線粒體心肌病的臨床診斷與治療進展

諸葛瑞琪，周 榮，倪新海

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100037

?

·綜 述·

線粒體心肌病的臨床診斷與治療進展

諸葛瑞琪，周 榮，倪新海

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100037

線粒體心肌病(MCM)是指由于編碼氧化呼吸鏈的基因缺陷，導(dǎo)致心肌組織結(jié)構(gòu)和/或功能異常(除外冠心病、高血壓、瓣膜病、先天性心臟病相關(guān)的心肌損傷)的一組異質(zhì)性疾病。MCM多以肥厚型或擴張型心肌病為主要臨床表型，少數(shù)表現(xiàn)為心律失?；蜃笫倚募≈旅芑蝗?，有些則以心衰為首發(fā)癥狀。MCM患者常以多系統(tǒng)癥狀為主要臨床表現(xiàn)，癥狀缺乏特異性從而使診斷較為困難，心臟專科醫(yī)師應(yīng)提高對本病的診斷意識。目前針對本病多為支持性治療，尚無特異性治療方法。本文重點總結(jié)MCM診斷策略的新進展，探討可行的治療方案，以期為心內(nèi)科醫(yī)師提供本病臨床實踐指導(dǎo)。

線粒體；線粒體心肌病；診斷；治療

ActaAcadMedSin，2017,39(2)：290-295

線粒體病是一組因遺傳缺陷所致線粒體氧化磷酸化障礙，從而影響能量產(chǎn)生的代謝類疾病。由于線粒體DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)突變的閾值效應(yīng)，突變造成的疾病表型效應(yīng)由突變類型、異質(zhì)狀態(tài)及組織對線粒體能量產(chǎn)生的依賴程度所決定，能量需求越大的組織器官如心臟、肌肉和神經(jīng)系統(tǒng)等受累越早、越嚴重。以神經(jīng)肌肉病為首發(fā)或主要表現(xiàn)的多系統(tǒng)臟器損害的疾病，已經(jīng)受到臨床醫(yī)生的關(guān)注，而線粒體心肌病(mitochondrial cardiomyopathy，MCM)的癥狀并不具有特異性，尤其當(dāng)臨床以多系統(tǒng)損害癥狀為主要表現(xiàn)時，認識和診斷MCM較為閑難。因此，以心肌損害作為首發(fā)和主要臨床表現(xiàn)的病例報道較少[1]。單純表現(xiàn)MCM的患者臨床診斷相對較晚，國外報道2/3以上的MCM患兒在已表現(xiàn)出臨床癥狀時未能獲得確診[2]，一些患者往往被列為原因不明的心肌病[3]。本文重點總結(jié)MCM診斷策略的新進展，探討MCM的臨床治療方案。

流行病學(xué)

線粒體病的流行病學(xué)研究，由于疾病的異質(zhì)性和診斷不足而受到限制。這些疾病在兒童期死亡率高，因此在估計線粒體病發(fā)病情況時，發(fā)病率較患病率更為準確。瑞典的一項研究顯示，學(xué)齡前兒童線粒體病的發(fā)病率為1/11 000名活產(chǎn)嬰兒[4]，而澳大利亞的研究則顯示16歲之前兒童線粒體病的發(fā)病率為1/16 000名活產(chǎn)嬰兒[5]。Lev等[6]分析59例線粒體病患兒，發(fā)現(xiàn)14例合并心肌病(24%)，其中10例為肥厚性心肌病，3例為擴張性心肌病，4例以心肌病為首發(fā)表現(xiàn)。Holmgren 等[7]回顧研究顯示線粒體病患者中合并心肌病變者占17%，并且合并心肌病變的線粒體病患者較無心肌病的患者預(yù)后更差。我國的線粒體患兒合并心肌病者遠低于國外統(tǒng)計數(shù)值。2006年齊建光等[8]對23例線粒體病患兒的資料進行回顧性研究，重點就心臟損害方面進行超聲心動圖檢查的患兒，僅1例患兒有肥厚性心肌病表現(xiàn)，心肌病的發(fā)生比例(大約9%)低于國外研究結(jié)果。2009年，北京協(xié)和醫(yī)院張麗華等[9]回顧性調(diào)查90例線粒體病患者的心臟病變顯示，線粒體疾病患者中合并心臟病變29例，其中合并心肌病變只有5例(5.6%)。低診斷率也可能與我國目前對線粒體心肌損害缺乏足夠的認知及重視有關(guān)。

