淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤24例臨床分析

呂 瑞，易樹華，李增軍，王婷玉，劉 薇，李 姮，熊文婕，邱錄貴

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 血液病醫(yī)院 血液學(xué)研究所淋巴瘤中心，天津 300020

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·論 著·

淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤24例臨床分析

呂 瑞，易樹華，李增軍，王婷玉，劉 薇，李 姮，熊文婕，邱錄貴

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 血液病醫(yī)院 血液學(xué)研究所淋巴瘤中心，天津 300020

目的 總結(jié)淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤(NMZL)的臨床特點(diǎn)。方法 回顧性分析本院2002年1月至2013年9月淋巴瘤中心住院診治的NMZL患者，總結(jié)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)，并對(duì)治療療效、預(yù)后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果 24例經(jīng)病理證實(shí)的NMZL患者，中位年齡54.4(28～70)歲，男女比例1∶1。95%患者存在骨髓受累，乳酸脫氫酶增高40.9%(9/22)，丙肝抗體陽性8.3%(2/24)，自身抗體陽性33.3%(6/18)，單克隆球蛋白陽性率33.3%(8/24)。所有患者CD19、CD20陽性，CD10陰性；CD5陽性率10%(1/10)，CD23陽性率50%(5/10)，但無CD5/CD23同時(shí)陽性患者。治療總緩解率81.25%，完全緩解率56.2%；應(yīng)用利妥昔單抗聯(lián)合化療較單純化療總緩解率及完全緩解率有提高趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.136，P=0.262)。結(jié)論 結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤發(fā)病率低，男女發(fā)病率相當(dāng)，容易骨髓侵犯；利妥昔單抗較單純化療組有可能提高療效(總緩解率及完全緩解率)，甚至有可能改善無進(jìn)展生存。

結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤；利妥昔單抗；臨床分析

ActaAcadMedSin，2017,39(2)：236-239

淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤(nodal marginal zone lymphoma，NMZL)是原發(fā)于淋巴結(jié)邊緣區(qū)的惰性淋巴瘤[1]，發(fā)病率低，僅占淋巴瘤的1.8%，診斷主要依靠淋巴結(jié)病理，治療主要參照其他惰性淋巴瘤的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行。本研究旨在對(duì)本院確診的NMZL進(jìn)行回顧總結(jié)，分析其臨床特征及治療反應(yīng)，提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

對(duì)象和方法

對(duì)象 選取2002年1月至2013年9月本院收治的依靠淋巴結(jié)活檢、根據(jù)病理結(jié)果確診為NMZL的患者24例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：主要參考WHO標(biāo)準(zhǔn)[1]，并依病史排除黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue,MALT)結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤累及淋巴結(jié)而確診。絕大多數(shù)患者接受血、生化及骨髓形態(tài)、流式檢查，并根據(jù)年齡、分期、一般狀況及淋巴結(jié)外受累器官數(shù)目進(jìn)行國(guó)際預(yù)后指數(shù)評(píng)分；同時(shí)參照慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)行Rai分期、Binet分期；參照濾泡性淋巴瘤進(jìn)行濾泡淋巴瘤國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)評(píng)分。部分患者還分別應(yīng)用DS13S25、RB1、ATM、TP53、CEP12、IgH等相應(yīng)染色體熒光原位雜交探針對(duì)13、11、17、12、14等染色體上常見異常位點(diǎn)進(jìn)行標(biāo)記。

治療方案 20/24例NMZL患者接受不同程度的治療：?jiǎn)渭兓熃M3例，占15%；化療聯(lián)合利妥昔單抗組14例，占70%；其余3例分別接受干擾素/沙利度胺治療。另4例患者診斷后拒絕治療，并在后期失訪，未納入統(tǒng)計(jì)。

療效評(píng)價(jià)及隨訪 療效評(píng)價(jià)參照1999年國(guó)際工作組發(fā)表的指南。觀察終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)及總生存期(overall survival，OS)，PFS定義為自診斷至疾病明確發(fā)生進(jìn)展的時(shí)間，OS定義為自診斷至臨床死亡/隨訪終點(diǎn)的時(shí)間。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件，各構(gòu)成比的比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率檢測(cè)；并采用Kaplan-Meier曲線對(duì)所有患者及應(yīng)用/未應(yīng)用利妥昔單抗患者PFS及OS分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

