肺原位腺癌的診斷與治療進(jìn)展

裘楊波 綜述 申屠陽(yáng) 審校

2011年2月,國(guó)際肺癌研究學(xué)會(huì)(The International Association for the Study of Cancer, IASLC )、美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(American Thoracic Society, ATS)和歐洲呼吸協(xié)會(huì)(European Respiratory Society, ERS)聯(lián)合發(fā)表了關(guān)于肺腺癌的國(guó)際多學(xué)科分類(lèi)[1].該分類(lèi)由臨床、放射、分子生物學(xué)及病理等多學(xué)科的專(zhuān)家參與制定.與之前的世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)(2004年)肺腺癌分類(lèi)相比,刪除了肺腺癌分類(lèi)中關(guān)于細(xì)支氣管肺泡癌(bronchioloalveolar carcinoma, BAC)的內(nèi)容,根據(jù)近年來(lái)的流行病學(xué)研究及臨床實(shí)踐,新增關(guān)于原位腺癌(adenocarcinoma in situ, AIS)、微浸潤(rùn)性腺癌(minimally invasive adenocarcinoma, MIA)等內(nèi)容.其后,2015版WHO肺腫瘤分類(lèi)[2]關(guān)于腺癌的分類(lèi)及診斷標(biāo)準(zhǔn)也幾乎完全延續(xù)了2011肺腺癌國(guó)際多學(xué)科分類(lèi)中的相關(guān)內(nèi)容.肺原位腺癌由于處于肺腺癌發(fā)生發(fā)展的早期階段,其發(fā)展演變的機(jī)制、病理形態(tài)、診斷鑒別、治療和預(yù)后都有一定特殊性,故加深對(duì)肺原位腺癌的理解有重要的價(jià)值.

1 AIS的演變機(jī)制

對(duì)于AIS的發(fā)展,目前主要存在兩種觀點(diǎn):一種是線性多步驟發(fā)展模式,即AIS是由先兆病變,如不典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia, AAH)發(fā)展而來(lái),隨后逐漸發(fā)展為附壁樣生長(zhǎng)為主型的非黏液性腺癌(lepidic predominant invasive adenocarcinoma, nonmucious,LPA)等浸潤(rùn)性腺癌(invasive adenocarcinoma, IA),AIS是肺腺癌的一個(gè)階段形態(tài).Yatabe等[3]支持這一觀點(diǎn),他們發(fā)現(xiàn)在腺癌組織中,無(wú)論是位于中心的浸潤(rùn)灶還是周?chē)母奖谏L(zhǎng)灶,癌細(xì)胞中都存在EGFR基因突變,但只有中心浸潤(rùn)灶發(fā)生了EGFR基因擴(kuò)增.另一種觀點(diǎn)則認(rèn)為肺腺癌只是腫瘤細(xì)胞沿著不同的分子演變途徑發(fā)展而來(lái)的腫瘤細(xì)胞的一個(gè)存在形式,不同的腫瘤細(xì)胞其可演變的程度是不同的.按照前一種觀點(diǎn),隨著腫瘤的發(fā)展,腫瘤組織中發(fā)生EGFR及KRAS等基因改變的細(xì)胞數(shù)目應(yīng)當(dāng)是逐漸增加的,但事實(shí)上EGFR、KRAS基因的突變并未按比例發(fā)生改變.另外,通過(guò)對(duì)AIS基因雜交的分析,發(fā)現(xiàn)一些AIS并沒(méi)有能力發(fā)展為浸潤(rùn)性腺癌.此外,不少臨床研究也證實(shí),一部分在影像學(xué)上表現(xiàn)為磨玻璃形態(tài)的小結(jié)節(jié),不但在結(jié)節(jié)大小等特征上并未隨著時(shí)間發(fā)生改變,而且這類(lèi)患者與未攜帶小結(jié)節(jié)的患者相比,在生存預(yù)后上并未存在明顯差異[4].盡管有相關(guān)研究試圖探索AIS的進(jìn)展和一些特定的基因突變之間的聯(lián)系,也有一些研究發(fā)現(xiàn)EGFR基因突變與LPA[5]、KRAS基因突變與黏液型腺癌[6]等存在聯(lián)系,但目前認(rèn)為[7],在肺腺癌的各個(gè)亞型與相關(guān)啟動(dòng)基因之間不存在特定的組織分子聯(lián)系.