分子遺傳學(xué)機制

1988年，Holt等[10]首次發(fā)現(xiàn)線粒體疾病與mtDNA的缺失存在關(guān)聯(lián)。20余年來隨著分子生物學(xué)和遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)超過250種疾病與mtDNA突變相關(guān)[11]。目前分子生物學(xué)研究顯示MCM多與mtDNA突變有關(guān)，主要涉及3類突變：tRNA基因點突變、編碼線粒體呼吸復(fù)合體亞基的結(jié)構(gòu)基因突變、調(diào)控區(qū)D環(huán)。此外，由于大多數(shù)呼吸鏈復(fù)合體亞基是由核DNA編碼，mtDNA復(fù)制和表達需要的許多酶也是由核DNA編碼，因此核DNA基因突變也可能導(dǎo)致MCM。研究表明，核DNA突變導(dǎo)致的線粒體病更多見于嬰幼兒患者[12]。研究表明線粒體病變導(dǎo)致的遲發(fā)性心肌損傷可能與PEO1(Twinkle dup352- 364)基因突變引起的線粒體基因復(fù)制異常密切相關(guān)[13]。

研究也已證實生物能量代謝紊亂是導(dǎo)致原發(fā)或繼發(fā)心肌肥厚的主要因素，而近來對各種心肌病進展的終末期階段——心衰的病理生理機制研究中也均已發(fā)現(xiàn)心肌能量代謝紊亂的證據(jù)，由于與心衰發(fā)生發(fā)展相關(guān)的能量轉(zhuǎn)運、信號傳導(dǎo)通路均與線粒體密切相關(guān)，因此，線粒體功能障礙成為心衰發(fā)生發(fā)展的主要因素，應(yīng)引起高度重視。通過對心衰模型的研究發(fā)現(xiàn)，衰竭心肌由氧化脂肪酸供能(正常心肌組織優(yōu)先選擇氧化脂肪酸供能)轉(zhuǎn)化為氧化葡萄糖供能[14]。這種能量代謝底物的轉(zhuǎn)化與脂肪酸氧化相關(guān)基因的衰減調(diào)節(jié)有關(guān)[15]。通過轉(zhuǎn)化為葡萄糖供能短期內(nèi)可有效減少氧耗，但卻容易導(dǎo)致心肌長期處于缺氧狀態(tài)從而導(dǎo)致心肌細胞發(fā)生一系列病理生理改變，最終導(dǎo)致心肌病的發(fā)生。此外，研究還發(fā)現(xiàn)心衰細胞所存在的凋亡、壞死、自噬等病理改變與線粒體功能異常密切相關(guān)[16]。基于上述研究，研究者提出線粒體DNA修復(fù)將有希望成為未來治療心衰的新方法[16]。

臨床表現(xiàn)及預(yù)后

MCM定義為由于編碼線粒體呼吸鏈的基因缺陷導(dǎo)致心肌細胞結(jié)構(gòu)和/或功能異常，除外冠心病、瓣膜病、高血壓、先天性心臟病等。MCM臨床表型多樣，可表現(xiàn)為肥厚性心肌病、擴張性心肌病、左室致密化不全等心肌病的相應(yīng)臨床特征[7，17]。其病情嚴重程度可輕可重，一些患者起病隱匿，病程進展緩慢，一些患者則起病迅速，突然出現(xiàn)心律失常、心力衰竭或肺水腫等危及生命的情況，如合并線粒體代謝危象可發(fā)生心源性猝死。

