提高對玫瑰痤瘡的認識水平

郝飛 宋志強

400038重慶，第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院皮膚科

·專家筆談·

提高對玫瑰痤瘡的認識水平

郝飛 宋志強

400038重慶，第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院皮膚科

玫瑰痤瘡（rosacea）是一種主要發(fā)生于面中部的慢性炎癥性皮膚病。臨床表現(xiàn)為面中部陣發(fā)性潮紅、持久性紅斑、丘疹、膿皰等，少數(shù)患者可發(fā)展成鼻贅。因病因不明、發(fā)病機制復(fù)雜、病程遷延以及有效的治療手段有限，嚴重影響患者的生活質(zhì)量［1］。本病主要見于膚色較淺的人群。由于種種原因，我國特別是在部分教科書及專著中對本病的描述還停留在傳統(tǒng)的“酒渣鼻”的概念，造成臨床誤診或漏診現(xiàn)象較為普遍，處置也不合理。提高對玫瑰痤瘡的認識水平十分必要。

一、準確把握玫瑰痤瘡的定義

玫瑰痤瘡被認為是一個綜合征或譜性疾病，基本類型包括紅斑毛細血管擴張型、丘疹膿皰型、鼻贅型和眼型。傳統(tǒng)概念的酒渣鼻可能僅覆蓋肥大增生型這一部分，所以通常將玫瑰痤瘡等同于酒渣鼻的概念是欠準確的［2］。

玫瑰痤瘡的概念還需與發(fā)生在面部的其他疾病或狀況區(qū)別開來，特別是糖皮質(zhì)激素（以下簡稱激素）依賴性皮炎和敏感皮膚。激素依賴性皮炎和玫瑰痤瘡特別是丘疹膿皰型在癥狀上很相似，而外用激素又是玫瑰痤瘡重要的誘發(fā)因素之一。國內(nèi)臨床上常將外用激素后面部出現(xiàn)的紅斑、丘疹、膿皰、毛細血管擴張歸于激素依賴性皮炎，這是不準確的，因為很多患者并非對外用激素存在依賴性，更多的是激素誘導(dǎo)的玫瑰痤瘡［3］。敏感皮膚在臨床上也常用于本病的描述，顯然也不合適，這是許多疾病或皮膚亞健康導(dǎo)致的一種狀況［4］。

二、深入理解玫瑰痤瘡的原因及發(fā)病機制

玫瑰痤瘡可能是在一定遺傳背景基礎(chǔ)上，由多種因素誘發(fā)的以免疫異常激活和血管異常為主導(dǎo)的慢性炎癥性疾病。病因不明，不同個體存在不同病因，不同類型的玫瑰痤瘡病因也存在較大差異。

先天免疫和獲得性免疫異常激活及神經(jīng)血管調(diào)節(jié)失衡是玫瑰痤瘡發(fā)病的基礎(chǔ)。最令人信服的病理生理環(huán)節(jié)是抗菌肽的異常表達、蛋白酶活性增加、神經(jīng)肽的大量產(chǎn)生及瞬時受體電位通道（transient receptor potential channels）激活等，但至今為止沒有一種機制可完全解釋全部類型的發(fā)病。白細胞介素37（IL-37）和絲氨酸蛋白酶激肽釋放相關(guān)酶5表達增加被認為是玫瑰痤瘡先天免疫激活的重要證據(jù)。Toll樣受體2可以增強絲氨酸蛋白酶激肽釋放相關(guān)酶5表達，也是連接神經(jīng)刺激與天然免疫的重要成分。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是玫瑰痤瘡發(fā)病中的重要環(huán)節(jié)之一，幾乎所有的觸發(fā)因素均可誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，刺激角質(zhì)形成細胞和內(nèi)皮細胞合成并釋放IL-37，促進炎癥因子趨化、血管生成及細胞外基質(zhì)成分改變。盡管先天免疫是炎癥形成的重要機制，但獲得性免疫也可起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，天然免疫和獲得性免疫在這個4型中均顯著上調(diào)，但獲得性免疫相關(guān)表達基因上調(diào)在丘疹膿皰型和鼻贅型更為顯著［5］。

微生物在發(fā)病中的作用一直有爭議。包括幽門螺桿菌、毛囊蠕形螨、寄生在蠕形螨體內(nèi)的芽孢桿菌、痤瘡丙酸桿菌、表皮葡萄球菌等均可能參與本病的發(fā)生，其中蠕形螨最受關(guān)注，特別是與丘疹膿皰型關(guān)系密切。反射共聚焦顯微鏡研究證實，在患者毛囊皮脂腺中蠕形螨密度顯著增加，且丘疹膿皰型顯著高于紅斑毛細血管擴張型［6］。基因芯片研究并不能證明蠕形螨在紅斑毛細血管擴張形成的早期階段參與發(fā)病，提示蠕形螨定植是疾病的繼發(fā)因素?？蓮娜湫悟w內(nèi)及患者瞼緣炎皮損中分離獲得一種芽孢桿菌的蛋白成分，此蛋白可激活中性粒細胞等多種途徑，參與炎癥反應(yīng)，患者血中對芽孢桿菌蛋白抗體水平與蠕形螨密度及異常皮脂產(chǎn)物密切相關(guān)［7-8］。皮膚外細菌如小腸細菌過度繁殖可通過產(chǎn)生大量的細胞因子特別是腫瘤壞死因子α，誘發(fā)或加重玫瑰痤瘡，特別是丘疹膿皰型［9］。

