免疫檢查點抑制劑在小細胞肺癌中的臨床研究進展

張爽 柳菁菁 綜述 程穎 審校

小細胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)是肺癌中侵襲性最強的亞型,約占肺癌的14%,SCLC腫瘤倍增時間短,病情進展迅速,早期出現轉移,盡管SCLC對放化療敏感,但復發(fā)耐藥不可避免的發(fā)生,而且疾病進展后缺少有效的治療手段,因此改善SCLC的治療一直是臨床面臨的棘手的問題.腫瘤的免疫治療經歷100多年的沉浮,2011年隨著首個免疫檢測點抑制劑Ipilimumab的獲批,迎來了新一輪的研究熱潮,免疫檢查點阻滯治療作為免疫治療中的重要的一員,成為腫瘤治療領域最耀眼的明星,在多種腫瘤中都有不俗表現.短短幾內年除了ipilimumab,還有Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab、Avelumab相繼上市,為晚期癌癥患者帶來了希望.而一向對各種治療都波瀾不驚的SCLC,在腫瘤免疫治療的熱潮下也泛起陣陣漣漪.

1 免疫檢查點抑制劑用于SCLC的臨床研究進展

1.1 CTLA-4抑制劑 SCLC與吸煙密切相關,基因組不穩(wěn)定,突變負荷高[1],理論上存在較高的腫瘤抗原,可能是免疫治療的理想腫瘤類型.首先涉足SCLC的免疫靶向治療是CTLA-4抑制劑Ipilimumab,CA184-041 II期研究初步顯示廣泛期小細胞肺癌(extensive-stage small cell lung cancer, ED-SCLC)Ipilimumab聯合化療較化療獲得免疫相關無進展生存時間(immune-related progressionfree survival,irPFS)的改善[2].然而進一步的III期研究CA184-156研究[3]并沒有進一步驗證II期研究的結果,Ipilimumab聯合標準化療并不能夠改善ED-SCLC的總生存時間(overall surviva, OS)和無進展生存時間(progression-free survival, PFS),分析其原因可能為:Ipilimumab聯合標準化療并沒有引起腫瘤微環(huán)境中T細胞的活化,不能有效的激起足夠的抗腫瘤免疫;伴隨的化療可能限制了T細胞的活化和增殖.

