結核病易感性的研究進展

孫萌萌，唐 軍，秦 川，占玲俊

(中國醫(yī)學科學院醫(yī)學實驗動物研究所，國家中醫(yī)藥管理局人類疾病動物模型三級實驗室，衛(wèi)計委人類疾病比較醫(yī)學重點實驗室，新發(fā)再發(fā)傳染病動物模型研究北京市重點實驗室，北京市人類重大疾病實驗動物模型工程技術研究中心，中國醫(yī)學科學院結核病中心，北京 100021)

結核病易感性的研究進展

孫萌萌，唐 軍，秦 川，占玲俊*

(中國醫(yī)學科學院醫(yī)學實驗動物研究所，國家中醫(yī)藥管理局人類疾病動物模型三級實驗室，衛(wèi)計委人類疾病比較醫(yī)學重點實驗室，新發(fā)再發(fā)傳染病動物模型研究北京市重點實驗室，北京市人類重大疾病實驗動物模型工程技術研究中心，中國醫(yī)學科學院結核病中心，北京 100021)

大量的遺傳學研究表明，結核病是多基因和環(huán)境因素共同作用的結果。近年來，結核病易感基因及其單核苷酸多態(tài)性(SNP)位點研究成為熱點，但與易感性有確切關聯(lián)的基因和SNP報道較少，并且某些易感基因有種族、人群、地域分布的差異，不同種群或地區(qū)的局部研究得到的研究結論常不一致，甚至相反，因此，需要進一步尋找能廣泛適用的、有確切關聯(lián)的易感基因。鑒于此，需要在具備基因多樣性的實驗動物中進行初篩，然后在動物或人群中驗證。協(xié)同雜交(Collaborative Cross，CC)小鼠具有遺傳多樣性并且有清晰的背景基因數(shù)據(jù)庫，可為結核易感性研究提供新的工具。本綜述總結已報道的結核易感基因及其SNP的研究進展，展望CC小鼠在此研究的應用和重要意義。

結核病；易感性；基因多態(tài)性；協(xié)同雜交小鼠

結核病是危害人類健康的重要傳染病，根據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)報告[1]，2015年全球新發(fā)結核病(tuberculosis，TB)數(shù)量約為1040萬例，有140萬人死于結核病，另外40萬是TB/HIV雙重感染人群死亡。雖然在2000到2015年間，結核病死亡數(shù)量以22%的速度在下降，但結核病仍是2015年全世界十大死因之一。

結核病的感染具有高度個體差異性，90%個體感染后終生沒有癥狀，10%的個體感染后會發(fā)展成為活動性結核，并且病理病變出現(xiàn)的時間、病變靶器官和病變的嚴重程度會有顯著不同[2]，這取決于宿主、病原的基因變異及環(huán)境等復雜因素的相互作用。

結核感染的個體差異與宿主易感基因有關，研究結核易感基因可以為結核病的防控、治療和預后判斷提供依據(jù)，同時也為藥物新靶點尋找提供基礎。大量的遺傳學研究表明結核病是多基因共同作用的結果，而基因的多態(tài)性具有種族、人群、地域分布頻率的差異，致使很多易感基因以及單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)在不同種群或地區(qū)獲得的研究結果常常不一致，甚至相反[2-4]。當前與結核易感性確切相關的基因報道較少，因此需要進一步研究。

1 已報道的結核易感基因

目前，已報道的結核易感性相關基因有：人類白細胞抗原基因(HLA)、Toll樣受體基因(TLR)、甘露糖結合凝集素基因(MBL)、腫瘤壞死因子-α基因(TNF-α)、Interleukin基因、維生素D受體基因(VDR)、Sp110基因、SLC11A1(小鼠中為Nramp1)基因等。在特定的地域、種族、家系中，這些基因的多態(tài)性對結核病的易感性具有多重影響[3]。以下將從結核病易感相關基因的名稱、關聯(lián)的結核病類型、基因多態(tài)性與疾病的關聯(lián)性、研究局限性以及潛在的醫(yī)學應用意義等幾個方面進行歸納總結。