玫瑰痤瘡的慢性化過程是一個特征性表現(xiàn)，其形成的原因包括遺傳、誘發(fā)因素持續(xù)存在以及持續(xù)的炎癥細胞浸潤、炎癥介質(zhì)和血管活性物質(zhì)釋放等反饋調(diào)節(jié)機制。高水平的炎癥介質(zhì)見于丘疹膿皰型，而蠕形螨密度增加也見于丘疹膿皰型，提示寄生螨誘發(fā)的模式識別受體激活可誘發(fā)加重炎癥，是丘疹膿皰型形成的基礎(chǔ)。贅生物形成的機制并不十分清楚，持續(xù)的慢性炎癥可誘發(fā)結(jié)締組織沉積是發(fā)病的重要基礎(chǔ)，而肥大細胞在疾病的慢性化進程及贅生物形成中發(fā)揮重要的作用［10］。正確認識本病的發(fā)病機制，對臨床開展針對性治療十分重要。

三、提升對玫瑰痤瘡臨床特征及診斷線索的認識

面中部血管功能異常是玫瑰痤瘡基本的病理生理，所引發(fā)的潮紅或持久性紅斑是臨床的基本特征。玫瑰痤瘡最早期且常見的表現(xiàn)是潮紅。對于一個健康人，出現(xiàn)面部潮紅是否診斷玫瑰痤瘡是有爭議的。如果潮紅隨時間的推移發(fā)作頻率增加，紅斑消退需要的時間越來越長，最后成為持久性紅斑，應(yīng)屬于玫瑰痤瘡的特征。這種潮紅有別于臉紅，后者更加均勻地分布于面中部、面頰周圍以及耳后，表現(xiàn)為略帶桃色的淡紅斑，容易消退，其發(fā)生與炎癥無關(guān)［10］。而玫瑰痤瘡的“潮紅”主要見于面頰、鼻及口周突出部位，不會彌漫分布。

面部紅斑是4種類型玫瑰痤瘡最常見的臨床特征和診斷線索，需具備陣發(fā)性加重、持久性和發(fā)生在面中部（面頰、鼻或口周突出部位）3個特征。有學(xué)者認為，只有出現(xiàn)了面部持久性紅斑才能診斷為玫瑰痤瘡。玫瑰痤瘡的面部紅斑存在3種情況：玫瑰痤瘡本身特有的持久性紅斑，伴隨丘疹膿皰的皮損周圍紅斑及發(fā)生紅斑的炎癥反應(yīng)（“erythematous”inflammatory origins）。后兩者可與玫瑰痤瘡并存，但也可見于其他炎癥疾病，如丘疹膿皰周圍紅斑可以見于痤瘡，炎癥性紅斑源于面部本來存在的疾病如脂溢性皮炎、特應(yīng)性皮炎、紅斑狼瘡等［11］。

玫瑰痤瘡存在多種變異型。這些變異型包括肉芽腫型、激素誘導(dǎo)型、面部膿皮?。ū┌l(fā)性酒渣鼻）、肉芽腫性腔口周圍皮炎（主要見于兒童）等。近年來相繼報道的特殊類型，如特發(fā)性面部無菌性肉芽腫，反映本病臨床表現(xiàn)的復(fù)雜性及多樣性［12］。更重要的是，越來越多的研究提示，本病容易合并高血壓、代謝性疾病、心血管性疾病、胃食管反流性疾病、帕金森病等，反映其是一種系統(tǒng)性疾病［13］。

玫瑰痤瘡主要依靠臨床特征診斷，而每一個臨床特征與很多其他疾病表現(xiàn)重疊，需一一排除。如陣發(fā)性潮紅需排除類癌綜合征、系統(tǒng)性肥大細胞增多癥、生理性皮膚潮紅、圍絕經(jīng)期綜合征及源于甲狀腺、胰腺及腎細胞腫瘤的髓樣癌等；面中部紅斑需與面部光損害、紅斑狼瘡、脂溢性皮炎、面部銀屑病、毛周角化癥等鑒別；丘疹膿皰需與尋常痤瘡、毛囊炎及口周皮炎等鑒別；鼻贅需與非黑素細胞腫瘤、鼻硬結(jié)病、結(jié)節(jié)病、淋巴瘤等鑒別［14］。

