骨質(zhì)疏松性骨折藥物治療的研究進(jìn)展

徐陸晨 李運峰

口腔疾病研究國家重點實驗室,國家口腔疾病臨床研究中心,四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院，四川 成都 610041

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨量減少和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征，導(dǎo)致骨脆性增加而易于骨折的全身性骨骼系統(tǒng)疾病[1]。骨質(zhì)疏松癥患者的最終結(jié)局往往是脆性骨折。由于骨質(zhì)疏松狀態(tài)下的骨皮質(zhì)、骨小梁結(jié)構(gòu)被破壞[2]，骨質(zhì)疏松癥患者比起普通人更容易發(fā)生骨折[3]。同時由于骨組織結(jié)構(gòu)的破壞，骨組織不易承受骨內(nèi)植入體[2]，導(dǎo)致骨折固定的失敗率達(dá)到10%～25%[4]。由此可見，要治療骨質(zhì)疏松癥患者的骨折是一個巨大的挑戰(zhàn)[3]。因此任何能促進(jìn)骨修復(fù)、骨折愈合和骨內(nèi)植入體固定(如：骨整合)的藥物治療都可能會有益于骨質(zhì)疏松性骨折的愈合。

骨修復(fù)包括3個階段，分別為炎性階段(包括骨折和炎癥階段)、修復(fù)階段(包括軟骨組織形成以及板層骨沉積)以及改建階段[5]。很多藥物都會影響骨修復(fù)的進(jìn)程[6]。本文回顧綜述了當(dāng)下骨質(zhì)疏松性骨折治療的研究進(jìn)展，總結(jié)了雙膦酸鹽、地諾單抗、雌激素、雷洛昔芬、特立帕肽、雷尼酸鍶、他汀類藥物以及一些正在研究中的抗骨質(zhì)疏松藥物對骨折愈合的影響及其作用機(jī)制，以期為進(jìn)一步的研究提供參考。

1 雙膦酸鹽

雙膦酸鹽對骨組織的作用：(1)抑制破骨細(xì)胞的骨吸收功能、促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡、抑制破骨細(xì)胞的形成；(2)調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞釋放細(xì)胞因子來抑制破骨細(xì)胞，還可以促進(jìn)成骨細(xì)胞分化、增殖、活化[7]。

雙膦酸鹽作為一種骨吸收抑制劑，近年被用于治療骨質(zhì)疏松癥，它可以通過抑制骨吸收來促進(jìn)骨質(zhì)疏松性骨折的愈合。已有臨床研究證實阿侖膦酸的治療骨折可以抑制骨折后骨的丟失，同時不影響骨折愈合[8]。還有其他實驗證實局部或全身使用雙膦酸鹽可以加強(qiáng)種植體周圍的骨整合，加強(qiáng)種植體的固位[9]。但是現(xiàn)在關(guān)于雙膦酸鹽對骨折愈合及骨修復(fù)作用仍有爭論[9-10]。大鼠實驗發(fā)現(xiàn)使用雙膦酸鹽可使骨痂體積[11-12]、骨小梁厚度、骨痂密度增大[13]，但是可能會引起骨折愈合延遲甚至是不愈合[11-13]。有一個回顧性研究也指出在骨折后使用雙膦酸鹽可能會導(dǎo)致骨折不愈合的風(fēng)險增加(但是這種情況在臨床其實很少發(fā)生，在樣本中的發(fā)生率僅為0.44%)[14]。同時，還有研究結(jié)果顯示，使用唑來膦酸后髖骨骨折發(fā)生愈合延遲的機(jī)率和對照組沒有很大的差異[15]。

2 地諾單抗

對骨組織的作用：地諾單抗是一種特異性靶向核因子κB受體活化因子配體的單克隆抗體，能抑制破骨細(xì)胞的形成、生存和功能，降低骨吸收，增加骨密度。因其是破骨細(xì)胞性骨吸收和損傷的抑制劑，所以認(rèn)為它具有與二磷酸鹽有相似的性能[16]。

