癌因性疲勞與下丘腦-垂體-腎上腺軸關(guān)系研究進(jìn)展

蘇羚子，李柏

癌因性疲勞與下丘腦-垂體-腎上腺軸關(guān)系研究進(jìn)展

蘇羚子1，李柏2

癌因性疲勞患者清晨血清皮質(zhì)醇濃度較非疲勞患者低，其晝夜節(jié)律變化幅度較小，面對壓力時皮質(zhì)醇反應(yīng)較遲鈍。其機(jī)制可能與下丘腦-垂體-腎上腺軸失調(diào)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)相關(guān)，也有證據(jù)支持皮質(zhì)類固醇激素短期內(nèi)使用能夠改善癌因性疲勞。本文就近年來癌因性疲勞與下丘腦-垂體-腎上腺軸關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

癌因性疲勞；下丘腦-垂體-腎上腺軸；皮質(zhì)醇；綜述

[本文著錄格式]蘇羚子，李柏.癌因性疲勞與下丘腦-垂體-腎上腺軸關(guān)系研究進(jìn)展[J].中國康復(fù)理論與實(shí)踐,2017,23(4)：406-409.

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1 癌因性疲勞概述

美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南定義癌因性疲勞(cancer-related fatigue, CRF)為“一種痛苦的、持續(xù)的、主觀的身體、情感或認(rèn)知的乏力感，與活動不成正比例，與癌癥或癌癥治療相關(guān)，并常伴有功能障礙”[1]。相比其他癥狀而言，疲勞持續(xù)時間較長，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[2]。與健康人群經(jīng)歷的一般疲勞相比，癌因性疲勞的程度更重、更痛苦，并且通常不能通過休息得到緩解。它與癌癥本身有關(guān)，在治療期間加重，并且被認(rèn)為是一個限制癌癥患者治療的因素。雖然在治療結(jié)束后患者的其他癥狀能夠得到改善，但疲勞仍持續(xù)存在于大量癌癥患者中[3]。一項(xiàng)納入763例乳腺癌患者的縱向研究報道[4]，約35%的患者在治療結(jié)束后的前5年有疲勞感，34%的患者在治療后的5～10年仍有疲勞感。另一項(xiàng)有1294例乳腺癌、前列腺癌、直腸癌患者參與的研究，也發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果[5]。

癌因性疲勞的病因尚不清楚，目前研究發(fā)現(xiàn)一些因素在疲勞產(chǎn)生過程中發(fā)揮重要作用，主要包括下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA軸)的失調(diào)[6]、貧血[7]、炎癥[8-9]、晝夜節(jié)律破壞[10]、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)通路的阻滯[11]、骨骼肌萎縮[12]、纖維肌痛[13]以及心理因素[14]等。其中，HPA軸失調(diào)的作用最為突出，是目前的研究熱點(diǎn)。

2 癌因性疲勞與HPA軸的關(guān)系

HPA軸是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成部分，主要維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)和應(yīng)激反應(yīng)的應(yīng)答。HPA軸的激活是機(jī)體應(yīng)對外界壓力的一種適應(yīng)性保護(hù)反應(yīng)。機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)時，下丘腦促進(jìn)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素分泌，激活腎上腺皮質(zhì)功能，使血清皮質(zhì)醇激素水平升高。在健康人群中，皮質(zhì)醇含量變化存在晝夜節(jié)律，在清醒之前達(dá)到高峰，然后在一天中逐漸下降，而下降的陡峭程度被認(rèn)為是評估HPA軸功能的一個重要指標(biāo)[15]。

研究發(fā)現(xiàn)[16-17]，非生理性的皮質(zhì)醇波動與多種疾病有關(guān)，如慢性疲勞綜合征、失眠和倦怠等。Demitrack等[18]早在1991年就報道慢性疲勞綜合征患者體內(nèi)糖皮質(zhì)激素濃度明顯低于正常水平。另外，在一個用干擾素-α治療黑色素瘤的縱向研究中發(fā)現(xiàn)[19]，皮質(zhì)醇的含量與干擾素-α治療引起的抑郁相關(guān)，表明HPA軸的失調(diào)有可能影響患者的情緒。

