體外膜肺氧合治療兒童重癥心肌炎的研究進(jìn)展

張軍綜述，陳良審校

綜述

體外膜肺氧合治療兒童重癥心肌炎的研究進(jìn)展

張軍綜述，陳良審校

心肌炎為兒童常見(jiàn)的后天性心臟病之一，大多數(shù)臨床癥狀輕微，預(yù)后良好。少數(shù)患兒為重癥心肌炎，起病急驟，病情發(fā)展迅速，表現(xiàn)為嚴(yán)重慢性心力衰竭、難治性心律失常、心臟驟停等臨床癥狀，其死亡率很高，而傳統(tǒng)藥物治療效果欠佳。體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation, ECMO）是體外循環(huán)技術(shù)的發(fā)展與延伸，其原理是將體內(nèi)的血液引出體外，經(jīng)特殊材質(zhì)的人工心肺旁路氧合后注入患者動(dòng)脈或靜脈系統(tǒng)，起到部分心肺替代作用，以維持人體臟器組織足夠的氧合血供。對(duì)于傳統(tǒng)藥物治療效果不佳的重癥心肌炎患兒，ECMO治療可提供心臟和（或）肺臟功能支持，同時(shí)也為自身心臟恢復(fù)或心臟移植提供時(shí)間，在治療重癥心肌炎方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

綜述；體外膜肺氧合；心肌炎

心肌炎是心肌局限性或彌漫性的急性或慢性炎癥，多為病毒感染性疾病，心肌炎的發(fā)生還可能有免疫機(jī)制異常參與其中[1]，成人和兒童均可發(fā)病。兒童心肌炎臨床癥狀差異性較大，診斷存在一定困難，目前國(guó)際上無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。臨床診斷主要是結(jié)合患兒癥狀、病原學(xué)檢驗(yàn)及其他輔助檢查（心電圖、超聲心動(dòng)圖等），盡管心內(nèi)膜心肌組織的活檢是心肌炎確診的金標(biāo)準(zhǔn)，但臨床很少采用。兒童心肌炎臨床表現(xiàn)各異，根據(jù)病情嚴(yán)重程度可分為輕型、中型和重型三種類型，其中重型心肌炎的心肌細(xì)胞病變廣泛而嚴(yán)重，多為彌漫性心肌纖維水腫、變性、壞死，臨床表現(xiàn)為暴發(fā)型即往往在發(fā)病后24 h內(nèi)出現(xiàn)頑固性心律失常、急性心力衰竭，心原性休克[2,3]，疾病發(fā)展迅速，死亡率高達(dá)50%以上[4]，此時(shí)心血管藥物及呼吸機(jī)等傳統(tǒng)治療效果欠佳，可考慮使用機(jī)械循環(huán)支持（mechanical circulatory support，MCS）治療。目前常用的MCS包括體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation,ECMO）、心室輔助裝置（ventricular assist device, VAD）、主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏（intra-aortic balloon pump, IABP）等。隨著ECMO的不斷發(fā)展，ECMO治療兒童重癥心肌炎取得了很大的進(jìn)展。

ECMO是體外循環(huán)（extracorporeal circulation, ECC）技術(shù)范圍的擴(kuò)大和延伸，它是將患者血液從體內(nèi)引到體外，經(jīng)膜式氧合器氧合后，再用泵將血泵入體內(nèi)，可進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間心肺支持，是治療難治性心/肺功能衰竭的有效手段。ECMO包括三個(gè)類型，靜脈-動(dòng)脈模式（V-A ECMO），靜脈-靜脈模式（V-V ECMO），動(dòng)脈-靜脈模式（A-V ECMO）；其實(shí)第三種即為體外二氧化碳清除（extracorporeal carbon dioxide removal,ECCO2R）[5]。V-V ECMO僅提供呼吸功能支持，適用于無(wú)心功能不全的呼吸衰竭患者；V-A ECMO可同時(shí)提供呼吸和循環(huán)功能支持，所以治療兒童難治性、頑固性重癥心肌炎時(shí)選用V-A ECMO[6]。V-A ECMO通過(guò)大靜脈或右心房將患兒體內(nèi)的未氧合血引流至膜式氧合器，然后將氧合血經(jīng)大動(dòng)脈泵入患者體內(nèi)，保證機(jī)體血供，使心肺得到充分休息，為心肺功能的恢復(fù)贏得寶貴時(shí)間。對(duì)于新生兒或體重＜25 kg的兒童，常采用頸動(dòng)脈-頸靜脈插管；體重＞25 kg兒童可選用股動(dòng)脈-股靜脈插管。動(dòng)靜脈管插好后可開(kāi)始低流量轉(zhuǎn)機(jī)，逐漸增加至目標(biāo)流量：新生兒100～150 ml/（kg·min），兒童80～100 ml/（kg·min），并根據(jù)患兒血壓、氧飽和度適當(dāng)調(diào)整流量[5]。

