導(dǎo)尿管相關(guān)尿路感染處理和預(yù)防研究進(jìn)展

梁 英， 王世博， 林志謙， 田俊強(qiáng)

導(dǎo)尿管相關(guān)尿路感染處理和預(yù)防研究進(jìn)展

梁 英， 王世博， 林志謙， 田俊強(qiáng)

導(dǎo)尿管相關(guān)尿路感染 ； 醫(yī)療保健相關(guān)感染 ； 尿路感染 ； 預(yù)防

導(dǎo)尿管相關(guān)尿路感染（catheter-associated urinary tract infections， CAUTI）是最常見的醫(yī)療保健相關(guān)感染（health care-associated infections，HAI）。大約70%HAI與留置導(dǎo)尿有關(guān)，高達(dá)16% 患 者 在 住 院 期 間 有 留 置 導(dǎo) 尿 管 史[1]。 我國的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，尿路感染占醫(yī)院感染的20.8% ～31.7%，僅次于呼吸道感染[2]。在門診，因尿路感染（UTI）就診的患者占0.7%，其中主要是女性，其發(fā)病率和復(fù)發(fā)率高[3]。此外，CAUTI的并發(fā)癥引起患者不適，延長住院時間，增加額外醫(yī)療成本和死亡率。據(jù)估計，美國每年有超過13 000例的死亡與UTI相關(guān)[4]；每年有1.13億美元花費(fèi)在CAUTI上[5]。所以，如何有效處理和預(yù)防CAUTI已成為國內(nèi)外學(xué)者普遍關(guān)注的問題。現(xiàn)就CAUTI的處理和預(yù)防研究進(jìn)展綜述如下。

1 CAUTI發(fā)生的生物學(xué)機(jī)制

CAUTI的病原菌通常來自患者自身的結(jié)腸、會陰或者醫(yī)療人員插管或操作不規(guī)范帶入的細(xì)菌。導(dǎo)尿管插入膀胱的機(jī)械力在一定程度上導(dǎo)致了尿道炎性反應(yīng)和膀胱黏膜水腫，導(dǎo)尿管的存在和長期留置是發(fā)生 CAUTI 的最強(qiáng)危險因素[6]。多數(shù)研究報道尿路致病性大腸埃希菌（uropathogenic Escherichia coli， UPEC） 是 導(dǎo) 致 CAUTI最 常 見的病原菌[3]。逆行插入導(dǎo)尿管促進(jìn)了 UPEC 的上行感染，并增加了其附著面積，使其菌毛更容易附著，更容易發(fā)生感染。同時，各種損傷因素使得纖維蛋白原釋放并進(jìn)入膀胱，纖維蛋白原在導(dǎo)尿管表面沉積，促進(jìn)腸球菌及其生物膜的增長[7]。生物膜的存在，將顯著影響治療，因為生物膜的生物基質(zhì)會降低抗菌藥物的有效性。生物膜形成后微生物的復(fù)制變慢，從而削弱了抗菌藥物的抗菌作用。這對抑制細(xì)菌繁殖的抗菌藥物特別不宜。此外，在生物膜中的化學(xué)信號可以影響細(xì)菌內(nèi)的基因調(diào)控，使它們對抗菌藥物更具耐藥性[8]。根據(jù)泌尿外科感染的全球流行病研究，2003－2013年，細(xì)菌的耐藥性不斷增強(qiáng)，亞洲報道的耐藥率明顯高于歐洲，這主要與抗菌藥物的過度使用有關(guān)[9]。