HPA軸的失調(diào)也被報道存在于癌癥患者當(dāng)中。Abercrombie等[20]檢測17例乳腺癌患者以及31例健康人的唾液皮質(zhì)醇含量，相比對照組，乳腺癌患者具有更平坦的晝夜斜率，并且多發(fā)轉(zhuǎn)移的患者有更高水平的皮質(zhì)醇含量以及更平坦的晝夜斜率。同樣，在卵巢癌[21-22]、鼻咽癌[23]、前列腺癌[24]及白血病[25]等患者中也發(fā)現(xiàn)存在HPA軸的失調(diào)。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)癌因性疲勞與HPA軸的失調(diào)相關(guān)。Bower等[26]在2001年檢測40例早期乳腺癌患者的清晨血清皮質(zhì)醇含量，研究發(fā)現(xiàn)，與無疲勞的患者相比，疲勞患者血清中皮質(zhì)醇的水平較低。因?yàn)閱为?dú)測量皮質(zhì)醇提供的信息較少，Bower等[6]繼而在2005年檢測了皮質(zhì)醇分泌的晝夜節(jié)律，發(fā)現(xiàn)相對于非疲勞的患者而言，疲勞的乳腺癌患者在夜間10點(diǎn)皮質(zhì)醇水平較高，說明疲勞患者的皮質(zhì)醇水平在夜間下降緩慢，其晝夜斜率較平坦。然而，這項(xiàng)研究并未發(fā)現(xiàn)平均皮質(zhì)醇水平或者皮質(zhì)醇總量與疲勞的關(guān)系，只是強(qiáng)調(diào)皮質(zhì)醇晝夜斜率的重要性。此外，在卵巢癌患者研究中也發(fā)現(xiàn)[21-22]，晚間皮質(zhì)醇水平升高以及皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律變化與疲勞、抑郁及功能障礙相關(guān)。

除晝夜節(jié)律的變化外，另一個評價HPA軸功能的重要指標(biāo)是對于外部壓力的反應(yīng)。疲勞的癌癥患者除了皮質(zhì)醇的晝夜斜率較平坦外，在面對壓力時，皮質(zhì)醇的反應(yīng)也較遲鈍。有學(xué)者[27]在疲勞和非疲勞的乳腺癌患者中，評估了皮質(zhì)醇對實(shí)驗(yàn)心理壓力的反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，疲勞患者面對壓力時，皮質(zhì)醇的變化反應(yīng)較遲鈍。而癌癥的診斷、治療、預(yù)后、社會功能的喪失都是壓力的來源，并持續(xù)存在。這也可能解釋了為何在治療結(jié)束后，癌因性疲勞還長期存在于癌癥患者中。

疲勞評估問卷將癌因性疲勞分為軀體疲勞、情感疲勞和認(rèn)知疲勞三個維度。是否所有維度都與皮質(zhì)醇有關(guān)呢？Schmidt等[28]檢測265例正在進(jìn)行輔助治療的乳腺癌患者唾液皮質(zhì)醇含量，每天5次，時間點(diǎn)分別是覺醒時、醒后0.5 h、中午12點(diǎn)、下午5點(diǎn)和睡前10點(diǎn)。結(jié)果顯示，軀體疲勞與夜間皮質(zhì)醇水平升高相關(guān)，而與清晨皮質(zhì)醇的水平、清醒后皮質(zhì)醇反應(yīng)及皮質(zhì)醇的斜率無關(guān)；情感和認(rèn)知疲勞與任何皮質(zhì)醇參數(shù)都無相關(guān)性。這說明癌因性疲勞的不同維度可能存在不同的起源。因此，關(guān)注癌癥患者治療期間或者之后的HPA軸的失調(diào)有助于找到新的減輕癌因性疲勞的治療方法。

3 癌因性疲勞與HPA軸失調(diào)關(guān)系的機(jī)制研究

過去十幾年的研究闡述了癌因性疲勞的生物學(xué)基礎(chǔ)，主要集中在炎癥反應(yīng)方面，這些研究基于神經(jīng)免疫信號學(xué)說，認(rèn)為促炎癥細(xì)胞因子能夠引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生疲勞的癥狀和其他行為的改變[8,29]。早在1993年，一項(xiàng)關(guān)于前列腺癌患者的研究[30]報道了在放射治療期間，越疲勞的患者其血漿白介素-1β的水平越高。隨后，Bower等[26]研究發(fā)現(xiàn)，在控制抑郁和其他混雜因素后，患者的疲勞程度與體內(nèi)炎癥標(biāo)志物的水平呈正相關(guān)，包括白介素-1受體拮抗劑、可溶性腫瘤壞死因子-受體Ⅱ和新蝶呤等。Collado-Hidalgo等[31]在50例乳腺癌患者中重復(fù)這項(xiàng)研究，與之前的報道相一致，疲勞的患者顯示出促炎癥細(xì)胞因子活性的上升。