早在上個(gè)世紀(jì)，有學(xué)者報(bào)道了ECMO治療病毒性心肌炎的病例[7,8]，從此該領(lǐng)域的相關(guān)報(bào)道越來(lái)越多。大量數(shù)據(jù)顯示VA-ECMO是治療重癥心肌炎非常有效的措施（ⅠB類證據(jù)）[6,9,10]。全球體外生命支持組織（ELSO）的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，此類患者的ECMO的生存率可達(dá)71%，不同國(guó)家和地區(qū)之間存在一定差別。

1 ECMO和VAD治療兒童心肌炎的對(duì)比

在機(jī)械輔助治療兒童心肌炎方面，ECMO和VAD均可以改善患兒預(yù)后[5,11]，兩者孰優(yōu)孰劣，不同的研究的結(jié)論略有不同。目前一般認(rèn)為ECMO具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)：首先，急性重癥心肌炎患兒常常雙心室受累，因此在右心功能不能精確估測(cè)的情況下，ECMO是比較合理的選擇；其次，急性心肌炎患兒多在2周內(nèi)恢復(fù)，短期支持正是ECMO的優(yōu)勢(shì)所在，而且ECMO較VAD容易撤機(jī)，ECMO也隨時(shí)可改為VAD[5]；第三，ECMO費(fèi)用相對(duì)較低，而VAD因其操作復(fù)雜性和費(fèi)用偏高不是治療心肌炎的首選[12]。即使是在IABP治療無(wú)效的嚴(yán)重休克患兒，機(jī)械輔助支持首選ECMO，而不是VAD[13]。值得注意的是，當(dāng)ECMO治療超過(guò)14天時(shí)，因并發(fā)癥逐漸增加等原因，根據(jù)病情可及時(shí)轉(zhuǎn)換VAD治療?？傊?，ECMO因操作簡(jiǎn)便、快捷、費(fèi)用相對(duì)低廉等特點(diǎn)，被認(rèn)為是機(jī)械輔助治療急性重度心肌炎的首選[14]。然而也有學(xué)者研究顯示VAD治療的生存率略高：Wilmot等[15]研究者分析了德克薩斯兒童醫(yī)院2001年至2009年的心肌炎患兒，共有16例心肌炎患兒接受ECMO和（或）VAD治療。其中6例接受ECMO治療，10例接受VAD治療，ECMO和VAD治療組生存率分別為67%和80%。

綜合目前研究數(shù)據(jù)，對(duì)于機(jī)械輔助支持時(shí)間較短的患兒，ECMO無(wú)疑是首選，但當(dāng)預(yù)計(jì)時(shí)間較長(zhǎng)，建議使用VAD[16]；當(dāng)ECMO輔助時(shí)間長(zhǎng)而又不存在脫機(jī)指征時(shí)，也可考慮轉(zhuǎn)換VAD治療，其技術(shù)還需要進(jìn)一步研究和完善。VAD還有一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是患者可以下床活動(dòng)甚至可以帶機(jī)器出院。