Gerstenfeld等在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，盡管地諾單抗或阿倫膦酸鈉會延遲骨痂的改建，但這兩種藥并不影響初期骨痂的形成及骨折愈合，同時在21 d、42 d時地諾單抗組所形成的骨痂體積較阿侖膦酸組更大、密度更高[16]。最后作者總結(jié)：這兩種藥物治療均不利于短期骨折修復(fù)[16]。但是現(xiàn)在還沒有研究證實地諾單抗對骨整合的影響。

近年來，在未來糖尿病患者的血管再生評價：優(yōu)化血管管理疾病(future Revascularization evaluation in patients with diabetes mellitus:optimal management of multivessel disease，F(xiàn)REEDOM)實驗中測試了地諾單抗對骨折愈合的影響[17]。在此雙盲實驗中發(fā)現(xiàn)，地諾單抗并不會使骨折愈合延遲，也不會引起骨折相關(guān)并發(fā)癥[17]，且作者指出有效的骨抑制吸收藥物并不會影響骨折愈合[17]。

3 雌激素

對骨組織的作用：雌激素可直接作用于骨組織，抑制骨轉(zhuǎn)換，促進(jìn)骨質(zhì)致密化[18]。有研究指出，雌激素可誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡、抑制成骨細(xì)胞凋亡[19]。雌激素對骨組織的作用可能還與免疫機(jī)制腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)的表達(dá)增加[19]以及活性氧族(reactive oxygen species，ROS)的積累有關(guān)[18]。

雌激素缺乏時，破骨細(xì)胞功能活躍，骨吸收增加，成骨減少，可導(dǎo)致骨形成減少；雌激素缺乏還可導(dǎo)致1α-1羥化酶的活性減弱，減少1α,25(OH)2D3的生成，減少腸道對鈣的吸收，導(dǎo)致機(jī)體缺鈣，所以雌激素缺乏可能是絕經(jīng)后婦女產(chǎn)生骨質(zhì)疏松的主要原因[20]。

動物實驗證明雌激素(苯甲酸雌二醇)可以促進(jìn)骨質(zhì)疏松的骨組織的骨折愈合，包括促進(jìn)骨痂的形成、增大骨痂生物機(jī)械性能[21]。但是同時還有實驗研究證實，雌激素(17α-乙炔基雌二醇)僅輕度抑制骨轉(zhuǎn)換，對骨折修復(fù)的影響很小[22]。在一項回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后婦女使用激素替代治療并不能改善牙科種植術(shù)的成功率[23]。

4 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulators，SERMs)：雷洛昔芬

對骨組織的作用：本文主要介紹雷洛昔芬，它是SERMs中第一個被批準(zhǔn)用于預(yù)防和治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的藥物[20]。作為一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，它在骨組織中表現(xiàn)出雌激素樣作用，不僅可抑制破骨細(xì)胞的骨吸收作用，還可促進(jìn)成骨細(xì)胞的成骨作用[24]，但是其抗骨質(zhì)疏松的作用機(jī)制目前尚不明確[25]。

大鼠實驗顯示雷洛昔芬與雌激素有相似的作用，僅輕度抑制骨轉(zhuǎn)換，對骨折修復(fù)的影響很小[22]。同時還有一項干骺端骨折的大鼠研究指出，雷洛昔芬同雌激素可促進(jìn)骨質(zhì)疏松性骨折的愈合，且可以增強(qiáng)骨痂的生物機(jī)械性能[21]?，F(xiàn)在暫時沒有關(guān)于SERMs對骨修復(fù)影響的臨床證據(jù)。

與普通微表處維修技術(shù)相比，纖維微表處能夠有效改善瀝青混合料的耐久性和抗裂性能，主要原因是纖維具有多向加筋的作用，提高穩(wěn)定性，有效地延緩或防止反射裂縫的產(chǎn)生[2]，能有效提高路面的使用性能和壽命。

5 降鈣素

對骨組織的作用：降鈣素是體內(nèi)調(diào)節(jié)鈣代謝的重要激素之一。(1)減少破骨細(xì)胞數(shù)量、降低其活性，從而抑制骨吸收；(2)抑制腎小管對鈣、磷的重吸收，降低血鈣。這些機(jī)制使得降鈣素適用于治療伴有骨痛、高血鈣癥的骨質(zhì)疏松癥[20]。

