抗高原缺氧藏藥的研究進(jìn)展

西藏民族大學(xué)醫(yī)學(xué)院藏藥篩選實(shí)驗(yàn)室、生命科學(xué)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)室，陜西 咸陽 712082

抗高原缺氧藏藥的研究進(jìn)展

張景瑜門連超吳曉軍李捷趙勤*

西藏民族大學(xué)醫(yī)學(xué)院藏藥篩選實(shí)驗(yàn)室、生命科學(xué)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)室，陜西 咸陽 712082

藏醫(yī)藥是我國民族醫(yī)學(xué)重要的組成部分之一，近些年來對藏醫(yī)藥的研究開發(fā)取得了很多有價(jià)值的成果。尤其在治療高原缺氧方面，藏藥以其特有的生長環(huán)境顯示了良好的抗缺氧作用，紅景天、藏紫苑、唐古特青蘭、三味檀香散等藏藥都被證實(shí)可以改善機(jī)體的缺氧狀態(tài)，緩解由于高原缺氧對機(jī)體所造成的不適癥狀。總結(jié)目前對高原反應(yīng)、高原缺氧具有保護(hù)作用的藏藥研究進(jìn)展，以期對今后藏藥開發(fā)和臨床應(yīng)用提供參考。

藏藥；高原缺氧；抗缺氧；抗氧化；研究進(jìn)展

藏藥發(fā)源于我國西藏，主要分布于青藏高原。西藏具有地形多樣、太陽輻射強(qiáng)、晝夜溫差大等特殊的自然條件，形成了其獨(dú)特而豐富的植物資源種類，是我國家藥用植物的大寶庫，據(jù)初步統(tǒng)計(jì)有藏藥3000余種。藏藥應(yīng)用歷史悠久，已有兩千多年的歷史，在長期的醫(yī)療實(shí)踐過程中形成了獨(dú)特的藏醫(yī)藥學(xué)理論體系并具有濃厚的民族特色。隨著現(xiàn)代科學(xué)的進(jìn)步，研究人員試圖用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的方式對藏藥的有效成份、藥理作用和藥用價(jià)值進(jìn)行更進(jìn)一步的研究。近年發(fā)現(xiàn)很多藏藥在治療高原缺氧方面有著很好的作用，如紅景天、藏紫菀、唐古特青蘭等，它們可以通過降低自由基的含量、減少脂質(zhì)過氧化等途徑，從而減少高原缺氧環(huán)境對機(jī)體造成的損傷。筆者從抗高原缺氧單味藥和復(fù)方藥兩個(gè)方面對藏藥抗高原缺氧作用及其物質(zhì)基礎(chǔ)加以總結(jié)，為今后藏藥開發(fā)和臨床轉(zhuǎn)化提供參考。

1 抗高原缺氧的單味藏藥

1.1 垂頭菊屬 垂頭菊屬，屬于雙子葉植物綱桔梗目菊科植物，以野生為主。矮垂頭菊及喜馬拉雅垂頭菊屬于垂頭菊屬。矮垂頭菊生長于海拔3300～3400m的常年低壓、低氧的環(huán)境中，傳統(tǒng)藏醫(yī)認(rèn)為矮垂頭菊性涼味苦，有清熱解毒的功效。有研究發(fā)現(xiàn)[1]矮垂頭菊對高原缺氧具有一定的保護(hù)作用，矮垂頭菊乙醇提取物(Ethanol extract of Cremanthodium humile,EECH)是一種天然的抗氧化劑，對體外自由基有一定的清除能力，對O-的清除能力甚至高于維生素C，EECH還可降低高原缺氧小鼠心腦組織中脂質(zhì)過氧化的產(chǎn)物 MDA ，增加心腦組織中抗氧化酶SOD、 CAT 和 GSH-Px 的含量，提示EECH具有保護(hù)低壓缺氧對小鼠心、腦組織造成的損傷，抗氧化作用可能是其抗高原缺氧途徑之一，實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)其抗氧化作用與其高濃度的總黃酮有關(guān)。蔣煒等[2]發(fā)現(xiàn)喜馬拉雅垂頭菊正丁醇部位同樣可以提高小鼠腦組織和心肌組織中抗氧化酶的含量，減少自由基的含量。并且喜馬拉雅垂頭菊正丁醇部位通過調(diào)節(jié)高原缺氧小鼠腦線粒體中參加三羧酸循環(huán)與氧化磷酸化的相關(guān)酶，改善低壓、低氧環(huán)境中小鼠腦線粒體的能量代謝而發(fā)揮作用。