2 ECMO治療心肌炎的適應(yīng)證

及時(shí)ECMO輔助支持是成功治療重癥心肌炎的關(guān)鍵，而ECMO治療重癥心肌炎的最佳時(shí)機(jī)有時(shí)很難確定[17]。目前普遍認(rèn)為，應(yīng)根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)及重要器官的功能盡早決定是否行ECMO治療，而無(wú)需等待所謂“必要的”檢查結(jié)果，因?yàn)橹匕Y心肌炎的病情和血流動(dòng)力學(xué)變化比較快，最佳時(shí)機(jī)往往稍縱即逝，片面強(qiáng)調(diào)檢驗(yàn)結(jié)果有可能會(huì)錯(cuò)過(guò)最佳時(shí)機(jī)。傳統(tǒng)治療無(wú)效且并發(fā)癥的可逆性是ECMO支持治療重癥心肌炎的主要依據(jù)，如藥物難以治療的心功能衰竭，心原性休克，頑固性心律失常[18]等。具體指標(biāo)包括：心排指數(shù)＜2 L/（m2·min），代謝性酸中毒（BE＞-5 mmol/L）低血壓[新生兒平均動(dòng)脈壓＜40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），嬰幼兒 ＜50 mmHg，兒童＜60 mmHg]等上述指標(biāo)持續(xù)3 h以上，少尿（＜0.5 ml/（kg·h）6 h以上，應(yīng)用大劑量正性肌力藥物等。應(yīng)當(dāng)注意的是這部分患者往往需要較高的輔助流量，輔助剛開(kāi)始心臟功能比較差，易出現(xiàn)左心室運(yùn)動(dòng)減弱或者心室膨脹，需要定期做心臟超聲及時(shí)了解心臟功能[5]。

盡管ECMO輔助治療可明顯減少惡性心律失常（如完全性房室傳導(dǎo)阻滯、心室顫動(dòng)等）和其他臟器不可逆損傷的發(fā)生率[18,19]，提高生存率，但當(dāng)發(fā)生了心臟驟停則提示ECMO治療效果差[9]。選擇ECMO治療還必須考慮患者是否存在禁忌證：不可恢復(fù)的中樞性神經(jīng)系統(tǒng)疾病（包括嚴(yán)重的顱內(nèi)出血）、凝血功能障礙、免疫抑制性疾患、多器官功能衰竭等[5]。但隨著EMCO的相關(guān)材料技術(shù)的發(fā)展及管理策略的提高，ECMO的適應(yīng)證在不斷拓寬[20-22]。

3 ECMO撤機(jī)與輔助時(shí)間

對(duì)于病情逐漸好轉(zhuǎn)的患兒，當(dāng)機(jī)械通氣達(dá)到吸入氧濃度（FiO2）＜50%，最大吸氣壓（PIP）＜30 cmH2O，呼氣末正壓（PEEP）＜8 cmH2O，血?dú)庵笜?biāo)滿意，可逐漸降低膜肺氧濃度和輔助流量（＜1 L/min），當(dāng)流量降至正常流量的10%～25%后，仍能維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定可考慮停機(jī)。

不同的研究中ECMO輔助時(shí)間略有不同，大部分為1周左右[1,10,23]，但有時(shí)脫機(jī)時(shí)機(jī)和使用ECMO時(shí)機(jī)一樣很難把握，特別是持續(xù)10天以上心臟功能未明顯變化的患者，決定何時(shí)停機(jī)確實(shí)比較困難，因判斷治療是否有效，重要器官是否出現(xiàn)“不可逆損傷”有時(shí)很難確定[5]，所以ECMO可安全輔助多長(zhǎng)時(shí)間一直是討論的熱點(diǎn)。正如Duncan等[24]所說(shuō)“我們應(yīng)該采取一切必要的、合適的治療措施使患者臟器恢復(fù)自主功能”。大部分學(xué)者認(rèn)為對(duì)于那些能耐受ECMO的患兒至少要治療10～12天，為心臟自身恢復(fù)提供足夠的時(shí)間[10]。