1.1HLA

人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)基因主要和肺結核和骨關節(jié)結核[5]的發(fā)病相關。在羅馬尼亞東北部HLA-B18可能是肺結核的易感基因，而HLA-B7和HLA-B61(40)可能是結核抵抗基因[6]。在韃靼[7]地區(qū)HLA-B22與活動性肺結核緊密相關；在我國發(fā)現(xiàn)HLA-B27、B35可能是漢族人群結核病的易感基因，HLA-A可能是保護基因。我國漢族南北方人群肺結核易感基因位點可能分別是DR16、DR8，而DR1和DR13.3 s可能是南方人群的保護基因[8]。HLA-DRB1*09.DQB1*0301可能是我國骨關節(jié)結核的易感基因，DRBI*13.2為保護基因[5]。

Souza等[9]發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1*04與肺結核相關，它的三個亞型DRB1*04:07:01，DRB1*04:11:01和DRB1*04:92是潛在的免疫遺傳標志，有助于解釋參與疾病進展的機制。HLA-DRB1和HLA-DQB1等位基因多態(tài)性與結核病強相關，可能是其易感標志物，HLA-DRB1可以作為預測亞洲人群肺結核風險的一個標志物[10]。

HLA-I、II類基因與結核病有相關性，但存在明顯的地區(qū)和種族差異，不同人群間的研究結果不盡一致，有些研究的結果是矛盾的。除此之外，HLA基因存在復雜的連鎖不平衡性，缺乏多個等位基因的和單倍體型方面的研究等因素，不易確定其與疾病的真正聯(lián)系。

1.2VDR

維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)基因與之相關的結核病主要是肺結核和脊柱結核[11]。目前研究較多的與結核病易感性有關的VDR基因位點主要為：FokI、TaqI、BsmI、ApaI等[12]。其中在東亞和東南亞純合的FokIVDR基因多態(tài)性可能與結核病風險的增加有關[13]。Meta分析證實VDRFokI多態(tài)性增加患結核病的風險，特別是在亞洲艾滋病毒陰性肺結核患者中[12]。在哥倫比亞，西非，南非地區(qū)的研究沒有發(fā)現(xiàn)任何VDR多態(tài)性與結核病易感性的關系[3]。國內學者也對VDR基因多態(tài)性與結核病的相關性進行研究，在對寧夏回族人群的研究中發(fā)現(xiàn)，VDR-(TT+Tt)、男性VDR-TT基因型可能是肺結核病的保護基因，回族VDR-(FF+ff)基因型可能是肺結核發(fā)病的危險因素[14]。VDR基因FokI酶切位點多態(tài)性與湖南省漢族人群脊柱結核的易感性相關，VDR-ff基因型可能是其易感基因型[15, 16]。

VDR的低水平表達結合其它基因多態(tài)性可輔助識別結核病高危兒童，提供有針對性的干預措施，與之相關的結核病主要是如補充維生素D[17]。VDR基因FokI酶切位點多態(tài)性可能是預測漢族人群感染脊柱結核風險的潛在標志物。VDR基因多態(tài)性與肺結核的易感性的相關性并不確定，存在地區(qū)差異性。NRAMP1，VDR，MBL三者相互作用[18]與結核易感性相關，但是基因之間的相互作用關系還不清楚。

1.3MBL

甘露糖結合凝集素(mannose binding lectin，MBL)基因主要與肺結核的發(fā)病相關。研究較多的MBL的SNP位點有：+223D/A(rs5030737)、+230B/A(rs1800450)、+239C/A(rs1800451)和-550H/L(rs11003125)、-221X/Y(rs7096206)、+4P/Q(rs7095891)[19]。亞洲人群中，MBL2基因P52位點可能是增加結核病患病風險的危險因素，而在高加索人群的研究中未得到相同的結論[2]。MBL2基因中的密碼子54、57在0～18歲人群中，與結核易感性無關。國內研究發(fā)現(xiàn)，寧夏回族人群中rs1800450位點在純合子的隱性感染模型中與肺結核易感性相關[20]。漢族人群MBL(rs7096206)和MASP-2 (rs2273346、rs6695096)基因之間的相互作用[21]，也增加結核易感性，MBL的Q/P位點與漢族人群耐藥結核的發(fā)病相關[22]。