1.2 藏紫菀 藏語稱為“美朵路梅”，屬于雙子葉植物綱菊科紫菀科紫菀屬植物，有重冠紫菀和緣毛紫菀之分，味苦、寒。傳統(tǒng)藏醫(yī)學(xué)認(rèn)為其有清熱解毒，祛痰鎮(zhèn)咳等功效，常應(yīng)用于呼吸系統(tǒng)疾病的治療中?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)藏紫菀具有一定的抗缺氧能力，且其水提取物明顯高于其乙醇提取物[3]。其發(fā)揮抗缺氧作用和緩解氧化應(yīng)激相關(guān)，可以提高低壓缺氧狀態(tài)下小鼠腦組織中 SOD、CAT、GSH 和 GSH-Px 的活性，降低小鼠腦組織中 MDA、 LD 及 LDH 的含量，從而增強(qiáng)高原缺氧小鼠腦組織的抗氧化能力，發(fā)揮對高原低壓缺氧損傷小鼠腦組織的保護(hù)作用。核因子 2(NF-E2)的相關(guān)因子(Nrf 2)是在細(xì)胞發(fā)生抗氧化損傷時(shí)起到調(diào)控作用的轉(zhuǎn)錄因子。何蕾等[4-6]發(fā)現(xiàn)，藏紫菀總黃酮還可以通過激活 Nrf 2 通路使高原缺氧小鼠的腦組織中產(chǎn)生更多的SOD，提高抗高原缺氧能力。其抗氧化能力和藏紫菀總黃酮的含量成正相關(guān)，總黃酮的抗缺氧活性甚至優(yōu)于乙酰唑胺和蘆丁。

1.3 唐古特青蘭 又稱甘青青蘭，屬藏醫(yī)常用藥材，早在《晶珠本草》中就有記載。其性寒、味甘苦，全草入藥，可清肝胃之熱，常用于胃炎、肝炎等的治療中[7]。李永芳課題組發(fā)現(xiàn)唐古特青蘭可通過清除低壓缺氧產(chǎn)生的過多ROS和阻斷脂質(zhì)過氧化反應(yīng)來改善高原缺氧引起的肺動(dòng)脈高壓和肝臟損害[8-9]。李曉東等[10]對不同方法制備唐古特青蘭的成分及抗氧化能力進(jìn)行了分析和比較，發(fā)現(xiàn)唐古特青蘭的抗氧化活性與總黃酮和總多酚的含量呈現(xiàn)正相關(guān)。

1.4 螃蟹甲 藏語稱為“露木爾”，唇形科糙蘇屬，干燥塊根入藥，廣泛分布于西藏、青海海拔2700～4800 m 地區(qū)。傳統(tǒng)藏醫(yī)學(xué)將螃蟹甲應(yīng)用于祛風(fēng)活絡(luò)、強(qiáng)筋壯骨、清熱消腫、止咳祛痰的治療中。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，螃蟹甲含有大量苯乙醇苷(PhGCS)，可通過調(diào)節(jié)高原缺氧大鼠腦和肺組織的水鹽代謝，降低腦含水量和肺含水量，從而減少高原缺氧狀態(tài)下腦水腫和肺水腫的發(fā)生；研究還發(fā)現(xiàn)PhGCS可以明顯改善缺氧大鼠腦組織和肺組織中的SOD、GSH活性，降低MDA含量，提高低壓缺氧狀態(tài)下大鼠腦肺組織的抗氧化活性；PhGCS同時(shí)可以降低一些炎癥細(xì)胞因子的含量，如降低腦肺組織及血清中IL-1β、TNF-α和VEGF，PhGCS還可降低腦組織中HIF-1αmRNA和NF-κB蛋白的表達(dá)，抑制高原缺氧造成的炎性反應(yīng)[11-12]。上述研究均表明螃蟹甲對機(jī)體處在低壓缺氧狀態(tài)時(shí)有一定保護(hù)作用。