1.2 PD-1抑制劑 PD-1抑制劑Nivolumab以雙免疫檢查點聯合抑制開啟SCLC的臨床研究.死亡受體-1/死亡受體配體-1(programmed death-1/PD-1 ligand 1, PD-1/PD-L1)和CTLA-4抑制劑通過不同的途徑發(fā)揮免疫抑制作用,分別作用于T細胞活化的不同階段,兩個途徑的聯合抑制將更有效的發(fā)揮抗腫瘤免疫作用.2015年美國臨床腫瘤學會年會(American Society of Clinical Oncology, ASCO)上Nivolumab±Ipilimumab治療復發(fā)耐藥SCLC的I期CheckMate 032研究[4]讓人們看到SCLC進行免疫靶向治療的希望.2016年相關結果在Lancet Oncol[5]發(fā)布,研究認為對于復發(fā)耐藥SCLC,Nivolumab單藥和Nivolumab聯合Ipilimumab治療具有持久的抗腫瘤活性,盡管聯合治療毒性發(fā)生率更高但易于管理,聯合治療的生存結果令人鼓舞,值得一提的是,CheckMate 032研究有超過一半的患者既往接受2個方案以上治療,與既往拓撲替康或者氨柔比星單藥治療復發(fā)耐藥SCLC的歷史對照研究相比1年的生存率相當甚至更優(yōu)[6,7].2016年世界肺癌大會(World Conference on Lung Cancer, WCLC)發(fā)布了該研究2年的生存率[8],聯合治療組達30%.美國國家綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南2017年第一版將Nivolumab±Ipilimumab(Nivo±Ipi)作為復發(fā)SCLC二線治療的推薦方案之一[9],SCLC的臨床實踐將隨著這項臨床研究而改變.2017年ASCO報道了該研究的后續(xù)結果[10],I期研究非隨機隊列部分由獨立中心評審(blinded independented central review, BICR)評估的結果,聯合治療組的客觀緩解率(objective response rate, ORR)為23%,2年OS率為26%,中位的OS為7.8個月,單藥組,ORR為11%,2年OS率為14%,中位的OS為4.1個月;對非隨機隊列116例患者的PD-L1表達情況分析發(fā)現,SCLC中PD-L1≥1%的患者占18%,PD-L1表達與療效并無相關性.II期隨機部分,聯合治療組和單藥治療組的ORR分別為21%和12%,3個月的PFS率分別為30%和18%,3個月的OS率分別為64%和65%,非隨機隊列部分和隨機部分的匯集分析發(fā)現,接受聯合治療的患者與單藥患者的ORR分別為22%和11%,毒性方面:聯合治療3級-4級治療相關毒性的發(fā)生率是78%,單藥治療組是45%,聯合治療明顯高于單藥治療,尤其是在皮膚毒性、肝功能、胃腸道毒性和內分泌毒性等方面,3級-4級毒性中位恢復時間是1.8周-16.3周.該研究進一步證實Nivo±Ipi方案的優(yōu)勢.然而在關注療效的同時,如何兼顧聯合治療的毒性,用藥劑量、用藥持續(xù)時間,怎樣合理搭配是需要探索的問題.CheckMate 032研究只是比較不同免疫治療方案對復發(fā)耐藥SCLC的療效,并沒有與目前標準的二線化療方案進行比較,CheckMate 331研究則頭對頭比較了Nivo與拓撲替康或者氨柔比星對一線治療后復發(fā)SCLC的療效,這項研究結果將對SCLC二線治療的選擇產生重要影響.Nivo在SCLC維持治療領域也進行了探索,正在進行的Check Mate 451研究III期,比較Nivo單藥、Nivo+Ipi、安慰劑在ED-SCLC維持治療的療效,將回答SCLC是否進行免疫維持治療以及選擇哪種免疫治療維持方案的問題.另外,Nivo±Ipi聯合針對SCLC神經內分泌分化的抗體偶聯藥物Rovalpituzumab治療復ED-SCLC的I期/II期研究正在進行(NCT03026166),這也將開啟免疫靶向治療與SCLC發(fā)生發(fā)展相關靶點的研究.

另一個PD-1抑制劑Pembrolizumab在SCLC領域也嶄露頭角.KEYNOTE-028研究1b期[11]通過22C3抗體篩選腫瘤細胞≥1%細胞膜性PD-L1陽性的經標準治療失敗的SCLC患者,給予Pembrolizumab單藥治療,研究篩選147例患者,PD-L1陽性42例,納入24例患者,毒性方面:3級以上毒性的發(fā)生率為66.7%(16/24),常見的毒性包括關節(jié)痛(16.7%)、無力(16.7%)、皮疹(16.7%)、腹瀉(12.5%)和疲乏(12.5%),關注的免疫相關的毒性發(fā)生率為12.5%(3/24),包括免疫性甲狀腺炎,輸注部位局部反應,細胞因子釋放綜合征和結腸炎,與之前Pembrolizumab治療其他實體瘤的毒性一致;療效方面:ORR為33.3%,PFS為1.9個月,OS為9.7個月,1年的生存率為37.7%.研究證實Pembrolizumab單藥治療PD-L1陽性經治SCLC具有良好的抗腫瘤活性.Pembro對比拓撲替康治療復發(fā)耐藥SCLC的II期研究(NCT02963090)將進一步評價Pembro單藥在SCLC二線及以上治療的療效和安全性.2017年ASCO上報告了pembro維持治療經4-6周期鉑類聯合依托泊苷治療后有效或疾病穩(wěn)定的ED-SCLC患者的II期研究,研究的主要終點為PFS[12].研究納入45例患者,中位PFS為1.4個月,irPFS為4.7個月.中位OS為9.2個月,疾病控制率為42%;Pembro維持治療常見的3級以上毒性包括:疲乏、惡心、呼吸困難、轉氨酶升高,出現與藥物相關嚴重不良反應為:房室傳導阻滯(1例)和糖尿病I型(1例),然而與之前CALGB 30504研究中觀察組2.1個月和舒尼替尼維持治療組3.7個月的PFS相比,Pembro維持治療并沒有延緩疾病進展風險,但是Pembro維持治療的OS與CALGB 30504研究[13]中舒尼替尼維持治療組9.0個月的OS相當,明顯優(yōu)于觀察組6.9個月的OS,Pembro維持治療出現PFS與OS獲益不一致的現象,考慮以下因素:其一,免疫靶向藥物起效相對緩慢,但作用持久;其二,傳統(tǒng)的RECIST評價標準不能準確評價免疫靶向藥物的療效,采用iRECIST進行評價Pembro維持治療的iPFS為4.7個月,與對OS的影響一致;其三,部分SCLC患者能夠從Pembro維持治療中獲益,在該研究中PD-L1表達與療效的分析發(fā)現,基質中PD-L1表達陽性的患者接受Pembro治療有獲益的趨勢,但樣本量有限,需要進一步研究.尋找更有效的生物標志物篩選適合進行免疫靶向維持治療的患者,才能使SCLC真正獲益.除了單藥外,Pembro聯合化療一線(KEYNOTE-011, REACTION)、二線治療(PembroPlus, MISP-MK3475)ED-SCLC,Pembro聯合放化療一線治療SCLC(包括局限期和廣泛期)(NCT02402920)以及Pembro聯合PI3K抑制劑治療復發(fā)耐藥SCLC的研究(NCT02646748)正在進行,將為Pembro在SCLC的治療中提供更多證據.