放化療可以引起促炎癥細(xì)胞因子的急劇上升，導(dǎo)致疲勞。然而，炎癥反應(yīng)的生理學(xué)基礎(chǔ)尚不清楚。免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)的改變是炎癥反應(yīng)可能的機(jī)制之一。由于腎上腺皮質(zhì)激素對免疫細(xì)胞的產(chǎn)生、成熟以及細(xì)胞因子的產(chǎn)生發(fā)揮著重要作用[32]，因此，后續(xù)研究主要集中在HPA軸方面。HPA軸可通過降低糖皮質(zhì)激素水平和糖皮質(zhì)激素受體的敏感性來控制促炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生[33]。

為了觀察疲勞的癌癥患者面對實(shí)驗(yàn)心理壓力時的炎癥反應(yīng)，Bower等[34]招募10例具有持續(xù)疲勞的乳腺癌患者和15例非疲勞的對照者，進(jìn)行Trier Social Stress Test(TSST)測試，包括在觀眾面前進(jìn)行演講以及心算測試等。結(jié)果表明，相對于非疲勞的對照組而言，疲勞患者在壓力測試后血中白介素-1β和白介素-6的含量較高，但唾液皮質(zhì)醇的含量較少，而且，遲鈍的皮質(zhì)醇反應(yīng)與白介素-6的含量上升相關(guān)。該結(jié)果為證明疲勞的乳腺癌患者體內(nèi)存在過度激活的炎癥反應(yīng)提供了依據(jù)，提示這可能與對壓力反應(yīng)遲鈍的皮質(zhì)醇有關(guān)。

Bower等[35]檢測11例具有持續(xù)疲勞和10例非疲勞的乳腺癌患者的核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)基因轉(zhuǎn)錄與表達(dá)的差別以及糖皮質(zhì)激素基因的轉(zhuǎn)錄，這可以觀察糖皮質(zhì)激素受體的敏感性。結(jié)果顯示，疲勞患者中NF-κB轉(zhuǎn)錄表達(dá)增加，糖皮質(zhì)激素基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)下降。表明NF-κB的上升能夠上調(diào)促炎癥基因及下調(diào)糖皮質(zhì)激素受體的表達(dá)，從而降低糖皮質(zhì)激素受體對皮質(zhì)醇的敏感性，進(jìn)而產(chǎn)生疲勞。因此，這也提示可以通過提高糖皮質(zhì)激素受體的敏感性來治療癌因性疲勞。

運(yùn)動是經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證明對癌因性疲勞有效的方法[36]，其機(jī)制可能與減少炎性細(xì)胞因子、增加白介素-10含量和改善糖皮質(zhì)激素受體功能有關(guān)[37]。

4 皮質(zhì)醇在癌因性疲勞治療中的運(yùn)用

糖皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)束狀帶分泌的一類甾體激素，主要為皮質(zhì)醇，能調(diào)節(jié)糖、脂肪和蛋白質(zhì)生物合成和代謝，還具有抑制免疫應(yīng)答、抗炎、抗毒、抗休克作用。一項(xiàng)由NCCN發(fā)起1000位腫瘤學(xué)專家參與的調(diào)查結(jié)果顯示，23%～33%的專家經(jīng)常在癌癥患者終末期使用糖皮質(zhì)激素減輕患者的相關(guān)癥狀[38]。

治療疲勞的策略多種多樣，藥物常用地塞米松和甲基強(qiáng)的松龍琥珀酸鈉。Paulsen等[39]在觀察甲基強(qiáng)的松龍琥珀酸鈉對晚期癌癥患者疼痛治療作用時發(fā)現(xiàn)，患者的疲勞程度得到顯著改善，而疼痛程度緩解不明顯。進(jìn)而認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素可能改善患者的癌因性疲勞。

Yennurajalingam等[40]進(jìn)行一項(xiàng)用地塞米松治療癌因性疲勞的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)，將132例疲勞的晚期癌癥患者隨機(jī)分為地塞米松組和安慰劑對照組，分別在第0、8、15天測量疲勞水平。研究發(fā)現(xiàn)，第8天和第15天，與安慰劑對照組相比，地塞米松組疲勞程度明顯減輕。因此，認(rèn)為低劑量地塞米松能夠改善晚期癌癥患者的癌因性疲勞。然而該研究中約23%左右的患者失訪，這些數(shù)據(jù)可能導(dǎo)致不同的結(jié)果。在另一研究中，Begley等[41]發(fā)現(xiàn)地塞米松可有效改善惡性腫瘤患者的生活質(zhì)量和癌因性疲勞癥狀，并提出假設(shè)，類固醇激素能夠減輕癌因性疲勞機(jī)制是通過作用于促炎癥因子而不是作用于患者的情緒。因此，未來的研究應(yīng)該關(guān)注地塞米松對導(dǎo)致癌因性疲勞的相關(guān)炎癥介質(zhì)的影響。