盡管大多數(shù)線粒體疾病患者可能出現(xiàn)心臟受累，但單獨表現(xiàn)為心肌病的病例卻較為少見，大多數(shù)患者通常表現(xiàn)為全身多系統(tǒng)癥狀，使得診斷較為困難。10%的患者可能出現(xiàn)肝酶水平的異常升高[12，18]。腎臟受累表現(xiàn)遠曲小管病變、腎病綜合征、間質(zhì)性腎炎、腎衰竭等[19]。10%的患者表現(xiàn)為全血細胞減少[19]。部分出現(xiàn)內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂，主要以糖尿病、尿崩癥、甲狀腺功能減退、腎上腺功能減退、性腺功能減退多見[18]。皮膚受累通常包括多毛癥、濕疹、白斑、網(wǎng)狀色素沉著等。眼科病變以色素性視網(wǎng)膜炎最為常見[7，20]。7%～26%的患者出現(xiàn)神經(jīng)性耳聾，且隨著年齡增加患病率隨之增高[21]。典型的消化系統(tǒng)受累癥狀包括厭食癥、嘔吐、腹痛、腹瀉、便秘、慢性假性腸梗阻等[22]。

以神經(jīng)系統(tǒng)變化為主要表現(xiàn)的線粒體病易合并心肌病，臨床表型多樣。Kearns綜合征患者心肌受累多表現(xiàn)為房室傳導(dǎo)阻滯，多以阿斯綜合征發(fā)作、暈厥、猝死為首發(fā)癥狀。Kearns綜合征患者視網(wǎng)膜病變及眼肌麻痹通常出現(xiàn)于心臟傳導(dǎo)阻滯之前，因此一旦患者出現(xiàn)眼肌麻痹癥狀，應(yīng)密切監(jiān)測病情變化。肌陣攣癲癇伴破碎紅纖維病(myoclonic epilepsy and ragged red fibers，MERRF)及線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發(fā)作(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes，MELAS)患者則多表現(xiàn)為肥厚性心肌病變或擴張型心肌病變，研究發(fā)現(xiàn)伴有m.8344 A>G基因突變的 MERRF綜合征患者心肌病變僅出現(xiàn)在幼年起病的群體中，并且此群體具有較高猝死風(fēng)險[23]。與MERRF綜合征患者不同，MELAS線粒體腦病患者早期發(fā)育正常，心肌病變?nèi)菀壮霈F(xiàn)在3歲以后至成年期間。Leigh氏腦病、巴氏綜合征等患者也可表現(xiàn)出心肌受累或心律失常。此外，線粒體基因突變還可表現(xiàn)為左室致密化不全[24]。通常合并遺傳性神經(jīng)肌肉病變的左室致密化不全患者較單純左室致密化不全患者更為多見[2]，因此對于疑診左室致密化不全的患者應(yīng)注意神經(jīng)肌肉方面的檢查，同時一級親屬的篩查也極為重要。

文獻報道最常見累及心肌的線粒體病是MELAS[7]，約1/3的MELAS患者合并心肌病變，其心肌病變多與線粒體m.3243A[G]位點突變有關(guān)[25]。北京協(xié)和醫(yī)院張麗華等[9]回顧性調(diào)查顯示,在各種線粒體疾病中以Kearns綜合征心臟異常陽性率最高，陽性率88.9%；主要為心臟傳導(dǎo)異常。線粒體病患兒一旦發(fā)生心肌病，其病情迅速惡化。Hdmgren等[7]對16年來診斷的線粒體病患兒101例進行隨診研究顯示，伴心肌病線粒體病患兒死亡率(76%)明顯高于無心肌病線粒體病患兒(26%)。Scaglia等[26]研究顯示合并心肌病變的線粒體病患兒16歲前的生存率18%，而無心肌病變的線粒體患兒同齡生存率為95%。

檢測手段

MCM早期診斷較為困難，對于具有母系家族遺傳史或出現(xiàn)多系統(tǒng)癥狀者應(yīng)引起臨床醫(yī)師的重視。由于MCM的異質(zhì)性，診斷MCM需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、組織病理、生化酶學(xué)檢測以及分子生物學(xué)等諸多方面，盡管目前已有研究者提出相關(guān)診斷方案，提高了MCM的檢出率[21]，但尚無明確的診斷標準。