2 AIS的診斷和鑒別

在WHO(2004)肺腺癌分類(lèi)中,對(duì)BAC的定義為腫瘤細(xì)胞沿著肺泡壁呈附壁樣生長(zhǎng),無(wú)血管、淋巴組織、胸膜浸潤(rùn).除了BAC,其他類(lèi)型的肺腺癌均不主要呈附壁樣生長(zhǎng)[8].但在臨床實(shí)際中,呈附壁樣生長(zhǎng)的腺癌,既有未浸潤(rùn),也有已經(jīng)浸潤(rùn)血管、淋巴組織、胸膜者.在不同的浸潤(rùn)情況下,肺腺癌的預(yù)后情況并不盡一致,相應(yīng)的治療方式也不同.正因?yàn)槿绱?2011肺腺癌國(guó)際多學(xué)科分類(lèi)將BAC的概念分散于AIS、MIA和LPA之中[1].

2.1 AIS的病理和影像 在2011肺腺癌國(guó)際多學(xué)科分類(lèi)和2015版WHO肺腫瘤分類(lèi)中,AIS的組織學(xué)表現(xiàn)為:局限化病變,直徑≤3 cm,腫瘤細(xì)胞完全沿肺泡壁生長(zhǎng),無(wú)間質(zhì)、血管或胸膜浸潤(rùn),沒(méi)有形成乳頭或微乳頭狀結(jié)構(gòu),肺泡無(wú)腫瘤細(xì)胞侵及.亞分類(lèi)包括非黏液性(nonmucinous)和黏液性(mucinous),其中以非黏液性最常見(jiàn),主要由肺泡II型上皮細(xì)胞和(或)Clara細(xì)胞構(gòu)成.黏液型AIS則由高柱狀細(xì)胞構(gòu)成.無(wú)論是非黏液型AIS還是黏液型AIS,都沒(méi)有(或者說(shuō)至少?zèng)]有明顯的)細(xì)胞核異型性.非黏液性AIS在CT上主要表現(xiàn)為純磨玻璃結(jié)節(jié),黏液型AIS則表現(xiàn)為部分實(shí)性或?qū)嵭越Y(jié)節(jié).AIS的純磨玻璃結(jié)節(jié)的密度值通常比AAH要高一點(diǎn).AIS可以呈現(xiàn)單發(fā)或多發(fā)[1,2].

2.2 AIS的鑒別 AAH為沿著肺泡壁或者小氣道輕度或中度增生的組織團(tuán)塊,由不規(guī)則排列的肺泡II型上皮細(xì)胞和(或)Clara細(xì)胞構(gòu)成,呈局限性生長(zhǎng),團(tuán)塊直徑≤5 mm.細(xì)胞間隙通?？梢?jiàn),由圓形、立方形、低柱狀細(xì)胞或者由呈圓形或橢圓型細(xì)胞核的peg細(xì)胞構(gòu)成.細(xì)胞核活動(dòng)頻繁.從AAH發(fā)展到AIS包含有一系列的細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化.從組織細(xì)胞學(xué)上對(duì)直徑≤5 mm的AAH和AIS進(jìn)行鑒別很難,或幾無(wú)可能.AAH在CT上表現(xiàn)為≤5 mm的純磨玻璃結(jié)節(jié),可為單發(fā)或多發(fā)[1,2].

MIA為腫瘤直徑≤3 cm的孤立性腺癌,主要呈附壁樣生長(zhǎng),最大浸潤(rùn)深度≤5 mm,包括侵及肌纖維母細(xì)胞的基質(zhì)在內(nèi)的浸潤(rùn)部分,形態(tài)區(qū)別于任何一種浸潤(rùn)性腺癌(腺泡型、乳頭型、微乳頭型、實(shí)性結(jié)節(jié)型、膠體型、腸型、胎兒型以及黏液性浸潤(rùn)性腺癌),且需要排除淋巴道轉(zhuǎn)移、血道轉(zhuǎn)移、呼吸道轉(zhuǎn)移、胸膜轉(zhuǎn)移和腫瘤壞死.亞型上,大多數(shù)MIA為非黏液性,少數(shù)為黏液性,主要由肺泡II型上皮細(xì)胞和(或)Clara細(xì)胞構(gòu)成.準(zhǔn)確區(qū)分AIS和MIA主要依賴(lài)于對(duì)完整腫瘤組織標(biāo)本所進(jìn)行的病理分析,如果條件允許,則還可以進(jìn)行分子水平的診斷.僅有一塊活組織或冰凍樣本,不足以區(qū)別AIS和MIA.在CT上,非黏液型MIA主要表現(xiàn)為以磨玻璃成分為主,中心實(shí)性成分≤5 mm的部分實(shí)性結(jié)節(jié).黏液型MIA則表現(xiàn)為實(shí)性或部分實(shí)性結(jié)節(jié)[1,2].通過(guò)對(duì)2011肺腺癌國(guó)際多學(xué)科分類(lèi)和2015版WHO肺腫瘤分類(lèi)的解讀,不難發(fā)現(xiàn)AAH、AIS和MIA在影像學(xué)表現(xiàn)上有部分重疊.

