藥物涂層球囊的研究進(jìn)展

田宏偉綜述，喬樹賓審校

綜述

藥物涂層球囊的研究進(jìn)展

田宏偉綜述，喬樹賓審校

即使在藥物涂層支架（DES）時代，慢性彌漫性阻塞病變（CTO）仍然面臨諸多挑戰(zhàn)；經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）后支架永久留在體內(nèi)是DES與生俱來的缺點(diǎn)；支架內(nèi)再狹窄(ISR)仍然是不可避免的問題。隨著冠狀動脈介入技術(shù)的不斷發(fā)展，藥物涂層球囊（DCB）作為一種新型技術(shù)具有操作簡單、術(shù)后雙重抗血小板時間（DAPT）短、術(shù)后出血風(fēng)險小、體內(nèi)不留異物等優(yōu)點(diǎn)，DCB也許為冠狀動脈病變的治療提供更多的幫助。目前，關(guān)于DCB的多個臨床試驗成果已經(jīng)公布，本文就DCB的研究進(jìn)展作一綜述。

綜述；藥物涂層球囊；支架

1 簡介

藥物涂層球囊（DCB）是近幾年發(fā)展起來的一項冠狀動脈介入治療技術(shù)已用于臨床治療冠心病和外周動脈病變。在冠狀動脈介入治療過程中，DCB擴(kuò)張病變血管的同時釋放涂在其表面的抗內(nèi)皮細(xì)胞增殖的藥物，從而達(dá)到抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生的目的。與藥物涂層支架（DES）相比，DCB無體內(nèi)異物殘留、無支架內(nèi)血栓形成、雙重抗血小板時間短、出血風(fēng)險小等優(yōu)點(diǎn)[1]。

2 DCB的作用機(jī)制

目前DCB表面涂層抗增殖藥物大多為紫杉醇，該藥通過與細(xì)胞微管蛋白的β亞基相結(jié)合后阻斷微管蛋白功效，從而阻斷細(xì)胞有絲分裂[2]，這也為紫杉醇抑制血管內(nèi)膜增生提供了基礎(chǔ)依據(jù)。紫杉醇一方面抑制血管平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞的增殖和遷移，另一方抑制基質(zhì)金屬酶的分泌，從而發(fā)揮其強(qiáng)大的抗血管內(nèi)膜增生的功效[2]。除此之外，表面涂有西羅莫斯、蕾帕霉素等抗內(nèi)膜增殖藥物的DCB還在試驗當(dāng)中，目前還未用于臨床[3]。在介入治療中，DCB擴(kuò)張的同時，血管壁細(xì)胞組織迅速攝取藥物，從而達(dá)到抗血管內(nèi)膜增殖的目的。

3 DCB臨床試驗

3.1 DCB單獨(dú)方案

目前，DCB單獨(dú)治療主要用于冠狀動脈夾層或支架置入后急性彈性回縮需要補(bǔ)救性治療中，在一項關(guān)于用DCB補(bǔ)救性介入治療的研究中，DCB補(bǔ)救性治療后12個月主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生率為15.3 %，36個月靶血管再次血運(yùn)重建率為11.9 %，而非補(bǔ)救性治療的患者12個月MACE發(fā)生率為6.1 %，36個月靶血管再次血運(yùn)重建率為4.9 %[4，5]。有研究認(rèn)為，對于無復(fù)流的冠狀動脈夾層僅需要DCB血運(yùn)重建即可取得良好的療效，不需要進(jìn)一步的介入治療，在一項關(guān)于48例冠狀動脈夾層患者的治療中發(fā)現(xiàn)，僅用DCB血運(yùn)重建的患者經(jīng)冠狀動脈造影證實6個月冠狀動脈夾層痊愈率為93.8 %，然而MACE發(fā)生率與夾層進(jìn)一步治療組無明顯差異[6]。