2 CAUTI的處理

2.1 導(dǎo)尿管相關(guān)無癥狀菌尿（catheter-associated asymptomatic bacteriuria， CAASB）

CAASB 是一種常見疾病，即留置導(dǎo)尿或間歇導(dǎo)尿的患者中，導(dǎo)尿管留置期間或拔除 48 h 內(nèi)患者無 UTI的癥狀或體征，清潔中段尿細(xì)菌定量培養(yǎng) 連 續(xù) 2 次（ 無 間 隔 ）， 菌 落 計 數(shù)≥105cfu/mL 且2次菌種相同即可診斷。臨床研究表明，抗菌藥物過度治療 CAASB 沒有明確的臨床意義反而危及抗菌藥物的遠(yuǎn)期效果。除某些特定的情況下（如孕婦出現(xiàn) CAASB），無論短期還是長期留置導(dǎo)尿管，均不推薦使用抗菌藥治療 CAASB[10]。近年來，細(xì)菌耐藥性的不斷增加是全世界關(guān)注的問題，使用抗菌藥物治療無癥狀菌尿是住院患者不合理應(yīng)用抗菌藥物的重要原因[11]。自 2009 年 1 月開始，美國國家醫(yī)療安全網(wǎng)絡(luò)疾病預(yù)防控制中心患者安全監(jiān)測系統(tǒng)已經(jīng)修改 CAUTI的定義，將無癥狀菌尿從 CAUTI 中刪除[12]。然而，研究發(fā)現(xiàn)，修改了定義雖然使 CAUTI的報道有所減少，但 CAASB 患者使用抗菌藥物的數(shù)量并沒有明顯下降[13]。

2.2 CAUTI的治療

2.2.1 抗菌藥物治療 由于感染菌群的菌譜廣以及細(xì)菌耐藥性的不斷增加，CAUTI的最初治療通常依據(jù)當(dāng)?shù)?CAUTI病原菌分布及其耐藥性的流行病學(xué)而采用經(jīng)驗性的治療。尿標(biāo)本細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果出來后，再根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果及藥敏試驗，選擇最合適的抗菌療法[8]。如果一個導(dǎo)尿管已經(jīng)留置 2 周，并出現(xiàn) CAUTI的癥狀，則需要更換導(dǎo)尿管以緩解癥狀，減少后續(xù) CAASB 和 CAUTI 的風(fēng)險[10]。根據(jù) 抗 菌 療 法， 一 般 治 療 需 要 7 d， 而 如 果 是 念 珠菌感染或者治療效果不明顯的患者，則需要治療10～14 d[14]。

2.2.2 免 疫調(diào) 節(jié) 雖然 抗 菌藥 物 治療 CAUTI 在過去比較有效，但是高復(fù)發(fā)率是一個很棘手的問題，尤其是老年女性。防止復(fù)發(fā)性 UTI而長期使用抗菌藥物使得細(xì)菌的耐藥性不斷增高。近年來，隨著醫(yī)療界對泌尿系統(tǒng)免疫反應(yīng)的逐步認(rèn)識，促進(jìn)了新的、有效的應(yīng)對策略產(chǎn)生。策略主要針對提高固有免疫反應(yīng)和部分適應(yīng)性免疫反應(yīng)來應(yīng)對UTI，這些數(shù)據(jù)的有效性主要來自于實驗小鼠模型。

增加機(jī)體固有免疫能力是降低 CAUTI的可行方法。最近的研究已經(jīng)表明，膀胱上皮組織的固有免疫反應(yīng)可以通過增加細(xì)胞內(nèi)第二信使分子環(huán)磷酸腺苷水平來清除入侵膀胱上皮細(xì)胞的 UPEC[15]。通過藥物增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平來提高其清除 UPEC 的能力是減少尿路感染的免疫調(diào)節(jié)方法。目前有許多藥物已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局的認(rèn)可，例如羅氟司特和異丁司特等藥物通過抑制磷酸二酯酶4的活性來調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的水平，以用于與現(xiàn)有的抗菌藥物聯(lián)合治療 UTI。這種治療方法直接作用于膀胱上皮的信號分子，不同于抗菌藥物的治療原理，從而避免了在治療CAUTI 過程中產(chǎn)生細(xì)菌耐藥性[15]。

疫苗和小分子抑制劑通過提高機(jī)體適應(yīng)性免疫反應(yīng)能力來對抗 CAUTI。細(xì)菌黏附于尿路上皮細(xì)胞的能力在 UTI和 CAUTI中起重要作用。這種細(xì)菌黏附性與細(xì)胞本身的結(jié)構(gòu)特性，尤其與細(xì)菌表面的菌毛以及菌毛與尿路上皮細(xì)胞受體（甘露糖受體）之間的相互作用有關(guān)。常見的菌毛主要包括 I型菌毛、P 菌毛、FIC 菌毛等，其中 I型菌毛最常見。I型菌毛由 f i m 基因簇編碼，其中 f i mH基因編碼的 FimH 蛋白可以識別泌尿道上皮的甘露糖受體，并與之結(jié)合引起尿道炎性反應(yīng)，疫苗和小分子抑制劑作用于菌毛 f i mH 基因治療 UTI 的效果已經(jīng)在動物實驗驗證[7，16]。通過注射疫苗誘導(dǎo)記憶反應(yīng)可以防止復(fù)發(fā)性尿路感染，細(xì)菌的毒力因子菌毛 f i mH 基因已經(jīng)被用來作為小鼠模型的有效抗原[17]。FimCH 疫苗主要針對 I型菌毛附著，而 Fim-special通過刺激免疫球蛋白，阻止 UPEC附著在膀胱上皮細(xì)胞和導(dǎo)尿管上。菌毛 D-甘露糖和甘露糖苷是有效阻止 FimH-甘露糖的小分子抑制 劑[16]。 用 PHAD 輔 助 FimCH 疫 苗 佐 劑 是 目 前完成的人體第1個階段的研究，為疫苗作用于人類提供了可能性。

