016年，由德國(guó)、丹麥、意大利和日本4國(guó)家參與的一項(xiàng)研究結(jié)果表明，低劑量電離輻射可導(dǎo)致突觸可塑性、鈣離子信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞能量代謝障礙，最終導(dǎo)致組織病變。該病理改變與AD的病理改變極為相似［11］。該項(xiàng)目研究者創(chuàng)新性地提出輻射和認(rèn)知損害的相關(guān)性，或許可為該病的發(fā)病機(jī)制提供新的認(rèn)識(shí)角度。最近，麻省理工學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)在Nature上發(fā)表了一項(xiàng)令人興奮的研究，他們僅用特定頻率閃爍的LED燈，就大大減少了AD模型小鼠視覺皮質(zhì)中的Aβ斑塊；該作用主要是通過(guò)激發(fā)γ腦電波，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞清除Aβ斑塊［12］，這為AD的治療帶來(lái)了新思路。

（范 明，原軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所研究員，博導(dǎo)，主要研究低氧對(duì)神經(jīng)發(fā)育的作用。）

9 AD的記憶障礙逐漸加重，需記錄病程并進(jìn)行分型

AD起病隱匿，主要表現(xiàn)為持續(xù)的進(jìn)行性智能衰退而無(wú)緩解。在疾病早期，典型的首發(fā)征象是記憶障礙。而目前在記憶損害類型研究中，包括了多種分型，第1種類型是工作記憶，又稱短時(shí)記憶或初級(jí)記憶，是指經(jīng)過(guò)最少加工或解釋的信息的記憶，其解剖學(xué)基礎(chǔ)是大腦額葉。第2種是陳述性記憶，為意識(shí)能直接觀察或了解的知識(shí)，例如事實(shí)、詞匯、記住個(gè)人的面孔等。陳述性記憶與海馬和中顳葉區(qū)的解剖結(jié)構(gòu)有關(guān)。第3種是情節(jié)性記憶，主要是個(gè)人經(jīng)歷的人物和事件，且與時(shí)間、地點(diǎn)有明顯關(guān)系，主要由內(nèi)嗅皮質(zhì)區(qū)及海馬結(jié)構(gòu)參與。第4種是詞語(yǔ)性記憶，如文字范疇的認(rèn)識(shí)過(guò)程，一般需要通過(guò)學(xué)習(xí)獲得，它的解剖學(xué)基礎(chǔ)是顳葉新皮質(zhì)。第5種是非陳述性記憶，是直接觀察的各種記憶內(nèi)容，像感覺運(yùn)動(dòng)技巧的學(xué)習(xí)等，依賴于新舊紋狀體、小腦、感覺運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)。

目前，對(duì)于AD記憶障礙還缺乏完整的分型與記錄，多為一些描述性記錄。如在疾病早期以近期記憶力損傷為主，也可伴有遠(yuǎn)期記憶力障礙，但與近期記憶力損害相比程度較輕。主要表現(xiàn)為對(duì)剛發(fā)生的事情、剛說(shuō)過(guò)的話不能記憶（工作記憶），忘記熟悉的人名（陳述性記憶），而對(duì)年代久遠(yuǎn)的事記憶相對(duì)清楚（情節(jié)性記憶）。在疾病中期，患者認(rèn)知障礙隨著病情進(jìn)展逐漸出現(xiàn)，表現(xiàn)為掌握新知識(shí)、熟練運(yùn)用及社交能力下降，并隨著時(shí)間的推移而加重（詞語(yǔ)性記憶）。而在疾病后期的嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)定向力障礙，一般先出現(xiàn)時(shí)間定向障礙，再出現(xiàn)空間定向障礙，表現(xiàn)為對(duì)不熟悉的環(huán)境感到糊涂，逐漸出現(xiàn)迷路，甚至在自己非常熟悉的環(huán)境中也不能順利到達(dá)想去的地點(diǎn)（非陳述性記憶）。此時(shí)，患者無(wú)法再繼續(xù)維持其日常生活和工作能力。因此，對(duì)于AD病理過(guò)程中記憶障礙的記錄與分型有助于進(jìn)一步闡明AD發(fā)病機(jī)制研究。

（張漢霆；周文華，研究員，博導(dǎo)，寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院院長(zhǎng)，從事藥物依賴及共患精神疾病的防治研究。）

結(jié)語(yǔ)