3.2 DCB用于小血管病變

小血管病變（＜2.8 mm）由于其管徑小、新生內(nèi)膜增生嚴(yán)重，置入DES后支架內(nèi)狹窄發(fā)生率高。用DCB血運(yùn)重建后，沒有異物留在管內(nèi)刺激內(nèi)皮增生，因此，DCB治療小血管病變可能是一種值得期待的治療方法。在PICCOLETO臨床試驗發(fā)現(xiàn)[7]，在管徑＜2.75 mm的血管病變隨機(jī)置入DCB和DES，隨訪冠狀動脈造影發(fā)現(xiàn)DCB組再狹窄比例大于DES組，分別為43.5 %和24.3 %，MACE發(fā)生率分別為35.7 %和13.8%，提示DCB治療小血管病變效果欠佳。然而，在BELLO的研究中對182例小血管（＜2.8 mm）病變患者隨機(jī)置入 DCB 和 DES，晚期管腔丟失分別為（0.08 ± 38 mm ）（DCB）和（0.29 ± 0.44 ）mm （DES），病變再次血運(yùn)重建率為4.4 %（DCB）和7.6% （DES），MACE發(fā)生率分別為10 %（DCB）vs 16 %（DES）。提示DCB治療小血管病變效果優(yōu)于DES[8]。目前對于DCB治療小血管病變的研究，由于研究規(guī)模較小、研究結(jié)論缺乏一致性、隨訪時間短（最長才3年），所以，DCB治療小血管病變是否優(yōu)于DES，尚不能給出結(jié)論，還需更多的臨床隨機(jī)試驗數(shù)據(jù)進(jìn)一步證明。

3.3 DCB用于分叉病變

冠狀動脈分叉病變是介入醫(yī)師面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)之一。在一項關(guān)于117例患者分叉病變的研究中[9]，患者被隨機(jī)分為3組，分別行DES+普通球囊、BMS+DCB、BMS+普通球囊處理，研究結(jié)果顯示，與BMS組相比，DCB預(yù)擴(kuò)組并未顯示優(yōu)越性，與DES組相比，DCB的效果差于DES組。在另外一項關(guān)于108例分叉病變患者的研究中，患者隨機(jī)分為DCB組和DES組，DCB組主支和邊支都行DCB擴(kuò)張后，于主支置入BMS，而DES組直接置入DES，9個月隨訪發(fā)現(xiàn)，DCB組主支管腔丟失大于DES組，兩組邊支管腔丟失無明顯差異，MACE發(fā)生率DCB組高于DES組[10]。基于以上臨床研究，我們不難看出，與DES相比，DCB在治療分叉病變時并不具有優(yōu)勢。

3.4 DCB用于慢性完全閉塞病變（CTO）

即使在DES時代，CTO病變被認(rèn)為是冠狀動脈介入治療的最后堡壘，而攻克CTO這一最后堡壘，最重要的因素之一是新器械的研制。DCB作為介入治療的新型器械，是否能夠攻克CTO病變呢？在Wohrle等[11]的研究中，將48例CTO患者隨機(jī)分為兩組，試驗組行DCB聯(lián)合BMS介入治療，對照組行DES介入治療，結(jié)果顯示DCB+BMS組和DES組病變管腔再狹窄率無明顯差異。Basavarajaiah等[12]做了類似的研究，對CTO病變血管采用DCB+DES方案介入治療，隨訪12個月，靶血管再次血運(yùn)重建率僅為5.3%，說明采用DCB+DES治療CTO病變的方案是可取的。之所以取得如此可觀的療效，可能是DCB與DES表面雙重抗增殖藥物之間的協(xié)同作用[12]。為了進(jìn)一步研究DCB在CTO病變的治療效果，Basavarajaiah團(tuán)隊又進(jìn)行了另外一項試驗[13]，對CTO病變分別給予DCB+DES方案和單獨(dú)DES方案治療，隨訪2年發(fā)現(xiàn)2組MACE發(fā)生率和靶病變血管重建（TLR）率無明顯差異，說明對于CTO病變，DCB較DES無明顯優(yōu)勢。

3.5 DCB用于合并糖尿病的冠狀動脈病變

與普通冠心病患者相比，糖尿病冠狀動脈多表現(xiàn)為彌漫性長病變。在一項關(guān)于糖尿病合并冠心病的研究中，84例糖尿病合并冠心病的患者隨機(jī)給予DCB+BMS方案和DES方案治療。PCI術(shù)后DCB組最小管徑為2.48 mm，DES組最小管徑為2.68 mm，提示DCB組靶病變再狹窄風(fēng)險更高，然而，9個月隨訪發(fā)現(xiàn)兩組造影終點(diǎn)無明顯差異[14]。在另外一項研究中，對92例糖尿病合并冠心病患者給予DCB+BMS方案治療，隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與DES和BMS方案相比，DCB方案具有明顯的優(yōu)勢[15]。以上研究提示與DES相比，DCB在治療冠心病合并糖尿病病變血管效果不確切。