MBL抗原多態(tài)性檢測在醫(yī)學實踐和科研中具有十分重要的意義，特別是關于MBL與疾病相關的研究為探討某些疾病的病因開辟了一條新途徑，對某些疾病分類提供了理論基礎，為一些疾病的診斷提供了重要手段。MBL基因在結核病的易感方面表現(xiàn)出多態(tài)性，但是在不同的種族和地區(qū)表現(xiàn)的結果是不一致的，甚至是完全相反的結果。因此其多態(tài)性還沒有被完全確認是否與結核病有關。

1.4TLR

Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)基因與之相關的結核病變類型主要是肺結核[23]和脊柱結核[11]。TLR8多態(tài)性與結核的易感性相關，可用于解釋肺結核男性患者的比重大的原因[24]。在西班牙和坦桑尼亞[25]ASP299GLY是艾滋病患者結核病的易感基因，但在西非和墨西哥卻沒有發(fā)現(xiàn)相關性。在西非和阿爾及利亞地區(qū)TIRAP適應性因子S180L的錯義突變增加結核病的易感性，在俄羅斯、加納、印尼卻未發(fā)現(xiàn)相關性[2]，但發(fā)現(xiàn)TIRAPC539T多態(tài)性能夠降低結核患病風險[26]。TLR9的rs352139在印尼和越南明顯與結核病的隱性感染模型相關[2]。國內研究發(fā)現(xiàn)，TLR2、TLR4、TLR8和TLR9的遺傳變異暗示TLR-相關通路影響先天免疫反應，調節(jié)潛伏性結核感染和肺結核易感性[27]。TLR-1 (1805T/G)、TLR-2 (753A/G)、TLR-9 (1237C/T)位點的基因多態(tài)性與結核感染具有相關性[28]。TLR2和TIRAP基因多態(tài)性可能是中國漢族人群結核病發(fā)生發(fā)展的危險因素[29]。

TLR9是識別亞洲人群結核病易感性的一個重要指標[30]。TLR多態(tài)性是結核易感性的因素，但是候選突變的分子功能仍不清楚。Meta分析大多數(shù)TLR變異顯示和結核病沒有明顯的聯(lián)系，必須做大規(guī)模驗證和在不同人群的驗證研究。

1.5Sp110

核體蛋白Sp110(speckled protein 110×103，Sp110)基因與之相關的結核病主要是肺結核、肺外結核和淋巴結核[31]。越南人群的Sp110基因多態(tài)性位點rs10208770和rs16826860與肺結核有關，rs10498244與肺外結核有關[32]，在北印度的研究中發(fā)現(xiàn)，Sp110基因的變異和結核的相關性體現(xiàn)在肺外結核而非肺結核[31]。國內研究結果證明，漢族人群Sp110基因多態(tài)性位點rs1135791C/T、rs722555A/G、rs116799831A/G、rs3948464C/T、rs9061可能與肺結核易感性相關[33]。Sp110的rs4327230和rs2114591的GC單體型在藏族人群中是抵抗結核病的，可以減少64%的疾病發(fā)生風險[34]，而Sp110的rs9061可能是漢族結核病的一個易感基因[35]。

在漢族人群中Sp110基因和MYBBP1A基因的多態(tài)性可能作為一個識別人群結核患病高風險的新型標志[36]。Sp110b宿主導向可以作為靶向宿主免疫力治療結核病的潛在靶點[37]。Sp110基因的變異與結核病的相關性研究所得的結論不是一致的，并且存在人群差異性。肺結核的易感性可能是多因素共同作用的，Sp110基因單因素的作用還有待于進一步的研究。