大鼠實驗證實降鈣素可促進(jìn)骨折愈合，縮短骨折愈合時間，同時能提高骨的生物力學(xué)特性(骨密度、最大扭矩、剪切力高于對照組)[26-27]。還有實驗證實降鈣素可通過促進(jìn)軟骨性骨痂向骨性骨痂轉(zhuǎn)換，加速骨質(zhì)疏松性骨折的愈合[28]。另有研究顯示，降鈣素可提高骨密度、骨強(qiáng)度、減少骨質(zhì)疏松癥后脆性骨折的發(fā)生[29]。暫時還沒有找到降鈣素對骨折愈合、骨修復(fù)影響的直接臨床證據(jù)。

6 甲狀旁腺激素

對骨組織的作用：甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)是公認(rèn)的顯著促進(jìn)成骨的藥物，目前已知的機(jī)制有：(1)促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、活化；(2)抑制成骨細(xì)胞的凋亡[30]。在小劑量、間斷性給藥時，PTH促進(jìn)骨吸收的作用晚于促進(jìn)骨形成，在這期間PTH的作用主要為促進(jìn)骨形成[31]。因其成骨特性，現(xiàn)在考慮將其應(yīng)用于骨折后的骨改建。

特立帕肽(人甲狀旁腺素PTH 1-34的重組體)是一種甲狀旁腺激素的同化劑，它可以刺激成骨細(xì)胞增殖、分化，繼而增加骨量。有大量的實驗證據(jù)證明了特立帕肽對骨修復(fù)的作用[32]。大鼠實驗證明持續(xù)使用10 μg/kg特立帕肽，可增加骨礦物含量(bone mineral content，BMC)、骨密度(bone mineral density，BMD)以及骨痂中的細(xì)胞含量來促進(jìn)骨修復(fù)[33]。病例報告也指出特立帕肽可促進(jìn)患者的髖骨骨折愈合或是改善脊柱、肢端骨的骨折愈合延遲[34-35]。臨床隨機(jī)對照試驗(randomized controlled trial，RCT)也顯示牙周手術(shù)后使用特立帕肽可使牙槽骨缺損減少得更多，加速骨損傷的愈合[36]。另有前瞻性的RCT評定了PTH(1-84)100 μg/d對絕經(jīng)后婦女的骨盆骨折愈合及功能結(jié)局的影響，結(jié)果顯示PTH(1-84)100 μg/d加速了骨折愈合，并且改善了臨床癥狀[37]。

7 雷尼酸鍶

對骨組織的作用機(jī)制：(1)增強(qiáng)前成骨細(xì)胞的應(yīng)答，促使成骨細(xì)胞增殖，增強(qiáng)成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成[38]；(2)雷尼酸鍶能通過減少前破骨細(xì)胞的分化、降低破骨細(xì)胞的骨吸收能力，從而抑制骨吸收[39]。

臨床前研究顯示雷尼酸鍶可減少骨吸收，同時刺激骨形成[38]。在動物骨折愈合模型中證實，使用雷尼酸鍶可促進(jìn)骨痂成熟、增強(qiáng)骨組織的生物力學(xué)性能(機(jī)械強(qiáng)度、骨折剛度)[40]。同時，比起特立帕肽，使用雷尼酸鍶后，骨痂形成量更大(+32%使用雷尼酸鍶P<0.01 vs 卵巢摘除術(shù)后的大鼠，+6%使用特立帕肽，差異無意義)[41]。臨床病例報道顯示，使用雷尼酸鍶可促進(jìn)骨折愈合、改善骨折不愈合，在用雷尼酸鍶治療6周到6個月后明顯促進(jìn)骨折的鞏固[42-43]。另一方面，一個雄性大鼠脛骨骨折模型中使用雷尼酸鍶，在手術(shù)后4 w內(nèi)，其影像學(xué)表現(xiàn)、骨痂成熟情況、骨結(jié)合情況與不使用雷尼酸鍶的對照組沒有很大區(qū)別[44]。這些結(jié)果還有待在對照實驗中進(jìn)一步調(diào)查，但是現(xiàn)在暫時還沒有關(guān)于雷尼酸鍶對骨折愈合作用的隨機(jī)對照實驗。