肌肉活檢 MCM患者心肌組織的異常形態(tài)并無特異性，兒童及嬰幼兒MCM病變以心肌肥厚最多見，主要表現(xiàn)為心內(nèi)膜纖維化病變及非對稱性室間隔肥厚。肌肉活檢是目前診斷線粒體疾病的金標準。肌肉組織活檢后可通過組織化學(xué)染色結(jié)合鏡下觀察線粒體結(jié)構(gòu)形態(tài)進行病理診斷。光鏡下可見肌細胞肥大、空泡變性、排列紊亂、纖維化等改變；電鏡下Gomori染色可見特征性破碎紅色肌纖維(ragged-red fibers，RRF)，伴隨致密化不全晶體包涵體的異常增多，線粒體在肌膜下積聚，從而出現(xiàn)RRF，對MCM有特異性診斷價值[27]。RRF在兒童發(fā)病的線粒體病中往往不會出現(xiàn)，即使是成人發(fā)病的線粒體病也僅常見于晚期病例。此外，細胞色素氧化酶陰性肌纖維是線粒體疾病典型的肌活檢組織病理學(xué)改變，通常只見于30歲以后的成年病例中[17]。其他非特異性的肌活檢鏡下發(fā)現(xiàn)包括內(nèi)部核纖維萎縮，大量的脂滴、纖維聚集，Ⅰ型或Ⅱ型纖維萎縮，纖維增生，糖原累積和炎性改變等[16]。有病例報道電鏡下可見線粒體呈“多層狀”改變，周圍被變形折疊的線粒體環(huán)繞[28]。Finsterer[29]對于已明確線粒體基因突變的成年患者的心內(nèi)膜心肌的超微結(jié)構(gòu)檢查發(fā)現(xiàn)，46%的患者線粒體數(shù)量增加，12%的患者糖原含量增加，8%的患者脂質(zhì)含量增加，3%的患者不完全結(jié)晶包涵體增多。盡管肌肉活檢是目前診斷線粒體疾病的金標準，但其敏感性、特異性并非100%。據(jù)Bernier等[20]報道，在已知呼吸鏈缺陷的患者中，心肌組織超微結(jié)構(gòu)異常者不到13%。線粒體呼吸鏈酶復(fù)合物活性分析是診斷線粒體病的關(guān)鍵技術(shù)[30]，然而這一檢測尚不適用于心肌組織[31]。

分子遺傳學(xué)分析 基因分析已成為線粒體病研究與診斷的一項重要措施，對病因分析、家族成員攜帶狀態(tài)調(diào)查、遺傳咨詢、產(chǎn)前診斷具有重要意義。然而，目前絕大多數(shù)患者未獲得明確的基因診斷。目前對mtDNA常用的檢測方法有限制性片段長度多態(tài)性聚合酶鏈反應(yīng)、直接序列測定等，以上檢測方法只針對某一種突變，對于分布于線粒體基因組不同位置的常見線粒體遺傳病突變有一定的局限性，2013年北京協(xié)和醫(yī)院姚鳳霞等[32]運用重連接探針擴增技術(shù)對常見線粒體疾病突變位點進行檢測并使用線粒體基因序列測定方法進行驗證，證實重連接探針擴增技術(shù)法是一種快速準確的基因診斷方法，可作為篩查常見線粒體疾病的檢測工具。國外最新研究發(fā)現(xiàn)下一代測序技術(shù)亦可用于線粒體基因突變檢測[33]。

臨床診斷策略

如果確診或者疑診線粒體疾病，應(yīng)重視心臟檢查，尤其是心衰相關(guān)體征，如心臟擴大、頸靜脈壓升高、雙肺濕羅音、雙下肢可凹陷性水腫、肝腫大以及低灌注體征。完整的實驗室檢查應(yīng)包括血常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)、血糖、甲狀腺功能等。MCM的初始評估應(yīng)包含12導(dǎo)聯(lián)心電圖及超聲心動圖，如出現(xiàn)代謝危象應(yīng)及時復(fù)查。

由于MCM的異質(zhì)性，至今尚無明確的診斷標準。2004年，Lev等[6]提出心肌病如存在以下任何一條，可考慮診斷MCM：(1)肌肉、成纖維細胞或者血小板中發(fā)現(xiàn)呼吸鏈酶缺陷；(2)mtDNA突變或者缺失；(3)特征性改變，如：肌肉活檢組織Gomori染色時發(fā)現(xiàn)RRF，或者細胞色素C氧化酶染色陰性；(4)超微結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)大量異常的線粒體堆積；(5)一級親屬中已證實有線粒體病。臨床實踐中，對于合并全身多系統(tǒng)特異性癥狀的心衰患者，應(yīng)考慮到MCM的可能。由于線粒體病變多以神經(jīng)肌肉系統(tǒng)癥狀為主要表現(xiàn)，目前MCM病變的診出多數(shù)來源于神經(jīng)科醫(yī)師。心血管?？漆t(yī)生在擬診肥厚型心肌病、擴張型心肌病或傳導(dǎo)異常時，應(yīng)考慮到線粒體病這一類代謝疾病譜，與各科室協(xié)作診斷以保證患者得到最佳治療。