最新的研究表明乳酸桿菌益生菌，采取口服或陰道栓劑，可以通過與 UPEC 菌株競爭生長，減少其附著生長，使尿道和陰道的微生物正?；?，從而預(yù)防 UTI[18]。更年期后 UTI 的女性由于雌激素水平下降，陰道壁萎縮和陰道上皮糖原含量下降，陰道內(nèi)共棲的細(xì)菌使乳酸生成減少，其分泌物pH值升高，有利于致病菌繁殖。有臨床試驗運(yùn)用乳酸桿菌活菌于 CAUTI患者陰道，乳酸桿菌是益生菌，它能降低尿道pH值并減緩其他有害菌的增長，其結(jié)果證明乳酸桿菌活菌有助于恢復(fù)尿道正常微生態(tài)并提高局部抵抗力，降低了 CAUTI的發(fā)生率[19]。引起無癥狀菌尿的菌株，將其植入留置導(dǎo)尿管的患者尿道，也可以保護(hù)他們免受 UPEC菌株的感染。例如大腸埃希菌 839272 或者大腸埃希菌 VR11，可以在尿道存在數(shù)月甚至數(shù)年也不會引起異常，它可以破壞和阻止其他毒力更強(qiáng)病原微生物黏附定植，競爭生存空間和資源以抑制其生長[20]。

3 CAUTI的預(yù)防

現(xiàn)已了解 65%～75% CAUTI可以通過循證策略來預(yù)防[21]。限制不必要的導(dǎo)尿和及時拔除導(dǎo)尿管是預(yù)防 CAUTI 最有效的措施[22]。 降低 CAUTI的發(fā)生率需要團(tuán)隊合作，包括醫(yī)護(hù)合作、多部門及多學(xué)科合作等。同時，導(dǎo)尿管的替代方案、間歇導(dǎo)尿技術(shù)、保證引流系統(tǒng)的密閉性等多項預(yù)防措施都能降低 CAUTI的發(fā)生。此外，新型抗菌導(dǎo)尿管的使用備受關(guān)注，而電子提醒系統(tǒng)是落實及時拔除導(dǎo)尿管的有效程序，護(hù)士應(yīng)進(jìn)行以證據(jù)為基礎(chǔ)的循證護(hù)理。

3.1 新型抗菌導(dǎo)尿管

抑菌劑或殺菌劑浸漬導(dǎo)尿管已經(jīng)被作為預(yù)防CAUTI的輔助措施而被廣泛研究。然而幾乎所有之前的研究重點(diǎn)都是減少細(xì)菌性菌尿，而不是改善 CAUTI的癥狀，因此限制了抗菌導(dǎo)尿管使用的臨床意義。Schumm 等[23]指出，銀合金導(dǎo)尿管和抗菌藥物浸漬導(dǎo)尿管可能減少無癥狀菌尿，但不能確定是否減少 CAUTI。最近的一項多中心隨機(jī)對照實驗研究表明，使用銀涂層導(dǎo)尿管和呋喃西 林 導(dǎo) 管 對 短 期 留 置 尿 管（ 留 置 天 數(shù)＜14 d） 無臨床療效，而呋喃西林浸漬導(dǎo)管更容易導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性增加，并且使患者感到不舒適[24]。最新的導(dǎo)尿管研制旨在防止細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，同時預(yù)防CAUTI發(fā)生。例如，針對銅綠假單胞菌的大環(huán)內(nèi)酯類阿奇霉素和氟喹諾酮類環(huán)丙沙星浸漬的有機(jī)硅導(dǎo)管（AIM-CIP），能 有 效防止細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性[25]。抗菌肽有抗菌 活性高、抗菌譜 廣、靶菌株不易產(chǎn)生抗性突變等優(yōu)點(diǎn)，目前已經(jīng)有多種多肽類抗生素正在進(jìn)行臨床前可行性研究。用抗菌肽聯(lián)合抗微生物肽的聚多巴胺涂層導(dǎo)尿管（PD-AMPCWR11）和亞硝基 -N-乙酰（SNAP）有機(jī)硅浸漬弗雷導(dǎo)尿管作用于 CAUTI，實驗證明具有強(qiáng)大的抗生物膜性質(zhì)和抗菌活性[26]。

