臨界可切除胰腺癌的診療策略

劉江，吉順榮，徐近，虞先濬

（復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 胰腺外科/復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系/上海市胰腺腫瘤研究所，上海 200032）

胰腺癌惡性程度極高，早期診斷較困難，常被稱作是“癌中之王”。在美國，胰腺癌是第四大癌癥相關(guān)死亡原因，預(yù)計到2030年將超過乳腺癌，成為第二大癌癥相關(guān)死亡原因[1]。由于起病隱匿，80%的患者就診時已發(fā)生局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移，5年生存率僅7%[2]。盡管初診胰腺癌患者手術(shù)切除率僅有15%～20%，手術(shù)切除仍是胰腺癌獲得長期生存的唯一方法。隨著影像技術(shù)發(fā)展、外科技術(shù)的提高以及腫瘤治療理念的轉(zhuǎn)變，有這么一類獨特的胰腺癌人群，稱為臨界可切除胰腺癌（borderline resectable pancreatic cancer，BRPC），越來越多地受到關(guān)注。本文將討論臨界可切除的定義及標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)前評價方法以及治療策略。

1 BRPC的定義及標(biāo)準(zhǔn)

首先要了解臨床上最常用的胰腺癌分期系統(tǒng)，即美國腫瘤聯(lián)合會（A m e r i c a n J o i n t Commission on Cancer，AJCC）的TNM分期系統(tǒng)，目前已經(jīng)更新至第8版。根據(jù)腫瘤大小、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，胰腺癌可分為I、II、III、IV期。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為只要沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或大血管侵犯，胰腺癌通過精湛的外科手術(shù)方法（包括血管切除重建）都能夠完整切除。但相當(dāng)一部分患者并不能獲得切緣陰性的結(jié)果，而切緣陽性又是預(yù)后不良的因素之一。BRPC不同于以往的可能切除胰腺癌，手術(shù)切緣陽性的風(fēng)險較高，因此術(shù)前必須對BRPC患者的可切除性進(jìn)行評估。通過對臨界可切除胰腺癌病例的研究，M.D. Anderson提出了BRPC基于CT影像學(xué)可切除標(biāo)準(zhǔn)：肝總動脈（CHA）被小段包繞，腹腔干（CA）尚未被侵犯，能夠切除標(biāo)本及消化道重建；侵犯腸系膜上動脈（SMA）少于半周；腸系膜上靜脈（SMV）近段或門靜脈（PV）匯合處閉塞，同時上下血管能夠重建[3]。

美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）發(fā)布的胰腺癌臨床實踐指南中也有對BRPC可切除性的詳細(xì)闡述：⑴ 沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；⑵ 腫瘤侵犯SMV/PV，導(dǎo)致管腔狹窄；⑶ 腫瘤包饒SMV/PV，但未包繞鄰近動脈，導(dǎo)致血管閉塞，受累血管兩端可進(jìn)行血管切除和重建；⑷ 腫瘤侵犯CHA，但不累及CA；⑸ 侵犯SMA但≤180°[4]。

為了確定基于生物學(xué)和生理學(xué)的BRPC患者，M.D. Anderson癌癥中心又提出了另外一個有意義的臨界可切除腫瘤分型：A型、B型和C型。A型是基于上述解剖學(xué)考慮的臨界可切除胰腺癌。B型胰腺癌患者臨床表現(xiàn)為可疑但不能確定的轉(zhuǎn)移性疾病，這些可能包括影像學(xué)上不確定的肝臟病變，可疑但未經(jīng)活檢證實的遠(yuǎn)處淋巴結(jié)，活檢證實的局部淋巴結(jié)或＞1 000 U/mL的CA19-9水平（在正常的膽紅素水平）。C型BRPC患者具有顯著的伴隨癥狀，其術(shù)后并發(fā)癥率及病死率要高于平均水平。為了幫助C型患者實現(xiàn)未來可能的手術(shù)目標(biāo)，需要通過理療康復(fù)、營養(yǎng)優(yōu)化及內(nèi)外科醫(yī)生的協(xié)商來積極管理[5]。