8 活性維生素D

對骨組織的作用：1，25二羥維生素D3(1，25-(OH)2D3)是維生素D在體內(nèi)唯一的活性形式，其對骨的作用機(jī)制十分復(fù)雜。(1)促進(jìn)腸鈣吸收；(2)抑制甲狀旁腺激素的分泌；(3)促進(jìn)成骨細(xì)胞骨鈣素的合成。

有研究顯示，1，25-(OH)2D3可明顯增加小鼠的骨密度和骨量，證明1，25-(OH)2D3可通過協(xié)調(diào)骨形成和骨吸收的動態(tài)平衡而抑制骨質(zhì)疏松的發(fā)生[45]。

因其可促進(jìn)骨折愈合，近年來有越來越多的實驗研究1，25-(OH)2D3的作用機(jī)制。Doque等[48]發(fā)現(xiàn)1，25-(OH)2D3可抑制成骨細(xì)胞凋亡，從而增加成骨細(xì)胞的生存時間。同時還有報道指出，維生素D及其衍生物可以增加破骨細(xì)胞的數(shù)量和活性，從而增加骨吸收[49]。

綜上所述，1，25-(OH)2D3可促進(jìn)骨質(zhì)疏松性骨折愈合，但其作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

9 骨硬化蛋白抗體

骨硬化蛋白抗體由骨細(xì)胞分泌，可以誘導(dǎo)骨形成、增加骨量和骨強(qiáng)度，而不促進(jìn)骨吸收[50]?，F(xiàn)在已有大量骨愈合實驗的初步結(jié)果顯示，骨硬化蛋白抗體可促進(jìn)骨折修復(fù)、改善骨缺損。在一個大鼠干骺端骨改建的研究中報道，比起對照組骨硬化蛋白抗體在第2、4周明顯增加了種植體的拉拔力，加強(qiáng)了種植體的固位(38%及56%，兩者P<0.005)[51]。

骨硬化蛋白抗體作為Wnt/β-catenin信號通路中一個重要的靶點，與其他靶點相比較，它的優(yōu)勢在于：晚期在成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞中特異性表達(dá)，因此骨硬化蛋白抗體對其他組織不會產(chǎn)生不可預(yù)知的副作用[52]。鑒于其合成模式，骨硬化蛋白抗體主要用于針對骨量低和骨折愈合治療的第2階段。

總而言之，骨硬化蛋白抗體可以加強(qiáng)骨的形成，但并沒有增加對骨折的應(yīng)答反應(yīng)。而要將這些臨床前研究轉(zhuǎn)變?yōu)榕R床應(yīng)用還需更多研究。

10 Wnt信號通路相關(guān)治療

現(xiàn)已證實Wnt信號通路參與骨形成的過程[53]，其中經(jīng)典的Wnt信號通路與骨形成、骨改建有關(guān)，它可以通過促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖、分化和抑制破骨細(xì)胞的生成，從而使骨量增加[52]。由于骨組織中表達(dá)的特異性Wnt信號拮抗物對骨骼之外的組織作用較弱，現(xiàn)已成為治療骨質(zhì)疏松同化激素類藥物的研究熱點[52]。

現(xiàn)在已經(jīng)測試了部分Wnt信號通路中的靶位與骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系[54]。一個轉(zhuǎn)基因老鼠模型實驗顯示β-連環(huán)蛋白(β-catenin)在正常骨組織的水平低，但在骨折修復(fù)的整個過程中都維持在較高水平[55]。同時在骨折愈合進(jìn)程中，有很多Wnt配位體表達(dá)，且占主要地位，其中DKK-1(Dickkopf-1，一個Wnt/β-catenin通路的拮抗劑)與骨量聯(lián)系密切[56]。Grisanti等[57]的大鼠實驗證實中和DKK-1能增加骨小梁容量、促進(jìn)骨形成。使用DKK-1治療可減弱β-catenin的信號以及骨折愈合，當(dāng)大鼠的成骨細(xì)胞中β-catenin的表達(dá)激活時可明顯加強(qiáng)骨愈合。用鋰治療可激活β-catenin，但只有在骨折后使用鋰治療才能加強(qiáng)骨折愈合[55]。盡管鋰可能能促進(jìn)骨折愈合，但其實施時間仍需要更深入的調(diào)查。同時另一種調(diào)節(jié)Wnt信號通路的藥劑對骨折愈合的影響同樣與使用時機(jī)有關(guān)：低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5(LDL receptor related protein 5，LRP5)基因敲除鼠的研究指出，在骨折后立即使用DKK-1抗體可以增強(qiáng)骨折修復(fù)，但在4 d后再使用就沒有這個效果了[58]。