1.5 大苞雪蓮 大苞雪蓮屬于雙子葉植物綱桔梗目菊科菜薊族風(fēng)毛菊屬，雪蓮花的一個(gè)品種。干燥地上部分入藥，具有溫腎助陽、祛風(fēng)除濕、活血的功效?，F(xiàn)代藥理研究表明大苞雪蓮具有抗氧化、抗腦缺血再灌注損傷和抗疲勞等多種藥理作用。有研究表明[13-14]大苞雪蓮乙醇提取物( Ethanol Extract from Saussurea involucrata， EES)對缺氧小鼠的三大物質(zhì)物質(zhì)代謝有很好的調(diào)節(jié)作用，并可緩解由于低壓缺氧所導(dǎo)致的機(jī)體能量代謝障礙。EES可改善缺氧小鼠心肌組織和腦組織中SOD、LDH 活性，降低 MDA、LD含量，對高原缺氧小鼠具有一定保護(hù)作用；蔣煒等[15]發(fā)現(xiàn)EES可改善高原缺氧狀態(tài)下肝臟線粒體的膜電位，調(diào)節(jié)肝臟線粒體中糖酵解及三羧酸循環(huán)的相關(guān)酶類，對肝臟線粒體起到一定的保護(hù)作用。景臨林等[16]對大苞雪蓮的抗氧化活性成分進(jìn)行了詳細(xì)研究發(fā)現(xiàn)大苞雪蓮中所含有的二十八烷、5，6-二羥基-7，8-二甲氧基黃酮、7-甲氧基黃芩素 、薺苧黃酮 、羽扇豆醇、蘇薺苧黃酮 、肉豆蔻醚都具有較好的抗氧化能力。 有研究發(fā)現(xiàn)[17]雪蓮黃酮膠囊有一定的抗氧化作用，可通過降低腦組織和心肌中VEGF、HIF-1αmRNA及蛋白的表達(dá)，提高CAT、SODmRNA及升高SOD蛋白的表達(dá)，可有效緩解高原缺氧環(huán)境下小鼠大腦及心肌的損害，目前已應(yīng)用于臨床。

1.6 紅景天 為雙子葉植物綱薔薇目景天科景天亞科紅景天屬，有四裂紅景天組、柱花紅景天組、背藥紅景天組等品種。主要生長在高寒地帶。傳統(tǒng)藏醫(yī)學(xué)認(rèn)為紅景天性味寒、甘、澀。具有清肺、養(yǎng)心、補(bǔ)氣、止血、散瘀消腫等功效，目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[18]紅景天具有抗氧化作用等多種功效，還可以減輕急性高原反應(yīng)癥狀，降低急性高原反應(yīng)的發(fā)生率，安全性好，在臨床廣泛應(yīng)用。有研究發(fā)現(xiàn)[19-20]紅景天粗提物的體外抗氧化作用優(yōu)于紅景天苷，發(fā)酵后的紅景天抗氧化能力較未發(fā)酵的紅景天明顯增加。紅景天苷可以降低全血黏度、血漿黏度，對高原紅細(xì)胞增多癥大鼠有較好的防治作用[21]，張興凱等[22]發(fā)現(xiàn)紅景天苷通過降低大鼠肺局部炎癥因子的(NF-κB、IL-1、TNF-α)表達(dá)，降低支氣管肺泡灌洗液中蛋白的含量及LDH值，抑制低氧環(huán)境所致的肺血管黏附分子的表達(dá)，提示紅景天苷可以降低高原缺氧大鼠肺內(nèi)血管通透性，減少肺內(nèi)血管滲出，改善高原缺氧大鼠體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，提高對高原環(huán)境適應(yīng)性。紅景天苷還通過抑制神經(jīng)元型一氧化氮合酶( nNOS) ，降低腦缺血時(shí)一氧化氮( NO) 在對神經(jīng)元的毒性作用,并通過調(diào)節(jié)齒狀回和海馬 PV 蛋白的表達(dá)，減輕缺氧后鈣離子超載的狀態(tài)，保護(hù)缺氧對海馬和齒狀回神經(jīng)細(xì)胞的損傷，減少缺氧狀態(tài)下海馬區(qū)、腦皮質(zhì)、紋狀體內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，改善缺氧對腦組織的損傷[23-25]?？梢娂t景天對機(jī)體高原缺氧損害時(shí)的重要臟器有一定的保護(hù)作用。