相關(guān)研究及ELSO數(shù)據(jù)提示ECMO輔助治療超過(guò)14天，患兒生存率明顯下降，當(dāng)大于28天時(shí)，死亡率高達(dá)87%左右，并發(fā)癥發(fā)生率也增高[16,25]。但在ECMO支持最長(zhǎng)為21天的病例報(bào)道中，并沒(méi)有發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)、肝腎并發(fā)癥[9]，也提醒我們ECMO輔助時(shí)間選擇更重要的是結(jié)合患者實(shí)際病情綜合考慮。

4 ECMO治療的并發(fā)癥和預(yù)后

從目前研究看，ECMO治療常見(jiàn)的并發(fā)癥有腎功能不全、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥（包括腦出血和腦梗死）、感染、下肢神經(jīng)損傷或輕偏癱等[1,6,10,14,,26]。通過(guò)早期發(fā)現(xiàn)，早期治療，加強(qiáng)護(hù)理等措施，大部分并發(fā)癥可得到明顯改善或緩解。出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥提示預(yù)后欠佳，如腎功能不全中的透析治療可使死亡率從45%上升至77%，透析是增加ECMO治療死亡率的危險(xiǎn)因素（P=0.0069）[14]。

在長(zhǎng)期隨訪的相關(guān)研究中均提示ECMO治療心肌炎預(yù)后良好[1,5,14]。影響患者生存率的三大因素為ECMO治療的醫(yī)院、是否透析和肌鈣蛋白Ⅰ水平（TnI）。然而需要指出的是，ECMO治療前TnI的水平對(duì)預(yù)后影響不大，而ECMO治療后48 h內(nèi)TnI的下降的程度則是影響患者預(yù)后的重要因素。早期心肺復(fù)蘇并不增加ECMO治療后的風(fēng)險(xiǎn)，提示只要采取合適、積極的治療措施，早期的心肌損傷可能不影響患者心肌的恢復(fù)和患者預(yù)后。即使經(jīng)過(guò)高級(jí)機(jī)械輔助之后，暴發(fā)性心肌炎的死亡率仍然比較高（36%）；在存活的患者中絕大多數(shù)無(wú)需心臟移植，生活質(zhì)量無(wú)明顯影響。

除單中心的研究外，大樣本多中心的相關(guān)研究進(jìn)一步分析了影響ECMO預(yù)后的危險(xiǎn)因素。根據(jù)多中心注冊(cè)的ELSO數(shù)據(jù)庫(kù)，ECMO治療心肌炎的24例新生兒（出生＜15天），ECMO治療支持時(shí)間為11天（7～15天），平均體重為3 kg（2.1～4.5 kg）。ECMO治療期間并發(fā)癥越多的患兒死亡率越高，且大部分存在多器官功能衰竭，其中腎功能衰竭發(fā)生率最高。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，除FiO2外，ECMO持續(xù)的時(shí)間、插管直徑的大小、4 h和24 h時(shí)的輔助流量、ECMO參數(shù)等并不影響患者生存率；所以治療期間多臟器功能的保護(hù)，特別是腎臟的保護(hù)是重中之重，當(dāng)出現(xiàn)了多臟器功能衰竭時(shí)應(yīng)綜合判斷患者病情，權(quán)衡利弊決定是否繼續(xù)ECMO的支持治療；但這并不意味著ECMO持續(xù)時(shí)間對(duì)患兒沒(méi)有影響，畢竟此研究中大部分患兒治療時(shí)間較短。在一項(xiàng)ECMO長(zhǎng)期治療（＞14天）心肌炎的研究中[27]，ECMO支持的時(shí)間劃分為三個(gè)等級(jí)：14～20.9天，21～27.9天，＞28天，其生存率分別為25%、23%和13%，前兩組之間未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。引起患兒死亡的危險(xiǎn)因素為年齡、體重、ECMO支持時(shí)間和并發(fā)癥。