11 骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic proteins，BMPs)

BMPs是一類能誘導(dǎo)成骨的蛋白質(zhì)，其中BMP-2是促進(jìn)骨形成和誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化最重要的細(xì)胞外信號分子之一，它能通過激活Smads信號傳導(dǎo)和調(diào)節(jié)成骨基因轉(zhuǎn)錄來發(fā)揮成骨作用[59]。有研究發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松患者發(fā)生骨折后，其體內(nèi)及骨折局部的BMP-2較正常低，同時BMP-2抗體效價明顯高于正常人群[60]。故骨質(zhì)疏松患者的骨折中使用BMP-2進(jìn)行治療值得探討。

現(xiàn)在有很多關(guān)于BMPs的研究[6]。動物實驗證明了局部使用BMP-2可促進(jìn)骨缺損的修復(fù)[61]以及骨質(zhì)疏松性骨折的愈合[62]。Cochrane[63]最近做了一個包含11個隨機(jī)對照實驗的回顧性研究，回顧了局部使用BMPs的效果。有些證據(jù)證明比起使用普通方法的對照組大鼠，實驗組大鼠的愈合加強(qiáng)[R2=1.19，95% CI(0.99～1.43)]，但是沒有證據(jù)證明對不愈合的患者是否有利[R2=1.02，95% CI(0.90～1.15][63]。BMPs對骨折不愈合的作用還不明確，同時對骨質(zhì)疏松性骨折及骨折愈合的作用尚不清楚，進(jìn)一步的研究是必需的。

12 他汀類藥物

對骨組織的作用：他汀類藥物具有激活成骨細(xì)胞、促進(jìn)骨形成的作用[64]，但其促進(jìn)骨形成的確切機(jī)制尚未明確?，F(xiàn)在的主流觀點認(rèn)為，他汀類藥物可以通過一系列的分子后最終作于與BMP-2，并刺激其表達(dá)。

大鼠實驗證實使用他汀類藥物后可以使骨痂密度升高[65-66]，且使用他汀類藥物后骨痂塑形明顯優(yōu)于對照組[65-67]，顯示他汀類藥物具有明顯的促進(jìn)骨形成、加快骨折愈合的作用，但是形成的骨痂量沒有明顯差異[65]，同時用藥組的BMP-2水平并不一定增高[66-67]。同時，另有隨機(jī)對照實驗研究指出，口服他汀類藥物并不能促進(jìn)骨折愈合[68-69]。如要將他汀類藥物用于治療骨質(zhì)疏松性骨折，還需要隨機(jī)對照實驗的證實。同時因他汀類藥物通過肝臟代謝，如何提高他汀類藥物對靶組織的作用還有待進(jìn)一步的研究。

13 結(jié)論

促進(jìn)骨質(zhì)疏松性骨折愈合的藥物，可根據(jù)其作用機(jī)理分為骨吸收抑制劑和成骨促進(jìn)劑兩大類。雙膦酸鹽是臨床治療骨質(zhì)疏松的一線藥物，也是骨吸收抑制劑的代表性藥物，但其對骨修復(fù)及骨折愈合的影響仍有爭論。特立帕肽和雷尼酸鍶是應(yīng)用于臨床的抗骨質(zhì)疏松新藥，動物實驗顯示其具有促進(jìn)骨折修復(fù)的作用，可能是有應(yīng)用前景的促進(jìn)骨質(zhì)疏松性骨折愈合的藥物?？傮w說來，目前臨床或研究中常用的抗骨質(zhì)疏松藥可能對骨質(zhì)疏松性骨折的治療有一定的促進(jìn)作用，至少現(xiàn)在還沒有明確的證據(jù)證明抗骨質(zhì)疏松治療不利于骨折修復(fù)。但是，關(guān)于抗骨質(zhì)疏松性藥物能夠促進(jìn)骨質(zhì)疏松性骨折的愈合，仍然缺乏令人信服的臨床隨機(jī)對照研究結(jié)果。