1.3 PD-L1抑制劑 PD-L1抑制劑Atezolizumab、Durvalumab、Avelumab都有相關研究在SCLC開展.其中最早開始SCLC領域研究的是Atezolizumab.PCD4989g研究[14]是一項Atezolizumab治療包含SCLC在內的多種實體瘤的Ia期研究.起初入組患者需要進行PD-L1篩選,后來研究方案修訂,患者入組無需考慮PD-L1狀態(tài),研究采用VENTANA PD-L1 (SP142) IHC 對腫瘤細胞(tumor cell,TC)和免疫細胞(immune cell, IC)上的PD-L1表達水平進行檢測.研究納入17例SCLC患者,65%的患者既往接受3線以上治療,Atezoz治療的相關毒性:11例患者發(fā)生治療相關性不良反應,多數為1級-2級,2例發(fā)生3級以上相關性不良反應,1例患者因3級肺炎停藥,1例患者發(fā)生5級肝功能衰竭.ORR:6%(實體瘤評價標準1.1);24%(免疫相關反應評價標準),中位PFS:1.5個月(95%CI: 1.2-2.7),中位OS:5.9個月(95% CI: 4.3-20.1).該研究探索性分析了PD-L1免疫組化(immunohistochemistry,IHC)表達、PD-L1 mRNA表達與PFS、OS的關系,發(fā)現PD-L1高表達的患者有更長的irPFS和OS;另外該研究該還探索了效應T細胞(Teff)基因特征與Atezolizumab療效的關系,發(fā)現Teff高表達的患者irPFS和OS更長.初步的結果顯Atezo治療ES-SCLC具有良好的耐受性,單藥的療效令人鼓舞,由于研究納入的病例較少,與Atezolizumab療效相關的因素仍需探索.

目前Atezolizumab在SCLC的研究主要集中在一線治療(NCT02748889, IMpower133, NCT03041311),采用聯合治療的策略.Durvalumab從2016年也開始在SCLC領域開展研究,研究策略是從二線治療向一線治療發(fā)展,以聯合治療為主,尤其是雙免疫聯合治療其他治療,比如Durvalumab/Tremelimumab聯合化療一線治療ED-SCLC的III期研究(Caspian),Durvalumab/Tremelimumab聯合放療治療復發(fā)SCLC的II期研究(NCT02701400),另外Durvalumab聯合在DNA修復中發(fā)揮重要作用的PARP抑制劑Olaparib治療實體瘤(包括SCLC)的I期/II期研究(MEDIOLA)正在如火如荼開展.Avelumab在SCLC領域的研究剛剛開始,仍就是聯合策略,期待這些研究結果的公布,為SCLC的治療提供更多、更有效的治療選擇.