治 療

目前MCM尚無特效治療方法，其治療主要包括心肌病的一般治療及并發(fā)癥的對癥治療。經(jīng)典“線粒體雞尾酒”療法包括輔酶Q10、左旋肉堿、肌酸、維生素B1、維生素B2、葉酸以及抗氧化劑如維生素C、維生素E。目前已開始探討基因治療的可能性，包括在細胞核中表達突變線粒體基因的野生型，及野生型線粒體基因轉(zhuǎn)染受累線粒體，但基因治療尚無成功的報道。

研究表明抗氧化劑的應(yīng)用可以改善臨床癥狀[34]，然而，Chinnery等[35]進行系統(tǒng)性回顧顯示，沒有任何藥物證實對改善線粒體病有效。一項隨機、雙盲、多中心的臨床試驗對30例線粒體病患者給予口服輔酶Q10(1200 mg/d)治療60 d，證實輔酶Q10可以改善運動耐量及氧和狀態(tài)，降低運動后乳酸水平，但對于改善肌肉力量及提高生活質(zhì)量無作用[36]。另一項隨機試驗中對7例線粒體病患者應(yīng)用一水肌酸進行治療，結(jié)果顯示肌酸水化物可以改善高強度有氧及無氧運動，但不能改善低強度的有氧運動[37]。左旋肉堿對于因系統(tǒng)性肉堿缺乏癥繼發(fā)的擴張型心肌病有效，對于其他類型的MCM無效。用于改善乳酸蓄積的二氯乙酸鹽療法對于改善臨床癥狀效果甚微，并且可能引發(fā)嚴重不可逆多神經(jīng)病[38]，因此不應(yīng)用于臨床實踐中。MELAS綜合征急性發(fā)作期使用左旋精氨酸治療可以在最初24 h內(nèi)改善病情，隨后口服18個月治療也可以降低卒中發(fā)生率[39]。

需要注意的是，有些藥物可能影響線粒體功能從而誘發(fā)線粒體危象，即因感染、發(fā)熱、應(yīng)激、藥物等因素導(dǎo)致線粒體氧化呼吸鏈功能異常加重從而導(dǎo)致急性或者亞急性的多器官衰竭，如二甲雙胍易導(dǎo)致乳酸酸中毒，他汀類、異丙酚、四環(huán)素、紅霉素抑制呼吸鏈功能，應(yīng)避免或慎重使用。

小 結(jié)

MCM的診斷難度較大，因此對于合并多系統(tǒng)癥狀的心肌病或心衰患者、MCM的高危人群(疑診線粒體疾病的患者、具有母系遺傳家族史的患者、青年或兒童發(fā)病的不明原因的心肌病患者)應(yīng)盡早進行線粒體相關(guān)生物化學(xué)、基因檢測及心臟相關(guān)篩查。當(dāng)前治療多為對癥支持治療，隨著線粒體基因突變研究深入，預(yù)測其是否有能力遺傳或影響后代，為患者及家屬提供準確和及時的遺傳咨詢，是全世界心內(nèi)科臨床醫(yī)師需要重視的。

[1]Hsu PC，Chu CS，Lin TH，et al. Adult-onset hypertrophic cardiomyopathy manifested as initial major presentation of mitochondrial disease with A-to-G 3243 tRNA (Leu(UUR)) point mutation[J].Int J Cardiol，2008，129(3)：441- 443.

[2]Fassone E，Taanman JW，Hargreaves IP，et al. Mutalions in the mitochondrial complex Ⅰ assembly factor NDUFAFI cause fatal infantile hypertrophic cardiomyopathy[J]. J Med Genet，2011，48(10)：69l- 697.

[3]Bates MG，Nesbitt V，Kirk R，et al. Mitochondrial respiratory chain disease in children undergoing cardiac transplantation：a prospective study[J]. Int J Cardiol，2012，155(2)：305- 306.