1.6白介素受體基因

白細胞介素(interleukin，IL)受體基因主要和肺結核發(fā)病相關。IL-12亞基(p40和p35)缺失的小鼠更加對結核病更加易感，并且會發(fā)展成嚴重的分枝桿菌感染[2]。IL-12B的啟動子和內含子2在摩洛哥和中國與肺結核有極大的相關性，而在哥倫比亞、土耳其、意大利，IL-10的A-1082G多態(tài)性與結核的易感性增加有關[2]。IL-10rs1800896 (1082G/A)與歐洲和北美地區(qū)結核病易感性相關[38]。IL-1β-511T/C多態(tài)性能夠降低非洲地區(qū)患結核病的風險，IL-6-174C/G的多態(tài)性降低亞洲地區(qū)結核病患病風險[39]。國內研究發(fā)現(xiàn)，IL-18-137G/C多態(tài)性是中國漢族人對結核易感的因素[40]，等位G基因可能是誘發(fā)基因，而C等位基因可能有助于預防結核菌感染。IL-23R基因變異與維吾爾族人肺結核有關[41]。IL-8基因多態(tài)性在漢族人群中與結核易感性無關[42]。IL-23R外顯子11中的拷貝數(shù)的增加可能是肺結核患病的一個風險因素[43]。

IL-10和IL-6可用于大樣本下的診斷標志物，同時在評價免疫調控和疾病發(fā)展過程中，細胞因子及其基因多態(tài)性可能會提供一個有用的診斷工具。當前研究的這些細胞因子突變是人群特異性的，僅在一些人群中是有對結核的抵抗性的，不能體現(xiàn)與全部人群中。還需要在大量的人群和不同種族中進行確認。

1.7TNF-α

腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)基因主要和肺結核、慢性阻塞性肺病以及關節(jié)結核發(fā)病相關。在哥倫比亞人群TNF-α基因啟動子區(qū)域的-238 (G/A)和-308 (G/A)與肺結核相關，然而在土耳其、印度、柬埔寨未得到一致結論；TNFR1和TNFR2的基因多態(tài)性在烏干達、南非、加納與結核病相關[2]。Meta分析發(fā)現(xiàn)TNF-238G/A多態(tài)性與結核易感性無關[44]，TNF-308等位基因A是亞洲人而不是高加索人的結核易感基因[45]。國內研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α基因的G308A突變增加中國漢族人肺結核導致的慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的危險性[46, 47]。TNF-α-308G/A和TNF-αAGA(-308/-238/-863)與骨關節(jié)結核有一定的相關性，這一發(fā)現(xiàn)可以有助于骨關節(jié)結核的早期診斷、提前預防、指導治療、改善預后。

TNF基因的某些多態(tài)性可能只作為某些人群對結核病易感的標志，但不具有普遍性提示作用。當前研究的樣本數(shù)量少，有的研究結果還需要通過擴大樣本量進一步研究確認。

1.8SLC11A1(NRAMP1)

溶質性載體蛋白家族11成員1(solute carrier family 11 member 1，SLC11A1)曾被命名為自然抗性相關巨噬細胞蛋白(natural resistance associated macrophage protein，NRAMP1)。SLC11A1基因主要和肺結核和副結核病的發(fā)病有關。在非洲、亞洲、歐洲已經(jīng)確定D543N、3’UTR、5’(GT)n、INT4這四個多態(tài)位點與結核易感性有關。其中，在日本、韓國、甘比亞、印度尼西亞D543N與肺結核發(fā)病有強相關性[2]。INT4，G543A和3’UTR位點與結核病的易感性年齡呈相關性，0～18歲人群中上述基因和位點與結核病的易感性無關。在墨西哥研究發(fā)現(xiàn)SLC11A1/NRAMP1基因的D543N多態(tài)性與男性肺結核患者的治療失敗有關，但是這一發(fā)現(xiàn)應在其他人群進行驗證[48]。等位基因-275，279位點與牛副結核分枝桿菌感染易感性有關[49]。

D543N、3’UTR位點多態(tài)性在許多地區(qū)確認與結核易感性有強相關性，聯(lián)合檢測該兩位點，可用于結核的臨床早起診斷，有助于解釋疾病進展的機制。SLC11A1與結核病的關系在所有的研究中未得到一致結論。