5 展望

ECMO為患兒提供有效的心肺功能支持，為自身心臟恢復(fù)或心臟移植贏得寶貴時(shí)間，與心室輔助裝置相比，具有創(chuàng)傷小，操作簡(jiǎn)便、花費(fèi)較少等優(yōu)點(diǎn)，是治療急性重癥心肌炎的有效措施[28]。ELSO注冊(cè)的相關(guān)數(shù)據(jù)表明ECMO治療心肌炎兩組年齡段（1～12個(gè)月、1～16歲）患兒生存率分別為66%和68%[10]，但不同國(guó)家、地區(qū)之間仍存在較大差別[8,10,17]。在治療兒童重癥心肌炎時(shí)，應(yīng)抓住時(shí)機(jī)，盡早進(jìn)行ECMO輔助，同時(shí)ECMO治療最佳時(shí)機(jī)以及不同類型心肌炎的管理經(jīng)驗(yàn)需要更多的臨床實(shí)踐去積累，隨著ECMO材料技術(shù)改進(jìn)和管理策略的不斷完善，我們深信ECMO在兒童重癥心肌炎的治療中將發(fā)揮更大的作用[29-31]。

[1] Ning B, Zhang C, Lin R, et al. Local experience with extracorporeal membrane oxygenation in children with acute fulminant myocarditis.PLoS One, 2013, 8: e82258.

[2] Cheng R, Hachamovitch R, Kittleson M, et al. Clinical outcomes in fulminant myocarditis requiring extracorporeal membrane oxygenation:a weighted meta-analysis of 170 patients. J Card Fail, 2014, 20: 400-406.

[3] Nahum E, Dagan O, Lev A, et al. Favorable outcome of pediatric fulminant myocarditis supported by extracorporeal membranous oxygenation. Pediatr Cardiol, 2010, 31: 1059-1063.

[4] Hu W, Chen L, Liu C, et al. Three cases of electrical storm in fulminant myocarditis treated by extracorporeal membrane oxygenation. Am J Emerg Med, 2015, 33: 606. e3-8.

[5] 龍村, 侯曉彤, 趙舉. 體外膜肺氧合(第2版). 北京: 人民衛(wèi)生出版社. 2016. 105-222.

[6] Zhong ZP, Wang H, Hou XT. Extracorporeal membrane oxygenation as a bridge for heart failure and cardiogenic shock. Biomed Res Int, 2016:7263187.

[7] Splaingard ML, Frazier OH, Jefferson LS, et al. Extracorporeal membrane oxygenation: its role in the survival of a child with adenoviral pneumonia and myocarditis. South Med J, 1983, 76: 1171-1173.

[8] Thomas JA, Raroque S, Scott WA, et al. Successful treatment of severe dysrhythmias in infants with respiratory syncytial virus infections: two cases and a literature review. Crit Care Med, 1997, 25: 880-886.

[9] Mani A, Shankar S, Tan TH, et al. Extracorporeal membrane oxygenation for children with flminant myocarditis. Asian CardiovascThorac Ann, 2010, 18: 131-134.

[10] Nahum E, Dagan O, Lev A, et al. Favorable outcome of pediatric fulminant myocarditis supported by extracorporeal membranous oxygenation. Pediatr Cardiol, 2010, 31: 1059-1063.

[11] Ghelani SJ, Spaeder MC, Pastor W, et al. Demographics, trends, and outcomes in pediatric acute myocarditis in the United States, 2006 to 2011. Circ Cardiovasc Qual Outcomes, 2012, 5: 622-627.

[12] Sivarajan VB, Almodovar MC, Rodefeld MD, et al. Pediatric extracorporeal life support in specialized situations. Pediatr Crit Care Med, 2013, 14: S51-61.

[13] Chen YS, Yu HY, Huang SC, et al. Experience and result of extracorporeal membrane oxygenation in treating fulminant myocarditis with shock: what mechanical support should be considered first?. J Heart Lung Transplant, 2005, 24: 81-87.

[14] Hsu KH, Chi NH, Yu HY, et al. Extracorporeal membranous oxygenation support for acute fulminant myocarditis: analysis of a single center’s experience. Eur J Cardiothorac Surg, 2011, 40: 682-688.

[15] Wilmot I, Morales DL, Price JF, et al. Effectiveness of mechanical circulatory support in children with acute fulminant and persistent myocarditis. J Card Fail, 2011, 17: 487-494.