患者特點(diǎn) 中位年齡54.4(28～70)歲，男女比例1∶1。絕大多數(shù)(95%)患者存在骨髓受累，起病時(shí)有B癥狀的患者占47.8%(11/23)，其中發(fā)熱、盜汗、體質(zhì)量下降分別為54.5%、36.3%、63.6%，45.4%患者同時(shí)有兩種及以上B癥狀。美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組 (Eastern-Cooperative Oncology Group，ECOG)體能狀態(tài)評(píng)分絕大多數(shù)0～1分。肝、脾腫大比例分別占8.3%(2/24)、58.3%(14/24)。95%(19/20)患者伴有骨髓侵犯。白細(xì)胞異常比例50%(其中比例增高占29.2%)，血紅蛋白及血小板下降分別為66.7%(16/24)及37.5%(9/24)。白蛋白下降比例36.3%(8/22)，乳酸脫氫酶增高占40.9%(9/22)，丙肝抗體陽性8.3%(2/24)。自身抗體陽性33.3%(6/18)：其中抗核抗體滴度大于1∶320 2例，占10.5%(2/19)；部分患者還存在抗R052、抗干燥綜合征抗原A抗體等抗可溶性抗原抗體及類風(fēng)濕因子的異常，占總體的比例依次為 11.1%(2/18)、5.5%(1/18)、11.1%(2/18)。血清蛋白電泳陽性率33.3(8/24)，其中7例IgM單克隆陽性，1例IgG單克隆陽性。20%(2/10)患者按國(guó)際預(yù)后指標(biāo)評(píng)分≥3分；參照慢性淋巴細(xì)胞白血病進(jìn)行Rai分期及Binet分期：Rai分期Ⅲ～Ⅳ患者占62.5%(15/24)，Binet A、B、C期患者依次為8.3%(2/24)、29.2%(7/24)、62.5%(15/24)；參照濾泡性淋巴瘤按濾泡淋巴瘤國(guó)際預(yù)后系統(tǒng)評(píng)分：0～1分、2分、3～5分患者比例依次為10.5%(2/19)、21.1%(4/19)、68.4%(13/19)。

免疫表型 所有患者均呈CD19、CD20陽性，CD10陰性表達(dá)；CD5陽性率10%(1/10)，CD23陽性率50%(5/10)，其中CD5及CD23均不同時(shí)陽性；sIgM陽性率33.3%(3/9)，F(xiàn)MC7陽性率60%(6/10)，CD22陽性率77.8%(7/9)，CD25陽性率50%(4/8)，CD11c陽性率50%(3/6)。遺傳學(xué)：NMZL中41.2%(7/17)存在遺傳學(xué)異常，且其中存在2項(xiàng)及以上異常的患者占11.7%(2/17)。其中，RB1缺失陽性比例6.25%(1/16)，P53缺失陽性比例17.6%(3/17)，CEP12缺失陽性比例28.6%(2/7)，IgH易位陽性比例25%(4/16)；所檢測(cè)患者中均未出現(xiàn)ATM及13號(hào)染色體DS13S25位點(diǎn)的缺失(0/11，0/6)。

治療及療效 總體緩解率(overall remission rate，OR) 81.25%，完全緩解率(complete remission rate，CR) 56.2%；14例患者加用利妥昔單抗治療(其中7例合并應(yīng)用氟達(dá)拉濱)，應(yīng)用利妥昔單抗較未用利妥昔單抗患者OR及CR均有提高趨勢(shì)，分別是91.7% 比 50%，66.7% 比 25%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.136，P=0.262)。療效上，3年P(guān)FS 87.5%，OS 85.7%，5年P(guān)FS 87.5%，OS 73.5%，利妥昔單抗組3年P(guān)FS 91.7%，未加用利妥昔單抗組3年P(guān)FS 75.0%，且利妥昔單抗組與未用利妥昔單抗組在其國(guó)際預(yù)后指數(shù)、濾泡淋巴瘤國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)評(píng)分，Rai及Binet分期等構(gòu)成比方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