2 SCLC免疫靶向治療的精準探索

與其他腫瘤一樣,在精準醫(yī)學的浪潮下,免疫靶向治療在SCLC領域同樣面臨如何實現精準的問題.PD-L1表達是目前研究最廣泛的免疫檢查點標志物,能否作為標志物篩選適合接受免疫靶向治療的SCLC也在研究中.KEYNOTE-028研究[11]SCLC中PD-L1表達的陽性的患者(≥1%)ORR為33.3%,PCD4989g研究[11]發(fā)現PD-L1高表達的患者似乎OS更長,而CheckMate 032研究[5]并沒有發(fā)現PD-L1表達與療效相關.研究者也分析了SCLC中PD-L1的表達情況,Yu等[15]對來自波蘭格但斯克醫(yī)科大學的98例局限期SCLC和來自美國社區(qū)腫瘤站點的廣泛期SCLC標本,采用SP142、Dake28-8兩種抗體和檢測平臺和原位雜記分別檢測了PD-L1蛋白表達和mRNA表達.研究通過兩種不同的方法和兩種不同的抗體檢測,發(fā)現在兩組患者,兩種抗體PD-L1≥1%,<5%分別為11.6%(SP142)、10.4%(Dake28-8)和12.6%(Dake28-8),PD-L1≥5%,<10%分別為0(SP142)、3.0%(Dake28-8)和0%(Dake28-8),PD-L1≥10%,<50%分別為2.1(SP142)、3.0%(Dake28-8)和1.1%(Dake28-8),PD-L1≥50%分別為1.1(SP142)、3.0%(Dake28-8)和1.1%(Dake28-8),LD-SCLC組PD-L1 mRNA陽性15.5%,兩個獨立的SCLC隊列中PD-L1的表達情況相似,與非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)相比SCLC中PD-L1的表達較NSCLC低,是否預示SCLC與NSCLC涉及不同的免疫調節(jié)機制.而另一項由臺灣學者進行的SCLC PD-L1的表達的研究[16],納入了186例患者,采用Proteintech group公司的PD-L1抗體,PD-L1表達的陽性標準為:≥5%.研究發(fā)現腫瘤細胞PD-L1陽性率為78.0%,腫瘤浸潤的淋巴細胞PD-L1陽性率為54.3%,認為SCLC高表達PD-L1,PD-L1表達與分期相關,是SCLC的預后因素.這兩項研究納入的人群不同,采用的檢測方法不同,研究結果不同,可見SCLC PD-L1檢測需要建立統(tǒng)一的標準,也需要探索不同人群是否存在差異.

NSCLC免疫治療的Checkmate026研究[17]證實高突變負荷的患者能夠從Nivolumab中獲益顯著.2017年ASCO一項研究分析了實體瘤的突變負荷[18],研究定義高腫瘤突變負荷(tumor mutation burden, TMB)≥17 mut/Mb,在14種實體瘤中具有高TMB的SCLC(99例)的比例為5%,另一項關于SCLC和大細胞神經內分泌肺癌的TMB和基因改變的研究中發(fā)現[19],SCLC TMB的中位數為9 mut/Mb,第90百分位數的TMB為19.6 mut/Mb,但關于SCLC患者TMB與免疫靶向治療療效相關性的研究仍缺少相關數據,突變負荷否成為篩選適合的SCLC接受免疫靶向治療的標志物也是需要探索的問題.另外,最近在對19種惡性腫瘤5,777個腫瘤標本的全外顯子測序發(fā)現[20],插入和缺失突變(insertions and deletions mutations, Indel)越多的腫瘤,可能對PD-1抑制劑等免疫治療更敏感,有效率越高,生存期越長,該研究并未包含SCLC,Indel能否預測SCLC接受免疫靶向治療的療效需要進行相關的研究.