盡管目前有許多證據(jù)支持皮質(zhì)類固醇激素短期內(nèi)使用能夠改善癌因性疲勞，但由于受到高脫落率、低樣本量的影響，仍然需要更多嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯縼眚?yàn)證，在使用時應(yīng)考慮到其副作用，權(quán)衡利弊，謹(jǐn)慎使用。

5 研究展望

以上研究為癌癥患者存在HPA軸功能失調(diào)提供了初步證據(jù)，主要包括皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律的失調(diào)和皮質(zhì)醇對于壓力的遲鈍反應(yīng)，以及炎癥因子變化等。然而這些研究都是在癌癥診斷和治療后多年進(jìn)行的，HPA軸改變的病因尚不清楚，尤其是HPA軸失調(diào)是否先于腫瘤的診斷或者一定程度上與腫瘤及腫瘤治療相關(guān)不得而知。因此，了解腫瘤相關(guān)癥狀與HPA軸失調(diào)的關(guān)系對于開拓新的治療方法具有現(xiàn)實(shí)意義。

關(guān)于癌因性疲勞與HPA軸失調(diào)的關(guān)系，目前研究主要集中在乳腺瘤、卵巢癌、前列腺癌等患者中，可能考慮此類癌癥患者具有生存期較長、易于長期隨訪等特點(diǎn)。而目前我國常見惡性腫瘤中，罹患消化系統(tǒng)腫瘤人數(shù)占絕對首位，且隨著醫(yī)學(xué)水平的進(jìn)步，人民健康意識的提高，早期發(fā)現(xiàn)、早期治療得到較好落實(shí)，患者生存時間明顯延長。有研究表明[42]，消化道腫瘤患者癌因性疲勞發(fā)生率高達(dá)86%，而目前尚未有關(guān)于消化系統(tǒng)腫瘤患者癌因性疲勞與HPA軸關(guān)系研究的報道，值得進(jìn)一步探討。

我們前期對消化道腫瘤癌因性疲勞患者進(jìn)行證候研究發(fā)現(xiàn)[43]，其證候分布以虛證為主，虛證中以腎氣虛為主。腎在中醫(yī)被看作是“先天之本”，有藏精、主水、主命門之火、主骨、生髓、通腦等功能。中醫(yī)學(xué)描述的“腎”不僅是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的腎臟，它不但與泌尿系統(tǒng)有關(guān)，而且與生殖、部分內(nèi)分泌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能有關(guān)。有研究表明，中醫(yī)的腎與HPA軸功能的關(guān)系尤為密切[44]，是否能夠通過補(bǔ)腎氣的方法來改善腎上腺皮質(zhì)功能從而緩解癌因性疲勞尚需要進(jìn)一步研究。

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Relationship between Cancer-related Fatigue and Hypothalamic-pituitary-adrenalAxis(review)

SU Ling-zi1,LI Bai2
1.Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 201203,China;2.Department of Rehabilitation, Shanghai Changhai Hospital,Shanghai 200433,China

LI Bai.E-mail：libai9@126.com

Cancer-related fatigue survivors have been found to have lower morning serum cortisol levels,flattened diurnal cortisol cycles,and decreased cortisol responses to psychological stress.The mechanism may be related to the inflammation caused by disorder of hypothalamus-pituitary-adrenal axis,and there are also some evidences to support that cortisol can be used to reduce cancer-related fatigue. This study introduced the research progress of the relationship between cancer-related fatigue and hypothalamus-pituitary-adrenal axis.

cancer-related fatigue;hypothalamic-pituitary-adrenal axis;cortisol;review

R730.5

A

1006-9771(2017)04-0406-04

2016-10-08

2016-11-04)

10.3969/j.issn.1006-9771.2017.04.009

上海市中醫(yī)藥發(fā)展三年行動計劃項(xiàng)目(No.ZY3-CCCX-3-7002)。

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，上海市201203；2.上海長海醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，上海市200433。作者簡介：蘇羚子(1991-)，女，漢族，湖北黃岡市人，碩士研究生，主要研究方向：中西醫(yī)結(jié)合防治腫瘤。通訊作者：李柏(1964-)，男，漢族，江蘇高郵市人，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，主要研究方向：惡性腫瘤的中西醫(yī)結(jié)合防治與康復(fù)。E-mail：libai9@126.com。