2 BRPC的術(shù)前評價方法

高質(zhì)量的薄層CT掃描是最常用于確定胰腺癌是否可手術(shù)切除的方法。CT掃描應(yīng)使用專門的胰腺序列（即非對照，動脈期，胰腺實質(zhì)，門靜脈期），掃描厚度≤3 mm，多平面重建[6]。最近也有研究[7]表明，在＜1 cm的原發(fā)腫瘤、肝臟轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移及微血管浸潤方面，MRI更為敏感，更具有價值。PET/CT在BRPC評估中的作用尚不明確，目前其用途主要包括檢測高?；颊叩霓D(zhuǎn)移灶，提高手術(shù)選擇和化放療反應(yīng)評估的診斷準(zhǔn)確性，目前仍不推薦常規(guī)應(yīng)用[8]。

雖然組織學(xué)診斷對于將要接受手術(shù)治療的胰腺癌患者不是必需的，但是在BRPC患者新輔助治療之前需要進(jìn)行活檢。細(xì)針抽吸（FNA）是獲得組織診斷的首選方法。許多研究表明，EUS引導(dǎo)的FNA是增加胰腺癌診斷準(zhǔn)確性的一種安全有效的手段，并發(fā)癥少見，僅2%患者需要進(jìn)一步住院治療。此外，與經(jīng)皮活組織檢查相比，EUS-FNA減少了腹膜播散的可能[9-10]。在沒有EUS條件的情況下，經(jīng)ERCP進(jìn)行導(dǎo)管內(nèi)活檢或細(xì)胞刷檢的方法也可以獲得病理學(xué)診斷。這種方法尤其適用于具有梗阻性黃疸的BRPC患者，因為他們在進(jìn)行新輔助治療前需要先行支架減黃治療[11]。

CA19-9是胰腺癌最常用的血清學(xué)標(biāo)志物，雖然相對敏感，但其特異性不是最佳的，因為CA19-9水平通常與其他胰腺和肝膽管疾病相關(guān)，尤其是阻塞性黃疸。盡管如此，術(shù)前CA19-9水平仍與胰腺癌預(yù)后、可切除性及分期密切相關(guān)。此外，在新輔助治療后CA19-9水平下降已經(jīng)顯示具有獨立的預(yù)后價值，與R0切除率及生存期相關(guān)，并可以參照以指示術(shù)后輔助治療的反應(yīng)[12]。

3 BRPC的新輔助治療策略

新輔助治療的目的是指利用化放療的方法，使腫瘤負(fù)荷減小、腫瘤獲得降期，從而提高手術(shù)R0切除率、降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，最終延長患者的生存期。2016年NCCN指南明確推薦BRPC患者做新輔助治療，特別是具有高危因素的患者：CA19-9顯著升高、原發(fā)灶大、明顯消瘦、劇烈疼痛，不建議直接手術(shù)[4]。本中心前期分析了共計1 312例胰腺癌患者的血清學(xué)資料及手術(shù)樣本，發(fā)現(xiàn)術(shù)前血清腫瘤標(biāo)記物“CEA（+）/CA125（+）/CA19-9≥1 000 U/mL”的“三陽性”胰腺癌患者很難從根治性手術(shù)中獲益。“三陽性”人群具有獨特的臨床特征：⑴ 即使接受根治性手術(shù)切除，中位生存期也僅為5.4個月，1年生存率幾乎為零。⑵ 這一亞組患者術(shù)后半年的腫瘤復(fù)發(fā)率＞90%，提示術(shù)前體內(nèi)已經(jīng)存在“隱性轉(zhuǎn)移病灶（occult metastasis）”。⑶ 這部分患者的術(shù)后生存時間甚至與進(jìn)展期不能手術(shù)的患者相仿[13]。對于這部分人群，筆者推薦做術(shù)前新輔助化療。BRPC的新輔助治療包括新輔助化療、新輔助放療以及聯(lián)合放化療等。McClaine等[14]的回顧性研究表明26例完成新輔助治療的胰腺癌患者中，12例（46%）繼續(xù)行手術(shù)治療，R0切除率達(dá)67%，中位生存期達(dá)23.3個月。另一項回顧性研究結(jié)果表明接受卡培他濱為基礎(chǔ)的新輔助放化療后行手術(shù)治療的BRPC患者的中位生存期與可切除胰腺癌患者類似[15]。Sho等[16]研究發(fā)現(xiàn)，靜脈受侵的BRPC經(jīng)新輔助治療能夠顯著延長生存，而動脈受侵的BRPC沒有從新輔助治療中獲益。