[4]Darin N，Oldfors A，Moslemiet AR，et al. The incidence of mitochondrial encephalomyopathies in childhood：clinical features and morphological，biochemical，and DNA abnormalities [J]. Ann Neurol，2001，49(3)：377- 383.

[5]Thyagarajan D.Clinical approach to the diagnosis of mitochondrial disease[J]. Humana Press，2013，1(1)：1- 23.

[6]Lev D，Nissenkom A，Leshinsky-Silver E，et al. Clinical presentations of mitochondrial cardiomyopathies[J]. Pediatr Cardiol，2004，25(5)：443- 450.

[7]Holmgren D，Wahlander H，Eriksson BO，et al. Cardiomyopathy in children with mitochon-drial disease；clinical course and cardiological findings [J]. Eur Heart J，2003,24(3)：280- 288.

[8]齊建光，張英，戚豫，等. 兒童線粒體病心臟損害23例臨床分析[J].實用兒科臨床雜志，2006，21(1)：12- 13.

[9]張麗華，方理剛，程中偉，等. 回顧性調(diào)查線粒體疾病患者的心臟病變[J].中華心血管病雜志，2009，37(10)：892- 893.

[10]Holt I，Harding AE，Morgan-Hughes JA. Deletion of muscle mitochondrial DNA in patients with mitochondrial myopathies [J]. Nature，1988，331(6158)：717- 719.

[11]Tuppen HA，Blakely EL，Turnbull DM，et al. Mitochondrial DNA mutations and human disease [J]. Biochim Biophys Acta，2010，1797(2)：113- 128.

[12]Sambandam N，Lopaschuk GD，Brownsey RW，et al. Energy metabolism in the hypertrophied heart[J]. Heart Fail Rev，2002，7(2)：161- 173.

[14]Sebastiani M，Giordano C，Nediani C，et al. Induction of mitochondrial biogenesis is a maladaptive mechanism in mitochondrial cardiomyopathies[J]. J Am Coll Cardiol，2007，50(14)：1362- 1369.

[15]Arbustini E，Diegoli M，F(xiàn)asani R，et al. Mitochondrial DNA mutations and mitochondrial abnormalities in dilated cardiomyopathy[J]. Am J Pathol，1998，153(5)：1501- 1510.

[16]Goldenthal MJ. Mitochondrial involvement in myocyte death and heart failure[J]. Heart Fail Rev，2016，21(2)：137- 155.

[17]Koenig MK. Presentation and diagnosis of mitochondrial disorders in children[J]. Pediatr Neurol，2008，38(5)：305- 313.

[18]Munnich A，Rotig A，Chretien D，et al. Clinical presentation of mitochondrial disorders in childhood[J]. J Inherit Metab Dis，1996，19(4)：521- 527.

[19]Rotig A. Renal disease and mitochondrial genetics[J]. J Nephrol，2003，16(2)：286- 292.

[20]Bernier FP，Boneh A，Dennett X，et al. Diagnostic criteria for respiratory chain disorders in adults and children[J]. Neurology，2002，59(9)：1406- 1411.

[21]Hsu CH，Kwon H，Perng CL，et al. Hearing loss in mitochondrial disorders[J]. Ann N Y Acad Sci，2005，1042(1)：36- 47.

[22]Finsterer J. Central nervous system manifestations of mitochondrial disorders[J]. Acta Neurol Scand，2006，114(4)：217- 238.

[23]Wahbi K，Larue S，Jardel C，et al. Cardiac involvement is frequent in patients with the m.8344 A>G mutation of mitochondrial DNA[J]. Neurology，2010，74(8)：674- 677.

[24]Thavendiranathan P，Dahiya A，Phelan D，et al. Isolated left ventricular non-compaction controversies in diagnostic criteria，adverse outcomes and management[J]. Heart，2013，99(10)：681- 689.

[25]Hsu YH，Yogasundaram H，Parajuli N. MELAS syndrome and cardiomyopathy：linking mitochondrial function to heart failure pathogenesis[J]. Heart Fail Rev，2016，21(1)：103- 116.

[26]Scaglia F，Towbin JA，Craigen WJ，et al. Clinical spectrum，morbidity，and mortality in 113 pediatric patients with mitochondrial disease[J]. Pediatrics，2004，114 (4)：925- 931.