通過(guò)以上互動(dòng)性的討論，各位專家形成了以下一致性的認(rèn)識(shí)和意見：①近代對(duì)AD的病理研究和藥物研發(fā)報(bào)道持續(xù)不斷，但對(duì)AD發(fā)病機(jī)制的科學(xué)認(rèn)識(shí)歷史較短，仍需深入；②基于靶向Aβ和tau蛋白研發(fā)的藥物雖可減緩認(rèn)知衰退，但后期的臨床研究并未表現(xiàn)出顯著差異。未來(lái)研究是否仍然要聚焦于Aβ和tau蛋白，這是抗AD藥物研發(fā)需要重點(diǎn)考慮的問(wèn)題；③AD主流病理假說(shuō)的誤導(dǎo)以及目前抗AD藥物篩選平臺(tái)存在的問(wèn)題，可能也會(huì)產(chǎn)生新藥開發(fā)的誤區(qū)；④從整體觀、大數(shù)據(jù)的角度重新審視AD病理及治療策略，根據(jù)AD病理過(guò)程的更上游因素將病程進(jìn)行分型，以及AD患者腦內(nèi)線粒體的損傷和功能障礙，長(zhǎng)期暴露于低劑量電離輻射造成AD樣的病理改變等，均可為抗AD藥物研發(fā)提供新的視角和思路。（張漢霆）

［1］ Biodiscover.27 years,3 billion!The drugs from Lilly for the treatment of Alzheimer′s disease still failed［EB/OL］.（2016-11-25）［2017-08-26］.http：//www.biodiscover.com/news/industry/650876.html

［2］ Carroll J.It’s over：Eli Lilly shares tank after its huge gamble on Alzheimer’s drug solanezumab ends in failure［EB/OL］.（2016-11-23）［2017-08-26］.https：//endpts.com/its-over-eli-lilly-shares-tankafter-its-huge-gamble-on-alzheimers-drug-solanezumab-ends-in-failure/？utm_medium=email&utm_campaign=Wednesday%20%20November%2023%202016&utm_content=Wednesday%20%20

［3］ Sevigny J，Chiao P，Bussière T， Weinreb PH，Williams L，Maier M，et al.The Antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer′s disease［J］.Nature，2016，537（7618）：50-56.

［4］ Merck Sharp&Dohme Corp.Merck announces EPOCH study of verubecestat for the treatment of people with mild to moderate Alzheimer′s disease to stop for lack of efficacy［EB/OL］.http：//www.mercknewsroom.com/news-release/research-anddevelopment-news/merck-announces-epoch-studyverubecestat-treatment-people

［5］ Leshchyns′ka I，Liew HT，Shepherd C，Halliday GM，Stevens CH，Ke YD，et al.Aβ-dependent reduction of NCAM2-mediated synaptic adhesion contributes to synapse loss in Alzheimer′s disease［J］.Nat Commun，2015，6：8836.

［6］ Hong S，Beja-Glasser VF，Nfonoyim BM，F(xiàn)rouin A，Li S，Ramakrishnan S，et al.Complement and microglia mediate early synapse loss in Alzheimer mouse models［J］.Science，2016，352（6286）：712-716.

［7］Mastroeni D，Khdour OM，Delvaux E，Nolz J，Olsen G，Berchtold N，et al.Nuclear but not mitochondrial-encoded oxidative phosphorylation genes are altered in aging，mild cognitive impairment，and Alzheimer′s disease［J］.Alzheimers Dement，2017，13（5）：510-519.

［8］Asai H，Ikezu S，Tsunoda S，Medalla M，Luebke J，Haydar T，et al.Depletion of microglia and inhibition of exosome synthesis halt tau propagation［J］.Nat Neurosci，2015，18（11）：1584-1593.

［9］ Chen G.The failure of single way to treat Alzheimer′s disease and the development of new therapeutic approaches［EB/OL］.（2016-11-28）［2017-08-26］.http://blog.sciencenet.cn/blog-658372-1017315.html

［10］ Guo Z，Zhang L，Wu Z，Chen Y，Wang F，Chen G.In vivodirect reprogramming of reactive glial cells into functional neurons after brain injury and in an Alzheimer′s disease model［J］.Cell Stem Cell，2014，14：188-202.