LPA沿著肺泡壁表面生長(zhǎng),其細(xì)胞形態(tài)和AIS、MIA接近,由肺泡II型上皮細(xì)胞和(或)Clara細(xì)胞構(gòu)成,組織學(xué)表現(xiàn)以附壁樣生長(zhǎng)為主(非腺泡性、乳頭性、微乳頭性和實(shí)性),至少有一處病灶浸潤(rùn)直徑大于5 mm,已經(jīng)浸潤(rùn)至淋巴組織、血管、胸膜,或者出現(xiàn)腫瘤壞死.在CT表現(xiàn)上,LPA通常為部分實(shí)性結(jié)節(jié),其磨玻璃成分與實(shí)性成分各自所占比例不固定[9].Jane等[10]比較AIS/MIA與LPA在CT上實(shí)性成分所占體積百分比與病理類(lèi)型的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)對(duì)于部分實(shí)性結(jié)節(jié),AIS/MIA為8.2%(95%CI: 2.7%-13.7%),LPA為14.5%(95%CI:10.3%-18.7%).

2.3 AIS的臨床診斷 鑒于AIS與IA在治療方式和長(zhǎng)期預(yù)后等方面存在較大的不同,而兩者在CT影像表現(xiàn)上有時(shí)較難區(qū)分,故不少研究者都進(jìn)行了這一方向的研究.Lim等[11]的一項(xiàng)旨在探討直徑≥10 mm的純磨玻璃結(jié)節(jié)的病理類(lèi)型與預(yù)后的研究發(fā)現(xiàn):支氣管充氣征、結(jié)節(jié)直徑和結(jié)節(jié)重量是區(qū)分AIS和IA的影響因素.Miyata等[12]研究了早期黏液性腺癌(指AIS和MIA)在高分辨CT下的表現(xiàn),發(fā)現(xiàn)所有的早期黏液性腺癌都表現(xiàn)為實(shí)性或部分實(shí)性結(jié)節(jié),并且其中的大部分結(jié)節(jié)都有含氣腔;而相比于正常軟組織,早期黏液性腺癌在CT上的衰減系數(shù)更小.早期黏液性腺癌因中央纖維成分的降解而導(dǎo)致腫瘤邊界收縮,故常出現(xiàn)胸膜凹陷.一部分早期黏液性腺癌在CT表現(xiàn)上與炎癥類(lèi)似,不易區(qū)分.在術(shù)后病理分期方面,Lim等[11]建議在T分期上以浸潤(rùn)部分直徑,而非包含附壁樣生長(zhǎng)成分來(lái)計(jì)算腫瘤直徑;在多發(fā)結(jié)節(jié)的M分期上,應(yīng)先檢查各個(gè)結(jié)節(jié)的組織學(xué)亞型與分子特征后,判斷是否為多原發(fā)還是肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶.國(guó)內(nèi)學(xué)者在探討高分辨CT下AIS/MIA與IA的表現(xiàn)差異時(shí)發(fā)現(xiàn):結(jié)節(jié)直徑≥12.2 mm,實(shí)性成分≥6.7 mm,實(shí)性部分CT值≥-192 HU,且含有支氣管充氣征的磨玻璃結(jié)節(jié)為IA可能性大[13].Yanagawa等[14]通過(guò)對(duì)薄層CT下不同惡性程度腺癌的觀察,發(fā)現(xiàn)與MIA或IA相比,AIS的特征為:邊界規(guī)則,未見(jiàn)伴有中斷或不規(guī)則擴(kuò)大的支氣管充氣征,胸膜凹陷少見(jiàn),實(shí)性部分大小<5.3 mm.Si等[15]在觀察純磨玻璃結(jié)節(jié)中AAH、AIS和MIA各自特征時(shí)發(fā)現(xiàn):AIS的純磨玻璃結(jié)節(jié)大小≤7.5 mm,且毛刺及胸膜凹陷征少見(jiàn).

正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像(positron emission tomography, PET/CT),通過(guò)測(cè)量氟脫氧葡萄糖的標(biāo)準(zhǔn)攝取值(standard uptake values, SUVs)來(lái)反映原發(fā)腫瘤的細(xì)胞增生和侵襲性,在腫瘤分期、結(jié)節(jié)直徑≥7 mm的浸潤(rùn)型腺癌患者的隨訪觀察、浸潤(rùn)性腺癌患者化療后的療效評(píng)估等方面有較大優(yōu)勢(shì).近年關(guān)于PET/CT和AIS診斷相關(guān)的研究較多[16-18],但PET/CT對(duì)AIS的敏感性尚不夠理想,在AIS的診斷方面優(yōu)勢(shì)不大[1,2].另外,早期肺腺癌(AIS和MIA)的組織異質(zhì)性不高,故不推薦對(duì)AIS進(jìn)行術(shù)前組織細(xì)胞活檢[1].