討 論

NMZL是少見的淋巴瘤類型，原發(fā)于淋巴結(jié)，WHO認(rèn)為其同黏膜相關(guān)淋巴組織MALT及脾邊緣區(qū)淋巴瘤(splenic marginal zone lymphoma，SMZL)一樣，均起源于生發(fā)中心后記憶B細(xì)胞，并通過原發(fā)部位不同加以區(qū)分[1]。其中，MALT主要累及胃腸道、眼周等部位，其病原學(xué)與幽門螺桿菌等特殊病原菌相關(guān)且遺傳學(xué)往往有特征性t(11，18)、t(14，18)等改變[2]。SMZL原發(fā)于脾臟，易累及骨髓，少數(shù)情況下也可淋巴結(jié)受累，此時(shí)與NMZL鑒別較為困難；有學(xué)者指出，7q染色體缺失、NOTCH2信號(hào)通路的激活以及免疫球蛋白重鏈可變區(qū)的偏向性使用[3- 5]在遺傳學(xué)水平對(duì)鑒別診斷有一定提示作用，但由于常規(guī)染色體檢出率低，PCR及測(cè)序成本高，因此在實(shí)際臨床中仍難應(yīng)用。本研究納入的NMZL患者部分伴有脾大，盡管與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)不完全相符，但對(duì)于存在明顯淋巴結(jié)腫大并經(jīng)過病理證實(shí)的情況下，診斷為NMZL顯然較SMZL更為合適。

本研究資料與以往國(guó)內(nèi)外報(bào)道有相似之處，基本符合NMZL中位年齡50～64歲，男女比例相當(dāng)，往往伴多發(fā)淋巴結(jié)腫大，乳酸脫氫酶增高比例35%～45% 的特點(diǎn)[6]。有報(bào)道NMZL中B癥狀發(fā)生率不超過15%，骨髓累及率大多30%～45%，而外周血受到影響并不多見(10%)[6- 7]；Angelopoulou 等[6]更提到NMZL中血紅蛋白、血小板下降的比例依次為11%～30%及10%。但本研究資料骨髓侵犯率高達(dá)95%，外周血出現(xiàn)異常細(xì)胞比例高達(dá)50%，血紅蛋白、血小板下降亦遠(yuǎn)高于文獻(xiàn)報(bào)道(66.7%及37.5%)[6]，考慮主要與本研究資料系首診血液科的患者相關(guān)，但也表明外周血及骨髓受累在NMZL中并非少見，對(duì)初診同時(shí)具備淋巴結(jié)腫大及外周血/骨髓受累的淋巴增殖性疾病需重視NMZL的鑒別。NMZL同其他邊緣區(qū)淋巴瘤一樣，有報(bào)道與丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染相關(guān)[6，8]；有學(xué)者推測(cè)HCV抗原對(duì)B淋巴細(xì)胞受體的外部刺激、細(xì)胞因子以及B細(xì)胞增殖過程中細(xì)胞間的相互作用，共同導(dǎo)致了腫瘤發(fā)生[9]；Marasca等[10]在HCV陽性的NMZL中發(fā)現(xiàn)IgHV1- 69的偏向性使用，進(jìn)而從側(cè)面對(duì)抗原刺激B細(xì)胞克隆性增殖提供佐證。本研究有2例HCV陽性的患者，其中1例單純通過干擾素治療后疾病獲得持續(xù)緩解，這與文獻(xiàn)[6- 8]報(bào)道符合。另外高達(dá)1/3患者存在自身抗體，甚至合并自身免疫疾病[11]，也提示本病容易合并或繼發(fā)免疫異常。本研究出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白的比例高于國(guó)外報(bào)道[6- 7]，而與北大醫(yī)院血液科2013報(bào)道[12]的結(jié)果類似，盡管當(dāng)時(shí)條件所限，并沒有行MYDH88檢測(cè)，但根據(jù)病理科醫(yī)師詳盡復(fù)習(xí)淋巴結(jié)病理并結(jié)合骨髓并非小梁侵犯方式，更傾向NMZL診斷，同時(shí)也說明NMZL易出現(xiàn)漿細(xì)胞分化，但由于病例數(shù)少，該特點(diǎn)較其他惰性淋巴瘤是否存在差異尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

目前對(duì)于NMZL的診斷主要依賴其典型淋巴結(jié)病理改變及CD5、CD10、CD23陰性，除外其他慢性B淋巴細(xì)胞增殖性疾病，本研究亦出現(xiàn)CD5或CD23陽性的患者，這在文獻(xiàn)[6- 7]中亦有報(bào)道。NMZL無特異性細(xì)胞遺傳學(xué)及分子學(xué)異常，部分學(xué)者在NMZL發(fā)現(xiàn)包括+3、+7、+12、+18，以及伴隨1q21或1p34斷點(diǎn)的染色體1結(jié)構(gòu)性重排，并認(rèn)為染色體3的部分區(qū)域擴(kuò)增可能是NMZL一個(gè)常見標(biāo)志，見于20%～25%的NMZL患者，而此型淋巴瘤無SMZL相關(guān)的7q缺失[8]。本研究患者由于沒有相關(guān)的探針進(jìn)行特異性熒光原位雜交檢測(cè)，除1例根據(jù)常規(guī)染色體檢查發(fā)現(xiàn)+18外，未發(fā)現(xiàn)其他上述遺傳學(xué)改變。而根據(jù)慢性淋巴細(xì)胞白血病特異探針的熒光原位雜交檢查，41.2%患者伴有12、13、14以及17號(hào)染色體缺失/易位，但這些改變?cè)贜MZL中的預(yù)后意義及價(jià)值有待進(jìn)一步研究。