1.9小結

大量的研究表明，宿主遺傳因素是決定結核菌感染宿主的疾病發(fā)展的重要因素[2]?，F(xiàn)有的研究大多并不能確定候選基因與結核易感性的確切關聯(lián)[3]，如VDR[16, 19]和MBL[20, 50]基因多態(tài)性與肺結核易感性經(jīng)過Meta分析發(fā)現(xiàn)，肺結核的易感性和上述基因多態(tài)性之間的相關性均不確定。此外，已有的某些易感基因針對某些地區(qū)某些人群適用，但不能覆蓋整個地區(qū)或人群。例如HLA基因[5]，HLA-I、II類基因與結核病有相關性，但存在明顯的地區(qū)和種族差異性，其多態(tài)性與結核易感性研究存在地區(qū)和種族的不一致，甚至結果相矛盾，同時HLA基因存在復雜的連鎖不平衡性，不易確定基因與疾病的真正聯(lián)系。

由于人群中結核病的臨床表現(xiàn)差異大，難以通過比較疾病程度來確定易感表型；并且目前尚無人群個體的背景基因信息庫，無法進行易感基因的比對和初篩；此外，由于易感基因的驗證周期長、隨訪難度大等問題，導致新的易感基因研究難以在人群中進行大規(guī)模的開展[26, 51]，也是當前研究所面臨的挑戰(zhàn)。

2 結核動物模型中易感基因的研究

鑒于人群中易感基因研究存在困難，可先在動物模型中進行探索，然后在人群中進行驗證[3]。例如，LTA4H最早在斑馬魚中被發(fā)現(xiàn)為結核易感基因，之后在人群中得到驗證[52]；Nramp1最早在小鼠中發(fā)現(xiàn)，該基因能抵抗分枝桿菌及其它胞內菌感染，之后在人群中得到驗證，使其成為人類結核病的重要候選抵抗基因[48, 53]。小鼠胞內病原體抗性基因1(intracellularpathogenresistance1，Ipr1)能夠調節(jié)小鼠對結核菌感染的天然免疫力，其表達可以有效的抑制結核菌在細胞內、外的增殖[33]，之后在人體中找到Ipr1的同系物Sp110基因，并且在人群中驗證了其與肺結核易感性的相關性[37]。由此可見，實驗動物模型在結核易感基因研究中起重要作用。

目前用于易感基因研究的多為單基因背景的實驗動物，其中小鼠因其體形小、較易操作、成本相對低、遺傳背景清楚，相對成熟的免疫試劑，可進行結核免疫機制研究等方面的優(yōu)勢，是結核病研究中常用的模型動物。然而，單基因背景的小鼠，由于缺乏基因多樣性，較難在相同建模條件下模擬出結核病的多樣性，而難以高效的篩選結核的易感基因。為了解決這個問題，可以利用基因信息多樣化的實驗動物進行篩選和研究。

3 協(xié)同雜交小鼠(CC小鼠)在結核易感性研究中的應用展望

協(xié)同雜交(Collaborative Cross，CC)小鼠作為一種新型的實驗動物，是科學家對現(xiàn)有的小鼠近交品系進行進化分析，選出了8個近交品系(其中包括3個野生動物品系，5個實驗室動物品系)雜交傳代而生產的，該8個品系遺傳物質的多樣性可基本覆蓋整個小鼠物種的基因信息，同時由于8個品系的親緣關系相對較遠，可以保證CC品系遺傳位點的分散性[54]。因此，CC小鼠不僅能夠模擬疾病的多樣性，并且背景基因信息完全清楚，在數(shù)據(jù)庫中可任意查找分析[55]，有助于人類疾病發(fā)生機制的研究。