3.6 DCB用于支架內(nèi)再狹窄（ISR）

即使在DES時代，ISR仍然是不可避免的難題。作為新型的介入器械，DCB已經(jīng)成為治療ISR的重要介入方法，2014 年 ESC/EACTS 指南，已經(jīng)將DCB治療包括BMS和DES在內(nèi)的ISR作為I類A級推薦[16]。Alfonso等[17]在一項多中心、隨機(jī)對照的前瞻性研究中，對189例BMS-ISR隨機(jī)給予DCB和依維莫斯洗脫支架治療，9個月的隨訪發(fā)現(xiàn)二者治療效果相似，在晚期官腔丟失率、MACE發(fā)生率等方面無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。2015年Seiji Habara發(fā)表的一項最新注冊研究比較了單中心DCB和DES治療777個DES再狹窄病變的療效。6～8個月后造影顯示，DCB 組的晚期管腔丟失明顯好于DES組。臨床隨訪1年時，兩組的 MACE 發(fā)生率沒有顯著性差異；亞組分析顯示，DCB 組非局限性再狹窄病變和分叉病變的靶病變血運(yùn)重建率更低[18]。在國內(nèi)的一項研究[19]中發(fā)現(xiàn)，與DES相比，DCB治療ISR，在MACE事件發(fā)生率、管腔丟失等方面均低于DES組。國內(nèi)小規(guī)模術(shù)中應(yīng)用DCB治療ISR也是安全的，術(shù)中未發(fā)生夾層、慢血流、無復(fù)流等不良事件[20]。在Almalla等[21]關(guān)于第二代DES-ISR的研究中，將86例DES-ISR患者隨機(jī)給予DCB和DES治療，1年MACE發(fā)生率分別為8.6%（DCB）和27.5%（DES），提示對于DESISR的治療，DCB方案優(yōu)于DES方案。目前，關(guān)于ISR的最佳治療策略體系還未建立，Siontis等[22]在一項大型Meta分析中對治療ISR的不同策略進(jìn)行比較和排名，研究對27個中心5932例ISR患者隨訪6～60個月的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以血管狹窄百分比作為主要研究結(jié)果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療ISR的DES方案和DCB方案均優(yōu)于BMS、POBA等其他介入治療方案，其中依維莫司藥物涂層支架官腔狹窄為-9.0%、DCB為-9.4%、蕾帕霉素藥物涂層支架為-10.2%、紫杉醇洗脫支架為-19.2%。提示DCB治療ISR效果排名第二，僅次于依維莫司藥物涂層支架，但是優(yōu)于蕾帕霉素、紫杉醇等藥物支架?；谝陨隙囗椦芯浚覀儾浑y看出DCB治療ISR效果肯定，不劣于DES，并且具有不置入新支架、雙重抗血小板時間短、出血風(fēng)險小等優(yōu)點(diǎn)。

4 小結(jié)

DCB作為一種新的介入治療技術(shù)，具有操作簡單、雙重抗血小板時間短、術(shù)后出血風(fēng)險低等優(yōu)點(diǎn)。并且在冠狀動脈原發(fā)病變、分叉病變、小血管病變、CTO病變、ISR病變的治療中取得了一定的療效。然而，多個研究數(shù)據(jù)表明，與DES相比，DCB在治療冠狀動脈原發(fā)病變、分叉病變并不具有明顯的優(yōu)勢，DCB還是主要用于ISR、補(bǔ)救性冠狀動脈經(jīng)皮冠狀動脈介入治療。由于DCB隨訪時間短、試驗規(guī)模相對較小，并且不能克服彈性回縮，所以，就目前而言，DCB并不能完全取代DES，尚需進(jìn)一步的臨床試驗數(shù)據(jù)支持。

[1] Waksman R, Serra A, Loh JP, et al. Drug-coated balloons for de novo coronary lesions: results from the Valentines II trial. EuroIntervention,2013, 9: 613-619.

[2] Ng VG, Mena C, Pietras C, et al. Local delivery of paclitaxel in the treatment of peripheral arterial disease. Eur J Clin Invest, 2015, 45:333-345.

[3] Buerke M, Guckenbiehl M, Schwertz H, et al. Intramural delivery of Sirolimus prevents vascular remodeling following balloon injury.BiochimBiophys Acta, 2007, 1774: 5-15.

[4] Unverdorben M, Kleber FX, Heuer H, et al. Treatment of small coronary arteries with a paclitaxel-coated balloon catheter. Clin Res Cardiol, 2010, 99: 165-174.

[5] Unverdorben M, Kleber FX, Heuer H, et al. Treatment of small coronary arteries with a paclitaxel-coated balloon catheter in the PEPCAD I study: are lesions clinically stable from 12 to 36 months?.EuroIntervention, 2013, 9: 620-628.

[6] Cortese B, Silva OP, Agostoni P, et al. Effect of drug-coated balloons in native coronary artery disease left with a dissection. JACC Cardiovasc Interv, 2015, 8: 2003-2009.