最近,Pembrolizumab獲批MSI-H(dMMR)全瘤腫,而獲批的依據為5項研究的綜合,其中包括KEYNOTE-028研究,該研究中有一例存在SCLC MSI-H(dMMR)獲得CR,而且緩解持續(xù)時間(duration of response, DOR):8.9 mo+.MSI-H(dMMR)能否成為SCLC免疫治療的預測標志物,還需要研究SCLC患者存在MSI-H(dMMR)的比例,而且需要更多的研究和數據的支持.SCLC目前正在研究的腫瘤新抗原、免疫組庫、腫瘤微環(huán)境、TCR等在SCLC免疫治療中的作用同樣需要進一步闡釋.

NSCLC的研究中發(fā)現存在P53基因異常的患者具有更高的腫瘤突變負荷和PD-L1表達[21],從PD-1抑制劑中獲益更明顯,SCLC普遍存在P53的異常[22-24],然而免疫靶向治療在SCLC的療效并未惠及多數患者,僅不超過30%的患者獲益,其潛在的機制,影響因素的研究將使SCLC的免疫靶向治療更精準.

聯合治療是免疫靶向治療的一種發(fā)展趨勢,明確與哪些藥物聯合,怎樣聯合,不同的聯合方案適合哪些特定的SCLC患者才能讓SCLC的免疫靶向治療更精準.研究發(fā)現致癌基因MYC能夠調節(jié)腫瘤細胞表面天然免疫調節(jié)因子CD47和適應性免疫調節(jié)檢查點分子PD-L1的表達[25],抑制MYC的活性能夠促進CD47和PD-L1的表達,抗腫瘤免疫受到抑制,SCLC大約有6%的患者存在MYC基因擴增,這部分SCLC患者采用PD-1/PD-L1抑制劑聯合抑制MYC活性的治療是否更有效?免疫靶向治療聯合靶向DLL3的抗體偶聯藥物,聯合細胞周期檢查點激酶WEEK1抑制劑AZD1775的研究,聯合PARP抑制劑的研究,將成為針對SCLC發(fā)病機制量身定制的免疫治療.這也提示針對SCLC復發(fā)的分子機制探索,將為我們打開精準聯合治療策略的大門.

3 免疫檢查點之外的免疫治療在SCLC中的探索

除了目前最火熱的針對適應性免疫的免疫檢查點抑制治療,針對天然免疫的治療也在SCLC進行了探索.CD47是細胞表面分子,是識別自我的一種標志物,通過與表達在巨噬細胞表面的信號調節(jié)蛋白α(SIRPα)相互作用,阻止巨噬細胞表達CD47,發(fā)揮細胞的吞噬作用[26,27].在SCLC動物模型阻斷CD47促進巨噬細胞吞噬作用,抗CD47抗體治療SCLC鼠模型能夠抑制腫瘤生長,顯著延長生存[28].CD47單克隆抗體Hu5F9-G4治療實體瘤的I劑量爬坡研究正在進行(NCT02216409).

巖藻糖酰單唾液酸神經節(jié)苷酯是一種在小細胞肺癌細胞表面特異且大量表達的神經節(jié)苷脂[29],能夠被NK細胞識別,可以作為治療的潛在靶點.BMS-986012是單克隆全人源IgG1抗體,可以特異性結合巖藻糖酰單唾液酸神經節(jié)苷酯,誘導NK細胞發(fā)揮抗腫瘤作用,BMS-986012的I期/II期研究(CA001-030研究)[30]在復發(fā)耐藥SCLC顯示出了良好的安全性并獲得了18%的客觀緩解,進一步的結果值得期待.

4 總結與展望

免疫治療的進展正在改變腫瘤治療的臨床實踐,已經成為黑色素瘤、腎癌、NSCLC、頭頸部鱗癌、淋巴瘤、泌尿系腫瘤、默克細胞癌的臨床治療選擇.免疫靶向治療在SCLC中的初步研究結果,讓我們對免疫治療打破SCLC治療困境的壁壘充滿期待.免疫靶向治療這把利劍在SCLC領域能否披荊斬棘,開辟一條戰(zhàn)勝SCLC的希望之路,仍然需要我們對免疫治療和SCLC分子機制深入的理解.