1.7 其他 沙棘、蕨麻、莪達(dá)夏等藏藥對機(jī)體的高原缺氧損傷有一定的改善作用。沙棘屬于胡頹子科沙棘屬，落葉性灌木，有研究發(fā)現(xiàn)[26]70%乙醇分級的沙棘多糖有較為高效的抗氧化活性的組分。蕨麻可通抗炎作用來對抗高原缺氧損傷，可降低由高原缺氧而增高的白細(xì)胞介素、趨化蛋白-l 、TNF-α、干擾素-γ及VEGF等促炎癥細(xì)胞因子，增加機(jī)體抗氧化物酶的含量，對高原缺氧損傷起到顯著的保護(hù)作用[27-28]。

2 復(fù)方藏藥制劑的抗高原缺氧作用

2.1 三味檀香散 檀香、廣棗及肉豆蔻入藥。其中檀香和廣棗是中醫(yī)角度的“君-使”核心對藥，藥效相互促進(jìn)，符合中藥復(fù)方的配伍理論[29]。藏藥名為贊旦松湯，原記載于藏醫(yī)學(xué)著作《四部醫(yī)典》。傳統(tǒng)藏醫(yī)學(xué)認(rèn)為其具有祛風(fēng)、清熱、養(yǎng)心之功效。現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)將三味檀香散應(yīng)用于缺血性心肌病的治療，如心絞痛、心力衰竭等[30]。陳宏等[31]發(fā)現(xiàn)三味檀香散對高原缺氧狀態(tài)大鼠右心室重構(gòu)具有一定保護(hù)作用，并可通過降低心肌中MDA含量，增加SOD和GSH-Px的活性來減輕氧化應(yīng)激對心臟造成的損傷，從而增加機(jī)體在高原缺氧狀態(tài)下的適應(yīng)性。

2.2 八味沉香散 由乳香、肉豆蔻、訶子(煨)、沉香、廣棗、木棉花、石灰華、木香八味藥物制成，味微苦、咸、澀。其中石灰華清泄肺胃之熱；檀香可行氣止痛；諸藥共用，起清心熱、安神、養(yǎng)心、開竅等功效，目前臨床應(yīng)用于治療心腦血管缺血性疾病。張昱[32]、朱艷媚等[33]通過研究發(fā)現(xiàn)八味沉香散對低壓低氧狀態(tài)下的大鼠海馬CA3區(qū)正常突觸形態(tài)結(jié)構(gòu)有一定的穩(wěn)定作用；并且通過增加SOD及GSH-Px的活性，對高原低氧狀態(tài)下大鼠的腦缺血再灌注損傷及學(xué)習(xí)、記憶能力都起到一定的保護(hù)作用。

2.3 其他 在復(fù)方藏藥制劑中，洛布桑膠囊、諾迪康膠囊等都以其對高原缺氧具有一定保護(hù)作用而應(yīng)用于臨床。洛布桑膠囊可促進(jìn)機(jī)體在高原缺氧狀態(tài)下攝取O2,排出CO2，增強(qiáng)機(jī)體的高原換氣效率指數(shù)；有研究發(fā)現(xiàn)洛布桑膠囊、諾迪康膠囊等復(fù)方制劑藏藥，預(yù)防性給藥可緩解高原反應(yīng)的不適癥狀，提高機(jī)體對高原環(huán)境的習(xí)服。但較多復(fù)方藏藥制劑的具體藥理作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究完善[34-35]。

3 展望

根據(jù)國家“西部大開發(fā)”政策，對西藏等高原地區(qū)的經(jīng)濟(jì)文化發(fā)展相當(dāng)重視。旅游業(yè)的發(fā)展及人才引進(jìn)是西部地區(qū)發(fā)展的重要保證之一。但隨著海拔的增高，空氣中氧含量降低，高原缺氧帶來的不適癥狀隨之增加，大大降低了進(jìn)入高原地區(qū)人們的生活及工作質(zhì)量。在治療高原缺氧、高原反應(yīng)方面，乙酰唑胺是唯一經(jīng)過FDA批準(zhǔn)的西藥，隨著對藏藥研究的深入，科研人員發(fā)現(xiàn)藏藥在治療高原缺氧方面有突出作用，可以提高機(jī)體對高原環(huán)境的習(xí)服，具有非常良好的開發(fā)前景。對于抗高原缺氧藏藥的研究，不僅是對藏醫(yī)藥的繼承和發(fā)展，同時(shí)也可以成為治療缺血缺氧引起的心腦血管疾病的良好借鑒。因此有必要進(jìn)行更加廣泛和深入的研究,開發(fā)出治療高原缺氧效果更好的新藥。