[7] Cortese B, Micheli A, Picchi A, et al. Paclitaxel-coated balloon versus drug-eluting stent during PCI of small coronary vessels, a prospective randomised clinical trial. The PICCOLETO study. Heart,2010, 96: 1291-1296.

[8] Latib A, Colombo A, Castriota F, et al. A randomized multicenter study comparing a paclitaxel drug-eluting balloon with a paclitaxeleluting stent in small coronary vessels: the BELLO (Balloon Elution and Late Loss Optimization) study. J Am Coll Cardiol, 2012, 60: 2473-2480.

[9] Stella PR, Belkacemi A, Dubois C, et al. A multicenter randomized comparison of drug-eluting balloon plus bare-metal stent versus bare-metal stent versus drug-eluting stent in bifurcation lesions treated with a single-stenting technique: six-month angiographic and 12-month clinical results of the drug-eluting balloon in bifurcations trial. Catheter Cardiovasc Interv, 2012, 80: 1138-1146.

[10] Lopez MJ, Nogales AJ, Doncel VL, et al. A prospective randomised study of the paclitaxel-coated balloon catheter in bifurcated coronary lesions (BABILON trial): 24-month clinical and angiographic results.EuroIntervention, 2014, 10: 50-57.

[11] Wohrle J, Werner GS. Paclitaxel-coated balloon with bare-metal stenting in patients with chronic total occlusions in native coronary arteries. Catheter Cardiovasc Interv, 2013, 81: 793-799.

[12] Basavarajaiah S, Latib A, Hasegawa T, et al. Assessment of efficacy and safety of combining quot;paclitaxelquot; eluting balloon and quot;limusquot;eluting stent in the same lesion. J Interv Cardiol, 2013, 26: 259-263.

[13] Costopoulos C, Latib A, Naganuma T, et al. The role of drug-eluting balloons alone or in combination with drug-eluting stents in the treatment of de novo diffuse coronary disease. JACC Cardiovasc Interv,2013, 6: 1153-1159.

[14] Ali RM, Degenhardt R, Zambahari R, et al. Paclitaxel-eluting balloon angioplasty and cobalt-chromium stents versus conventional angioplasty and paclitaxel-eluting stents in the treatment of native coronary artery stenoses in patients with diabetes mellitus.EuroIntervention, 2011, 7 Suppl K: K83-K92.

[15] Mieres J, Fernandez-Pereira C, Risau G, et al. One-year outcome of patients with diabetes mellitus after percutaneous coronary intervention with three different revascularization strategies: results from the Diabetic Argentina Registry (DEAR). Cardiovasc Revasc Med, 2012, 13: 265-271.

[16] Windecker S, Kolh P, Alfonso F, et al. Authors/Task Force members.2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: the task force on myocardial revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions(EAPCI). Eur Heart J, 2014, 35: 2541-2619.

[17] Alfonso F, Pérez-Vizcayno MJ, Cárdenas A, et al. A randomized comparison of drug-eluting balloon versus everolimus-eluting stent in patients with bare-metal stent-in-stent restenosis: the RIBS V clinical trial (Restenosis intra-stent of bare metal stents: paclitaxel-eluting balloon vs. everolimus-eluting stent). J Am Coll Cardiol , 2014, 63:1378-1386.

[18] 楊偉憲, 喬樹賓. 藥物洗脫球囊的現(xiàn)狀與展望. 中國循環(huán)雜志,2015, 30: 409-412.

[19] Xu B, Gao R, Wang J, et al. A prospective, multicenter, randomized trial of paclitaxel-coated balloon versus paclitaxel-eluting stent for the treatment of drug-eluting stent in-stent restenosis: results from the PEPCAD China ISR trial. JACC Cardiovasc Interv, 2014, 7: 204-211.

[20] 李巖, 李林陽, 吳旸, 等. PCI術(shù)中應(yīng)用藥物洗脫球囊17例. 中國循環(huán)雜志, 2015, 30(z1): 75-75.

[21] Almalla M, Schroder J, Pross V, et al. Paclitaxel-eluting balloon versus everolimus-eluting stent for treatment of drug-eluting stent restenosis. Catheter Cardiovasc Interv, 2014, 83: 881-887.

[22] Siontis G CM, Stefanini GG, Mavridis D, et al. Percutaneous coronary interventional strategies for treatment of in-stent restenosis: a network meta-analysis. The Lancet, 2015, 386: 655-664.

2017-01-18)

(編輯:汪碧蓉)

100037 北京市，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院 心內(nèi)科

田宏偉 博士研究生 主要從事冠心病內(nèi)科治療研究 Email:626559403@qq.com 通訊作者：喬樹賓 Email:qsbfw@sina.com

R541.4

A

1000-3614（2017）11-1134-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.11.025