目前B R P C沒有標(biāo)準(zhǔn)的新輔助治療方案，NCCN指南主要是參照晚期胰腺癌的化療方案，優(yōu)先推薦包括吉西他濱以及5-氟尿嘧啶（5-FU）為基礎(chǔ)的化療。Mellon等[17]報道的110例BRPC患者接受新輔助治療，主要是吉西他濱聯(lián)合多西紫杉醇或卡培他濱方案，后輔以立體定向放療（SBRT），手術(shù)切除率和R0率分別為51%和96%，估計中位OS為19.2個月。在5-氟尿嘧啶的基礎(chǔ)上聯(lián)合奧沙利鉑、伊立替康和亞葉酸鈣的FOLFIRINOX化療方案是晚期胰腺癌的一線方案，比吉西他濱單藥方案療效更好，明顯延長生存期，但由于其較大的毒副反應(yīng)，推薦用于ECOG評分0～1分的患者。Boone等[18]在研究中對21例臨界可切除及進(jìn)展期胰腺癌患者使用FOLFIRINOX方案，其中6例因副反應(yīng)要求減量，2例不能耐受治療，3例在治療期間發(fā)生進(jìn)展；最終9例患者（43%）在新輔助化療后順利接受手術(shù)，R0切除3例?？梢?，新輔助治療可提高BRPC的手術(shù)切除率和R0切除率。

放療在BRPC的新輔助治療中的地位仍存在爭議，目前主要是以放化療聯(lián)合為主。臨床上常用的放療方法是標(biāo)準(zhǔn)放療、立體定向放療（SBRT）及調(diào)強放療（IMRT）。回顧性研究表明SBRT耐受性良好，不會影響潛在的手術(shù)選擇或增加術(shù)后并發(fā)癥，還能提高R0切除率[19]。同樣的，誘導(dǎo)化療后行IMRT可能會增加R0切除率，而不會增加器官的毒性風(fēng)險[20]。當(dāng)然，放療導(dǎo)致的胰腺組織纖維化，是否會增加手術(shù)難度還有待進(jìn)一步研究證實。

有關(guān)新輔助治療的具體療程目前尚無定論，本中心推薦4～6個周期。經(jīng)療效評價SD或PR的患者，可行根治性手術(shù)切除。

4 總 結(jié)

雖然普遍的共識，BRPC患者的新輔助治療是有益的，但最佳治療方案仍是未知，還需要更多高質(zhì)量的前瞻性隨機對照臨床試驗提供循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。隨著胰腺癌聯(lián)合放化療研究的進(jìn)展，BRPC的新輔助治療方案將更加規(guī)范和統(tǒng)一。合理選擇最有效的一線化療方案、放療的適時運用以及手術(shù)時機的恰當(dāng)選擇，能顯著提高胰腺癌的根治切除率，使該類高危人群獲得長期生存成為可能。

[1]Rahib L, Smith BD, Aizenberg R, et al. Projecting cancer incidence and deaths to 2030: the unexpected burden of thyroid, liver,and pancreas cancers in the United States[J]. Cancer Res 2014,74(11):2913–2921. doi: 10.1158/0008–5472.CAN–14–0155.

[2]Miller KD, Siegel RL, Lin CC, et al. Cancer treatment and survivorship statistics, 2016[J]. CA Cancer J Clin, 2016, 66(4):271–289. doi: 10.3322/caac.21349.

[3]Varadhachary GR, Tamm EP, Abbruzzese JL, et al. Borderline resectable pancreatic cancer: de fi nitions, management, and role of preoperative therapy[J]. Ann Surg Oncol, 2006, 13(8):1035–1046.

[4]NCCN, National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in Oncology:Pancreatic Adenocarcinoma(Version 2.2016)[S]. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp

[5]Katz MH, Pisters PW, Evans DB, et al. Borderline resectable pancreatic cancer: the importance of this emerging stage of disease[J]. J Am Coll Surg, 2008, 206(5):833–846. doi: 10.1016/j.jamcollsurg.2007.12.020.