[27]Zierz CM，Joshi PR，Zierz S. Frequencies of myohistological mitochondrial changes in patients with mitochondrial DNA deletions and the common m.3243A>G point mutation[J]. Neuropathology，2015，35(2)：130- 136.

[28]Ikeda M，Sezutsu Y，Sakamoto T. Electron microscopy reveals morphosis of multi-layered mitochondria in the myocardium of a patient with mitochondrial cardiomyopathy[J]. Eur Heart J，2016，37(17)：1372.

[29]Finsterer J. Cardiogenetics，neurogenetics，and pathogenetics of left ventricular hypertrabeculation/noncompaction[J]. Pediatr Cardiol，2009，30(5)：659- 681.

[30]馬艷艷，楊艷玲. 線粒體呼吸鏈復(fù)合物Ⅱ缺陷與疾病[J]. 中國當(dāng)代兒科雜志，2012，14(10)：723- 727.

[31]Rustin P，Chretien D，Bourgeron T，et al. Biochemical and molecular investigations in respiratory chain deficiencies[J]. Clin Chim Acta，1994，228(1)：35- 51.

[32]姚鳳霞，雎瑞芳，張為民，等. 多重連接探針擴增技術(shù)檢測常見線粒體疾病[J].協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志，2013，4(2)：107- 108.

[33]Sazonova MA，Shkurat TP，Demakova NA. Mitochondrial genome sequencing in atherosclerosis：what’s next? [J]. Curr Pharm Des，2016，22(3)：390- 396.

[34]Arbustini E，Diegoli M，F(xiàn)asani R，et al. Mitochondrial DNA mutations and mitochondrial abnormalities in dilated cardiomyopathy[J]. Am J Pathol，1998，153(5)：1501- 1510.

[35]Chinnery P，Majamaa K，Turnbull D，et al. Treatment for mitochondrial disorders[J]. Cochrane Database Syst Rev，2006，4(1)：CD004426.

[36]Glover EI，Martin J，Maher A，et al. A randomized trial of coenzyme Q10 in mitochondrial disorders[J]. Muscle Nerve，2010，42(5)：739- 748.

[37]Tarnopolsky MA，Roy BD，MacDonald JR. A randomized，controlled trial of creatine monohydrate in patients with mitochondrial cytopathies [J]. Muscle Nerve，1997，20(12)：1502- 1509.

[38]Kaufmann P，Engelstad K，Wei Y，et al. Dichloroacetate causes toxic neuropathy in MELAS：a randomized，controlled clinical trial[J]. Neurology，2006，66(3)：324- 330.

[39]Koga Y，Akita Y，Nishioka J，et al. L-arginine improves the symptoms of strokelike episodes in MELAS[J]. Neurology，2005，64(4)：710- 712.

Advances in Diagnosis and Management of Mitochondrial Cardiomyopathy

ZHUGE Ruiqi，ZHOU Rong，NI Xinhai

Department of Cardiology，F(xiàn)uwai Hospital，National Center for Cardiovascular Disease， CAMS and PUMC，Beijing 100037，China

Corresponding author：NI Xinhai Tel：010- 88322647，E-mail：837226368@qq.com

Mitochondrial cardiomyopathy (MCM) is a series of myocardial conditions characterized by abnormal heart-muscle structure，function，or both，secondary to genetic defects involving the mitochondrial respiratory chain，in the absence of concomitant coronary artery disease，hypertension，valvular disease，or congenital heart disease. MCM patients typically have hypertrophic or dilated cardiomyopathy. Arrhythmias and left ventricular myocardial noncompaction are less common，and heart failure may occur as the first symptom in some patients. Since MCM patients often have symptoms of multiple organ involvement，the symptoms are not specific and the diagnosis can be difficult. Thus，awareness of this disease must be increased in clinical settings. Treatments for MCM are mostly supportive and nonspecific. In this review，we summarize new advances in the diagnosis and management of MCM，with an improve the clinical management of this disease.

mitochondria；mitochondrial cardiomyopathy；diagnosis；management

倪新海 電話：010- 88322647，電子郵件：837226368@qq.com

R542.2

A

1000- 503X(2017)02- 0290- 06

10.3881/j.issn.1000- 503X.2017.02.021

2016- 01- 04)