[16] Merrill ED, Schoeneberg L, Sandesara P, et al. Outcomes after prolonged extracorporeal membrane oxygenation support in children with cardiac disease-Extracorporeal Life Support Organization registry study. J Thorac Cardiovasc Surg, 2014, 148: 582-588.

[17] Oda T, Yasunaga H, Tsutsumi Y, et al. A child with influenza A(H1N1)-associated myocarditis rescued by extracorporeal membrane oxygenation. J Artif Organs, 2010, 13: 232-234.

[18] Okada N, Murayama H, Hasegawa H, et al. Peripheral Veno-Arterial extracorporeal membrane oxygenation as a bridge to decision for pediatric fulminant myocarditis. Artif Organs, 2016, 40: 793-798.

[19] HuW, Mao S, Hu W, et al. ECMO Support in a child with acute fulminant myocarditis. Indian J Pediatr, 2011, 78: 609-612.

[20] Azoulay E, Mokart D, Pene F, et al. Outcomes of critically ill patients with hematologic malignancies: prospective multicenter data from France and Belgium: A Groupe de RechercheRespiratoireen Reanimation Onco-Hematologique Study. J Clin Oncol, 2013, 31:2810-2818.

[21] Rigby MR, Kamat P, Vats A, et al. Controlling intrathoracic hemorrhage on ECMO: help from Factor VIIa and Virchow. Perfusion,2013, 28: 201-206.

[22] Newth CJ, Meert KL, Clark AE, et al. Fatal and near-fatal asthma in children: the critical care perspective. J Pediatr, 2012, 161: 214-221.

[23] Almond CS, Singh TP, Gauvreau K, et al. Extracorporeal membrane oxygenation for bridge to heart transplantation among children in the United States: analysis of data from the Organ Procurement and Transplant Network and Extracorporeal Life Support Organization Registry. Circulation, 2011, 123: 2975-2984.

[24] Duncan BW, Bohn DJ, Atz AM, et al. Mechanical circulatory support for the treatment of children with acute fulminant myocarditis. J Thorac Cardiovasc Surg, 2001, 122: 440-448.

[25] Gupta P, McDonald R, Chipman CW, et al. 20-Year experience of prolonged extracorporeal membrane oxygenation in critically ill children with cardiac or pulmonary failure. Ann Thorac Surg, 2012,93: 1584-1590.

[26] 李麗君, 董蔚. 長(zhǎng)療程體外膜肺氧合治療暴發(fā)性心肌炎合并腦出血一例. 中國(guó)循環(huán)雜志, 2016, 31: 509.

[27] Madden K, Thiagarajan RR, Rycus PT, et al. Survival of neonates with enteroviral myocarditis requiring extracorporeal membrane oxygenation. Pediatr Crit Care Med, 2011, 12: 314-318.

[28] Yang ZH, Ning BT, Zhang CM, et al. Clinical application of extracorporeal membrane oxygenation in children with refractory cardiopulmonary failure. World J Pediatr, 2016, 12: 364-367.

[29] Thiagarajan RR. Extracorporeal membrane oxygenation for cardiac indications in children. Pediatr Crit Care Med, 2016, 17: S155-159.

[30] Luciani GB, Hoxha S, Torre S, et al. Improved outcome of cardiac extracorporeal membrane oxygenation in infants and children using magnetic levitation centrifugal pumps. Artif Organs, 2016, 40: 27-33.

[31] Xiong H, Xia B, Zhu J, et al. Clinical outcomes in pediatric patients hospitalized with fulminant myocarditis requiring extracorporeal membrane oxygenation: A Meta-analysis. Pediatr Cardiol, 2017, 38:209-214.

2016-11-26）

（編輯：許菁）

301700 天津市，天津市武清區(qū)中醫(yī)醫(yī)院 心內(nèi)科CCU（張軍）；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院 麻醉科（陳良）

張軍 副主任醫(yī)師 學(xué)士 主要從事冠心病研究 Email：qadvip@sina.com 通訊作者：陳良 Email：51210516@qq.com

R54

A

1000-3614（2017）11-1128-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.11.023