[6]Wong JC, Lu DS. Staging of pancreatic adenocarcinoma by imaging studies[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2008, 6(12):1301–1308. doi:10.1016/j.cgh.2008.09.014.

[7]Vachiranubhap B, Kim YH, Balci NC, et al. Magnetic resonance imaging of adenocarcinoma of the pancreas[J]. Top Magn Reson Imaging, 2009, 20(1):3–9. doi: 10.1097/RMR.0b013e3181b48392.

[8]Bang S, Chung HW, Park SW, et al. The clinical usefulness of 18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the differential diagnosis, staging, and response evaluation after concurrent chemoradiotherapy for pancreatic cancer[J]. J Clin Gastroenterol, 2006, 40(10):923–929.

[9]Chang KJ, Nguyen P, Erickson RA, et al. The clinical utility of endoscopic ultrasound-guided fi neneedle aspiration in the diagnosis and staging of pancreatic carcinoma[J]. Gastrointest Endosc, 1997,45(5):387–393.

[10]Eloubeidi MA, Tamhane A, Varadarajulu S, et al. Frequency of major complications after EUS-guided FNA of solid pancreatic masses: a prospective evaluation[J]. Gastrointest Endosc, 2006,63(4):622–629.

[11]Chen YK, Pleskow DK. SpyGlass single-operator peroral cholangiopancreatoscopy system for the diagnosis and therapy of bile-duct disorders: a clinical feasibility study (with video)[J].Gastrointest Endosc, 2007, 65(6):832–841.

[12]Xu HX, Liu L, Xiang JF, et al. Postoperative serum CEA and CA125 levels are supplementary to perioperative CA19–9 levels in predicting operative outcomes of pancreatic ductal adenocarcinoma[J]. Surgery, 2017, 161(2):373–384. doi: 10.1016/j.surg.2016.08.005.

[13]Liu L, Xu H, Wang W, et al. A preoperative serum signature of CEA+/CA125+/CA19-9 ≥ 1000 U/mL indicates poor outcome to pancreatectomy for pancreatic cancer[J]. Int J Cancer, 2015,136(9):2216–2227. doi: 10.1002/ijc.29242.

[14]McClaine RJ, Lowy AM, Sussman JJ, et al. Neoadjuvant therapy may lead to successful surgical resection and improved survival in patients with borderline resectable pancreatic cancer[J].HPB (Oxford), 2010, 12(1):73–79. doi: 10.1111/j.1477–2574.2009.00136.x.

[15]Stokes JB, Nolan NJ, Stelow EB, et al. Preoperative capecitabine and concurrent radiation for borderline resectable pancreatic cancer[J]. Ann Surg Oncol, 2011, 18(3):619–627. doi: 10.1245/s10434–010–1456–7.

[16]Sho M, Akahori T, Tanaka T, et al. Importance of resectability status in neoadjuvant treatment for pancreatic cancer[J]. J Hepatobiliary Pancreat Sci, 2015, 22(7):563–570. doi: 10.1002/jhbp.258.

[17]Mellon EA, Hoffe SE, Springett GM, et al. Long-term outcomes of induction chemotherapy and neoadjuvant stereotactic body radiotherapy for borderline resectable and locally advanced pancreatic adenocarcinoma[J]. Acta Oncol, 2015, 54(7):979–985.doi: 10.3109/0284186X.2015.1004367.

[18]Boone BA, Steve J, Krasinskas AM, et al. Outcomes with FOLFIRINOX for borderline resectable and locally unresectable pancreatic cancer[J]. J Surg Oncol, 2013, 108(4):236–241. doi:10.1002/jso.23392.

[19]Chuong MD, Springett GM, Freilich JM, et al. Stereotactic body radiation therapy for locally advanced and borderline resectable pancreatic cancer is effective and well tolerated[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2013, 86(3):516–522. doi: 10.1016/j.ijrobp.2013.02.022.

[20]Badiyan SN, Olsen JR, Lee AY, et al. Induction Chemotherapy Followed by Concurrent Full-dose Gemcitabine and Intensitymodulated Radiation Therapy for Borderline Resectable and Locally Advanced Pancreatic Adenocarcinoma[J]. Am J Clin Oncol,2016, 39(1):1–7. doi: 10.1097/COC.0000000000000003.