3 AIS的治療

自2011肺腺癌國(guó)際多學(xué)科分類(lèi)引入AIS后,對(duì)于AIS的治療,相關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)在實(shí)現(xiàn)完整切除后,AIS可以實(shí)現(xiàn)100%的5年無(wú)病生存期,且不需要行術(shù)后輔助性放療或化療.但相關(guān)手術(shù)問(wèn)題依然存在爭(zhēng)議,有待進(jìn)一步探討.

3.1 切除范圍 對(duì)于亞肺葉切除能否實(shí)現(xiàn)早期肺腺癌(AIS和MIA)的充分治療,單中心的回顧性研究[1]提示對(duì)于腫瘤大小≤2 cm的早期肺腺癌,亞肺葉切除和標(biāo)準(zhǔn)的肺葉切除在生存預(yù)后上并無(wú)顯著差異,但也有研究[19]發(fā)現(xiàn)一部分磨玻璃結(jié)節(jié)患者在行局部切除后出現(xiàn)了切端(緣)復(fù)發(fā).由于缺乏相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(如正在進(jìn)行的日本的JCOG0802、JCOG0804和美國(guó)的CALGB140503)的研究支持,目前尚不能確認(rèn)亞肺葉切除能夠像肺葉切除一樣實(shí)現(xiàn)對(duì)早期肺腺癌的充分治療[1,2,7].

3.2 術(shù)前高分辨薄層CT的作用 有關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)術(shù)前高分辨薄層CT的影像表現(xiàn)與術(shù)后病理類(lèi)型存在相關(guān)關(guān)系[20],而病理類(lèi)型對(duì)手術(shù)方式的選擇具有重要意義.但如何在術(shù)前借助高分辨薄層CT挑選適合亞肺葉切除的患者,如病灶位于周?chē)蛑醒?表現(xiàn)為磨玻璃樣結(jié)節(jié)或?qū)嵭越Y(jié)節(jié),腫瘤大小在T1a、T1b還是T1c等方面[1],目前都存在爭(zhēng)議,亟待相關(guān)研究予以完善.

3.3 淋巴結(jié)清掃 是否需要對(duì)早期肺腺癌行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃?有研究[21]通過(guò)對(duì)821例AIS和6,137例MIA患者進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn),超過(guò)99.9%的AIS和MIA并未出現(xiàn)淋巴血管侵犯,且相關(guān)的多中心前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明:對(duì)于T1-2N0的非小細(xì)胞肺癌患者,系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃和采樣相比,在長(zhǎng)期生存上并無(wú)優(yōu)勢(shì)[1].故對(duì)于早期肺腺癌,并不推薦行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃.

3.4 術(shù)中冰凍病理 由于術(shù)前無(wú)法明確病灶病理類(lèi)型,術(shù)中冰凍對(duì)于判斷局部切除(包括解剖性亞肺葉切除和楔形切除)的距離是否充分、腫瘤是否有胸膜和淋巴血管侵犯等具有非常重要的價(jià)值.有關(guān)研究者認(rèn)為術(shù)中冰凍活檢的特異性較高,但敏感性較差,較常出現(xiàn)的一個(gè)問(wèn)題是容易高估腫瘤的浸潤(rùn)程度[22].

4 小結(jié)與展望

在我國(guó),肺癌是最常見(jiàn)且致死率最高的惡性腫瘤,其中又以肺腺癌比例最高[23].作為肺腺癌發(fā)展的早期階段,AIS的概念自2011肺腺癌國(guó)際多學(xué)科分類(lèi)提出以來(lái),很快就得到了國(guó)內(nèi)國(guó)外研究肺癌的專(zhuān)家學(xué)者的認(rèn)可與重視.鑒于AIS在發(fā)展到LPA等浸潤(rùn)性腺癌后,患者的生存期會(huì)出現(xiàn)明顯下降,因而對(duì)AIS的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療具有重要的臨床意義.但由于目前臨床上關(guān)于AIS的手術(shù)指證和手術(shù)方式結(jié)論多源于單中心的回顧性臨床研究,缺乏多中心隨機(jī)對(duì)照及相應(yīng)的基礎(chǔ)研究支持,因此在國(guó)內(nèi)外始終沒(méi)有形成一個(gè)比較公認(rèn)的診療指南.基礎(chǔ)研究方面,有關(guān)學(xué)者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在AIS演變至LPA的過(guò)程中,腫瘤細(xì)胞微環(huán)境會(huì)發(fā)生改變[24],結(jié)合對(duì)肺腺癌非線性多步驟發(fā)展模式的探索,期待進(jìn)一步深入細(xì)致的臨床--基礎(chǔ)研究揭示更多AIS的奧秘.