［11］ Kempf SJ，Janik D，Barjaktarovic Z，Braga-Tanaka I，Tanaka S，Neff F，et al.Chronic low-dose-rate ionising radiation affects the hippocampal phosphoproteome in the ApoE-/-Alzheimer′s mouse model［J］.Oncotarget，2016，7（44）：71817-71832.

［12］ Iaccarino HF，Singer AC，Martorell AJ，Rudenko A，Gao F，Gillingham TZ，et al.Gamma frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies microglia［J］.Nature，2016，540（7632）：230-235.

＊Co-first author.

2017-06-17 接受日期：2017-07-20）

（本文編輯：齊春會(huì)）

Advances in targets of pharmacotherapy and discovery of new drugs for Alzheimer disease:do we have any novel strategies?

HU Wei-wei1＊,HOU Xue-qin2＊,LIAO Ru-jia1,ZHANG Han-ting2,3
(1.Department of Pharmacology,School of Medicine,College of Pharmaceutical Sciences,Zhejiang University,Hangzhou 310058,China;2.Institute of Pharmacology,Qilu Medical University,Tai′an 271016,China;3.Departments of Behavioral Medicine&Psychiatry and Physiology,Pharmacology&Neuroscience,Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute,West Virginia University Health Sciences Center,Morgantown,WV 26506,USA)

Alzheimer disease(AD),the most common dementia,is a chronic,progressive and neurodegenerative disorder.With an increasing prevalence,AD has been the third cause of death after cardiovascular diseases and cancer in the elderly population.However,the pathogenesis of AD remains unclear,which has led to a fairly slow development of drugs for AD and a dim view of future treatments of AD.It has been a hot spot and a big challenge to develop effective,therapeutic drugs for AD.Recently,this topic was discussed via WeChat by experts from the Neuropsychiatric WeChat Group,which consists of 300 Chinese-origin neuroscientists and neuropsychiatrists in China or overseas.The experts pointed out the problems that might have misled researches on drug discovery,such as the misleading but dominating AD pathology hypotheses and problems with the platforms for drug screening.Therefore,it is important to review the pathology of AD and the treatment strategies from big data and the overall view of the disease,which may shed new light on AD therapy to develop drugs for multiple targets,leading to omni-directional,comprehensive treatments of AD.The development of AD can be further classified into different stages based on the upstream factors of AD pathology.Interestingly,it has been found that the AD brain has mitochondria damage and dysfunction;long-term exposure to low doses of ionizing radiation can also cause AD-like pathological changes.These provide novel views and ideas in terms of the pathological process and preventive and therapeutic strategies for AD.

Alzheimer disease;targets;new drug discovery

ZHANG Han-ting,E-mail:hzhang@hsc.wvu.edu

A

1000-3002-（2017）07-0701-06

10.3867/j.issn.1000-3002.2017.07.001

編者按：“神經(jīng)精神科學(xué)微信群”是由山東省政府“泰山學(xué)者”海外特聘專家、齊魯醫(yī)科大學(xué)（籌）藥理學(xué)研究所所長(zhǎng)張漢霆教授于2016年11月19日建成，目前已匯集了300位海內(nèi)外從事神經(jīng)精神科學(xué)研究的專家（主要來(lái)自中美兩國(guó)）。該群的宗旨是促進(jìn)海內(nèi)外神經(jīng)科學(xué)家之間的相互了解、交流與合作；攜手并進(jìn)，共創(chuàng)華人神經(jīng)科學(xué)未來(lái)。凡從事與神經(jīng)精神疾病、神經(jīng)退行性疾病或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)的基礎(chǔ)與臨床研究的學(xué)科帶頭人〔國(guó)內(nèi)副教授（含）以上、國(guó)外助理教授（含）以上的項(xiàng)目負(fù)責(zé)人〕，經(jīng)群?jiǎn)T邀請(qǐng)、群主同意均可入群。該群圍繞神經(jīng)精神科學(xué)領(lǐng)域當(dāng)前的熱點(diǎn)問(wèn)題各抒己見，熱烈討論。為此本欄目命名為“熱點(diǎn)群議”。

胡薇薇，神經(jīng)藥理學(xué)博士，教授，主要從事慢性腦病的分子機(jī)制及藥物新靶標(biāo)的研究；侯雪芹，中醫(yī)內(nèi)科學(xué)博士，講師，主要從事腦病臨床與實(shí)驗(yàn)研究。

張漢霆，E-mail：hzhang@hsc.wvu.edu

＊共同第一作者。