CC小鼠作為一種新型的實驗動物在醫(yī)學研究中的優(yōu)勢日益凸顯，目前已經(jīng)在其他疾病研究中得以應用。例如實驗動物的模型建立，利用CC小鼠成功構建潰瘍性結腸炎模型[56]，及糖尿病視網(wǎng)膜病變模型[57]。此外，CC小鼠已被用于多種感染性疾病易感性研究中，包括病毒類如HIN1病毒[58, 59]、H3N2病毒[60]、SARS病毒[61, 62]、黃病毒(西尼羅河病毒[63-65]、寨卡病毒[63])、埃博拉病毒[66]，細菌類包括肺炎桿菌[67]、煙曲霉素[68]、綠膿桿菌[69]等。然而，尚未有報道利用CC小鼠進行結核易感基因的研究。

CC小鼠用于結核易感基因研究可大大提高篩選效率。從約200個CC小鼠品系中，隨機至少選取50個品系，涵蓋不同的親本，利用標準化的感染方法感染同周齡同性別不同品系的CC小鼠，比較半數(shù)死亡時間，或通過量化評價病理病變和組織荷菌量的來確定CC小鼠的易感性表型；選擇相對最易感和最不易感的小鼠品系進行基因分析，篩選結核的易感和抵抗基因，通過動物實驗驗證后，再在人群中確證。這些基因可能與已經(jīng)報道的基因吻合，可能是發(fā)現(xiàn)新的候選基因或組合，均為結核的早期防控、診斷和治療提供指導，也為新的治療干預靶點提供研究基礎。

4 結語

結核的易感基因需要進一步深入研究，與結核感染有確切關聯(lián)的基因或組合需要被大量篩選和驗證，CC小鼠由于其基因多樣性和完善的背景基因數(shù)據(jù)庫[70]，是進行結核易感基因研究的優(yōu)選工具小鼠。通過研究，可以為結核的防控、診斷、治療，以及新的干預靶點研究提供指導。

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Progressinresearchonthesusceptibilityoftuberculosis

SUN Meng-meng， TANG Jun， QIN Chuan， ZHAN Ling-jun*

(Institute of Laboratory Animal Sciences, Chinese Academy of Medical Sciences (CAMS); Key Laboratory of Human Diseases Animal Models, State Administration of Traditional Chinese Medicine; Key Laboratory of Human Diseases Comparative Medicine, National Health and Family Planning Commission of P. R. C; Beijing Key Laboratory of Animal Models of Emerging and Reemerging Infectious Diseases; Research Center of Laboratory Animal Model Engineering and Technology of Human Critical Diseases in Beijing; Tuberculosis Center, CAMS; Beijing 100021, China)

Tuberculosis (TB), a chronic infectious disease caused byMycobacteriumtuberculosis(MTB), is the outcome of the interaction between polygenes and environmental factors, which has been shown in lots of genetic studies. In recent years, the research of TB susceptibility genes and their single nucleotide polymorphism (SNP) loci has become a hot topic, but genes and SNPs exactly associated with TB susceptibility are rarely reported. What’s more, some susceptibility genes are different among races, populations and geographical distributions, resulting in inconsistency, or even contrary conclusions drawn from local studies of different populations or areas. In order to obtain susceptibility genes that are widely applicable and exactly associated with TB, it is necessary to screen the genes preliminarily in the laboratory animals with gene diversity, and thereafter, verify those genes in animals or humans. The Collabrative Cross (CC) mice have the advantages of diverse and clear genetic background, which can provide a new tool for the research of TB susceptibility. This review summarizes the advances in the studies of TB susceptibility genes and their SNPs, and looking forward to the application of CC mice in these studies and its significance.

Tuberculosis; Susceptibility; Gene polymorphism; Collaborative Cross mice

中央級公益性事業(yè)單位院基本業(yè)務費(編號：2016ZX310183-2)。

孫萌萌(1992 -)，女，碩士研究生，專業(yè)：病理學與病理生理學。E-mail: 13011825389@163.com

占玲俊，副教授，碩士生導師，研究方向：結核病動物模型及相關機制研究。E-mail: zhanlj@cnilas.org

R-33

A

1671-7856(2017) 11-0106-07

10.3969.j.issn.1671-7856. 2017.11.022

2017-04-14