由于缺乏前瞻性大規(guī)模臨床研究作為指導(dǎo)，NMZL的治療大多參照濾泡淋巴瘤等惰性淋巴瘤的方案進(jìn)行，在利妥昔單抗前，大多認(rèn)為其療效預(yù)后往往遜于MALT及SMZL[13]。但隨著利妥昔單抗的廣泛應(yīng)用，Starr等[14]在56例NMZL中發(fā)現(xiàn)其PFS優(yōu)于之前報(bào)道，并推測(cè)其PFS得益于利妥昔單抗的聯(lián)合使用。Angeloupolou[6]及Thieblemont等[7]均把利妥昔單抗聯(lián)合化療寫入一線推薦中，同時(shí)亦提出對(duì)于小于70歲人群可以聯(lián)合氟達(dá)拉濱[7]。本研究利妥昔單抗組總緩解率及完全緩解率均高于未用利妥昔單抗組，這是對(duì)利妥昔單抗治療NMZL地位的論證，但由于例數(shù)太少以及合并用藥的關(guān)系，其療效及預(yù)后并未得出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。NMZL文獻(xiàn)報(bào)道5年OS大多70%～90%[7]，本研究結(jié)果與其相符。Starr等[14]提出影響OS的因素包括參照濾泡淋巴瘤國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)評(píng)分、年齡大于60歲以及乳酸脫氫酶增高，本研究由于病例數(shù)及隨訪時(shí)間有限，其預(yù)后因素需要進(jìn)一步研究。

綜上，NMZL發(fā)病率低，男女比例相當(dāng)，易出現(xiàn)骨髓侵犯，患者容易伴有自身抗體。治療上，利妥昔單抗聯(lián)合化療較單純化療組有可能提高療效(總體緩解率及完全緩解率)，甚至有可能改善無進(jìn)展生存。

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Analysis of Clinical Characteristics for 24 Cases of Nodal Marginal Zone Lymphoma

Lü Rui，YI Shuhua，LI Zengjun，WANG Tingyu，LIU Wei，LI Heng，XIONG Wenjie，QIU Lugui

Department of Lymphoma，Institute of Hematology and Blood Disease Hospital，CAMS and PUMC，Tianjin 300020，China

Corresponding author：LI Zengjun Tel：022- 23909171，E-mail：zengjunli@163.com

Objective To summarize and investigate the characteristics of nodal marginal zone lymphoma (NMZL). Method The clinical data and laboratory characteristics of of NMZL patients admitted in our hospital between January 2002 and September 2013 were analyzed retrospectively. Results Twenty-four patients were enrolled in the study. The median age was 54.4 (28- 70) years，and the male/female ratio was 1∶1. Most of the patients (95%) had bone marrow involvement，40.9% (9/22) had elevated lactate dehydrogenase level，8.3% (2/24) had the positive expression of hepatitis C virus antibody，33.3% (6/18) had positive autoimmune antibodies，and 33.3% (8/24) had monoclonal immunoglobulins in the serum. All of the patients expressed CD19 and CD20 cell markers，whereas none of them expressed CD10 cell marker. The positive rate of CD5 marker was 10% (1/10)，the positive rate of CD23 marker was 50% (5/10)，whereas no patient had the expressions of both CD5 and CD23 at the same time. The total overall remission rate was 81.25%，and the total complete remission rate was 56.2%. The separate overall remission and complete remission rate had increasing trends in rituximab subgroup than subgroups without using rituximab(P=0.136,P=0.262).Conclusions NMZL has a low incidence and can be seen in both males and females. It often invades bone marrow. Rituximab may increase the response rate and even improve the progression free survival.

nodal marginal zone lymphoma；rituximab；clinical analysis

李增軍 電話：022- 23909171，電子郵件：zengjunli@163.com

R551.2

A

1000- 503X(2017)02- 0236- 04

10.3881/j.issn.1000- 503X.2017.02.012

2016- 08- 17)