3.2 拔管提醒檢測系統(tǒng)

研究表明留置導(dǎo)尿管超過 6 d，CAUTI 的風(fēng)險可增加約 6 倍，超過 30 d 時 CAUTI 的風(fēng)險幾乎達(dá)100%，所以及時拔除導(dǎo)尿管是預(yù)防 CAUTI最重要的措施[27]。拔管提醒系統(tǒng)是一種新的預(yù)防 CAUTI的有效程序，通過提醒醫(yī)務(wù)人員及時拔除留置導(dǎo)尿管能有效縮短留置尿管的天數(shù)，降低 CAUTI的發(fā)生率，提高留置導(dǎo)尿管的安全性。Bernard 等[28]系統(tǒng)評價討論了兩大類提醒系統(tǒng)：以護(hù)士為主導(dǎo)的提醒系統(tǒng)和以信息為主導(dǎo)的提醒系統(tǒng)，后者又包括電腦提醒和圖表提醒，這些提醒措施在不同程度上分別減少了留置導(dǎo)尿管的天數(shù)和 CAUTI發(fā)生率。美國的一所急救醫(yī)院的抽樣數(shù)據(jù)顯示，使用拔管提醒系統(tǒng)可降低 CAUTI，最引人注意的是拔管提醒系統(tǒng)的使用率從 9% 提升到 20%（2005－2013 年）[27]。因此我們建議更多的醫(yī)院實施導(dǎo)尿管拔管提醒系統(tǒng)降低感染的發(fā)生。

CAUTI是臨床最常見的感染之一，其高復(fù)發(fā)率和各種并發(fā)癥增加了醫(yī)療成本。導(dǎo)致 CAUTI發(fā)生的生物學(xué)機(jī)制主要是細(xì)菌菌毛的黏附和生物膜的生成，了解微生物的分布對尿培養(yǎng)前的抗菌藥物使用具有指導(dǎo)意義。疫苗、小分子抑制劑和益生菌的應(yīng)用是輔助抗菌藥物使用的新方法，深入理解 CAUTI的最新處理方法，可以提高對 CAUTI的治療并防止耐藥菌的增加。新型抗菌導(dǎo)尿管的使用和拔管提醒系統(tǒng)成本低，并能降低 CAUTI發(fā)生率，值得臨床推廣。導(dǎo)尿管相關(guān)多重耐藥菌的研究最近減少，相關(guān)數(shù)據(jù)較缺乏，應(yīng)引起研究者注意，為耐藥菌感染抗菌藥物的使用和新型藥物的研發(fā)提供指導(dǎo)。

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Advances in management and prevention of catheter-associated urinary tract infections

LIANG Ying, WANG Shibo, LIN Zhiqian, TIAN Junqiang.
（Department of Urology, Lanzhou University Second Hospital; Institute of Urology of Lanzhou University Second Hospital; Key Laboratory of Urological Diseases in Gansu Province; Gansu Nephro-Urological Clinical Center, Lanzhou 730030, China）

R691.3

：A

：1009-7708 ( 2017 ) 03-0341-04

10.16718/j.1009-7708.2017.03.022

2016-07-11

2016-09-22

甘肅省衛(wèi)生行業(yè)科研計劃項目（GWGL2013-30）；甘肅省泌尿臨床醫(yī)學(xué)中心開放課題。

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科，蘭州大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科研究所，甘肅省泌尿系統(tǒng)疾病重點(diǎn)實驗室，甘肅省泌尿系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)中心，蘭州 730030。

梁英（1992—），女，碩士研究生，主要從事導(dǎo)尿管相關(guān)尿路感染研究。

田俊強(qiáng)， E-mail：tjq007263@sina.com。