四、重視玫瑰痤瘡治療方法的更新

目前認為，玫瑰痤瘡難治和易復(fù)發(fā)。避免誘發(fā)或加重因素，選擇針對疾病病理生理的靶向治療是行之有效的方法。本病需采用個體化的慢病管理模式，針對不同人群、不同型別及不同皮損選擇不同的處理方法。玫瑰痤瘡?fù)ǔo自愈傾向，避免各種誘發(fā)因素并重視維持治療是提高患者生活質(zhì)量的關(guān)鍵。

系統(tǒng)藥物治療的模式發(fā)生改變。口服藥物包括四環(huán)素類、甲硝唑、異維A酸等。近年來將口服多西環(huán)素從抗菌劑量減少至亞抗菌劑量（40 mg/d），可獲得類似的效果，在顯著減輕藥物不良反應(yīng)的同時，對皮膚、腸道、生殖道菌群也無顯著影響［15］。多中心隨機雙盲安慰劑對照研究證實，亞抗菌劑量多西環(huán)素可有效減輕炎癥性損害，顯著降低角質(zhì)層中抗菌肽表達及蛋白酶活性［16］。亞劑量多西環(huán)素對丘疹膿皰型療效顯著，對紅斑毛細血管擴張型也有一定的效果。

1980年代已注意到異維A酸治療玫瑰痤瘡有一定的效果。Sbidian等［17］多中心隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，口服0.22～ 0.26 mg/kg（平均0.24 mg/kg）治療4個月后，異維A酸組皮損清除率高達90%，而安慰劑組僅為10.4%，但對紅斑和毛細血管擴張兩組無明顯差別。

近年來驅(qū)除蠕形螨療法重新受到重視。外用抗蠕形螨的藥物，包括5%撲滅司林，10%克羅米通和1%伊維菌素等。伊維菌素不僅有抗寄生蟲作用，且有廣泛的抗炎作用，包括抑制絲裂原活化蛋白激酶等炎癥通路的磷酸化、抑制NF-κB轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)位等，有代替外用甲硝唑制劑的趨勢［16］。口服伊維菌素治療玫瑰痤瘡值得關(guān)注。

糾正血管性異常是玫瑰痤瘡治療棘手的問題。近年來關(guān)注到，β腎上腺素受體阻滯劑是一類有效治療藥物。傳統(tǒng)的β受體阻滯劑如普萘洛爾雖治療有效，但對血壓正常的患者可能會誘發(fā)低血壓和心動過緩等風(fēng)險?？ňS地洛是一種非選擇性α和β腎上腺素受體阻滯劑，其抑制β受體效應(yīng)為普萘洛爾的3倍，同時兼有抗氧化和抗炎作用，在治療抵抗的紅斑和自發(fā)性潮紅患者中獲得成功［14］。外用藥物溴莫尼定是α2腎上腺素能受體激動劑，其0.5%凝膠劑型已被FDA批準用于治療玫瑰痤瘡。本品可有效減輕紅斑，1%～3%患者可能出現(xiàn)紅斑、瘙癢、潮紅、灼熱等局部不良反應(yīng)，通常出現(xiàn)在治療的早期階段，且呈一過性［18］。血管性激光或強脈沖激光（IPL）雖缺乏嚴格的對照研究，但臨床經(jīng)驗證明是有效的，通常染料激光優(yōu)于Nd：YAG和IPL，但總體療效依賴于治療師的經(jīng)驗和治療參數(shù)的選擇等［15］。玫瑰痤瘡?fù)瑯哟嬖谄つw屏障障礙，治療中注意保護并修復(fù)皮膚屏障也很重要。

五、關(guān)注玫瑰痤瘡尚未解決的問題

玫瑰痤瘡有很多問題亟待解決。有關(guān)基礎(chǔ)與臨床研究還有許多工作要做，如明確我國玫瑰痤瘡的發(fā)病情況，特別是不同地域及不同民族的發(fā)病率及誘發(fā)因素，并開展易患基因的研究；闡明玫瑰痤瘡前期（pre-rosacea）是否存在及表現(xiàn)特征，發(fā)現(xiàn)玫瑰痤瘡早期階段發(fā)病的關(guān)鍵分子及機制；深入研究蠕形螨、微生態(tài)及腸道-皮膚軸（gut-skin axis）在發(fā)病中的作用，探討神經(jīng)炎癥與免疫激活等相互作用機制，明確纖維化及肉芽腫性增生發(fā)生的基礎(chǔ)；鑒定發(fā)病中的關(guān)鍵靶位并開發(fā)新的治療藥物如針對瞬時受體電位通道激活途徑的治療，客觀評價各種治療特別是聯(lián)合靶向治療的價值等等。

總之，玫瑰痤瘡在我國十分常見，需更新觀點，加強基礎(chǔ)及臨床研究，全面提升疾病的防治水平。本期發(fā)表了《中國玫瑰痤瘡診療專家共識（2016）》，盡管并非十分完善，但對提高我國玫瑰痤瘡的臨床水平將發(fā)揮重要的作用［19］。

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郝飛，Email：haofei62@medmail.com.cn

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2017.03.001

2016-07-07）

（本文編輯：顏艷）