高原地區(qū)，空氣稀薄，氧含量降低，造成機(jī)體組織內(nèi)氧含量不足，從而引起機(jī)體一系列不適反應(yīng)。機(jī)體在高原缺氧狀態(tài)下所造成損傷機(jī)制目前尚不完全清楚，近些年來國內(nèi)外學(xué)者較認(rèn)同“缺氧導(dǎo)致的炎癥和氧化應(yīng)激學(xué)說”，此觀點(diǎn)認(rèn)為缺氧造成機(jī)體損傷主要有以下兩個(gè)方面：一是在高原缺氧環(huán)境中產(chǎn)生過多的活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS)不能及時(shí)被清除，發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而對機(jī)體造成損傷；另一方面機(jī)體在缺氧狀態(tài)下發(fā)生炎癥反應(yīng)加劇機(jī)體損害，炎癥反應(yīng)主要是由低氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)和NF-κB通路共同參與介導(dǎo)[36]，在低氧炎癥發(fā)生中，HIF 和 NF-κB 之間存在 cross-talk[27，38]?，F(xiàn)已明確NF-κB 通路可釋放大量的炎性細(xì)胞因子 TNF-α、IL-1β 和 NO 等[39]，有研究發(fā)現(xiàn)一些炎癥因子如：TNF-α，也可通過激活NF-κB通路使HIF-1α含量增加，HIF-1α基因的啟動(dòng)子包含于NF-κB的結(jié)合位點(diǎn)，機(jī)體缺氧時(shí)可進(jìn)一步上調(diào)HIF-1α的表達(dá)[40-41]。因此根據(jù)以上機(jī)制可以推斷及時(shí)減少、清除因高原缺氧產(chǎn)生的過多自由基及阻斷HIF-1和NF-κB通路的激活，開發(fā)具有抗氧化和抗炎作用的藥物對高原缺氧所造成的機(jī)體損傷的保護(hù)有重要的意義。目前高原缺氧造成損傷的機(jī)制仍有待完善，針對損傷機(jī)制的治療也有待跟進(jìn)。

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ResearchProgressofTibetanMedicineinProtectionofPlateauHypoxia

ZHANG Jingyu MEN Lianchao WU Xiaojun LI Jie ZHAO Qin*

The Medical Department of Tibetan Medicine Selection Laboratory in Tibetan Minzu University, Basec Laboratory of Lite Scuence, Xianyang 712082, China

Tibetan medicine is one of the important components of our national medicine. In recent years, a great progress has been made in the research and development of Tibetan medicine. In particular, for the treatment of high altitude hypoxia, several kinds of Tibetan medicine such as Rhodiola, Tibetan aster, and Dracocephalum Tanguticum Maxim San dalwood Powder have been confirmed to relieve the body's hypoxia and other discomfortable symptoms caused by high altitude hypoxia.To summarizes the recent advances in Tibetan anti-altitude disease and altitude hypoxia,in order to provide reference for the development and clinical use of Tibetan medicine in the future.

Tibetan Medicine；High Altitude Anoxia；Antihypoxic；Antioxidation；Research Progress

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81660722 )；西藏民族大學(xué)重點(diǎn)項(xiàng)目(13myZP07)；西藏自治區(qū)自然基金項(xiàng)目(2015ZR-13-16)。

張景瑜(1991-)，女，漢族，碩士研究生在讀，研究方向?yàn)楦咴∨c心腦血管疾病的藥物干預(yù)。

趙勤(1970-)，女，漢族，教授，碩士研究生導(dǎo)師，研究發(fā)向?yàn)楦咴〖安厮幩幮W(xué)研究。E-mail：xyzhaoqin@126.com

R285.6

A

1007-8517(2017)22-0042-04

2017-09-28 編輯：陶希睿)