雙膦酸鹽預(yù)治療減少首次應(yīng)用唑來膦酸不良反應(yīng)的研究

孟佳王秋軍范鷹張明明李文靜范靖雪周賽男姜禮紅

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院老年病科，黑龍江 哈爾濱 150086

隨著人口老齡化，骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率逐年上升[1]，骨質(zhì)疏松性骨折嚴(yán)重危害中老年人的健康，應(yīng)該引起全世界醫(yī)學(xué)界的重視。目前關(guān)于骨質(zhì)疏松癥的診斷與治療已日趨標(biāo)準(zhǔn)化，在我國發(fā)布的《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南(2011年)》[2]中明確指出骨質(zhì)疏松癥患者臨床治療中應(yīng)該在鈣劑和維生素D基礎(chǔ)上加用抑制骨吸收藥物，才能達(dá)到增加骨量和預(yù)防骨折的效果。目前在臨床上廣泛應(yīng)用唑來膦酸注射液治療骨質(zhì)疏松癥，其療效確切、起效迅速、使用方便、患者依從性較好，但是其常見且發(fā)生率較高的不良反應(yīng)也是不容忽視的[3-4]，相關(guān)報道如發(fā)熱、周身疼痛、流感樣癥狀等，個別患者反應(yīng)強烈以至于再次應(yīng)用時出現(xiàn)恐懼感甚至中斷治療。筆者在臨床應(yīng)用此藥過程中意外地發(fā)現(xiàn)既往應(yīng)用過其他雙膦酸鹽(如阿侖膦酸鈉或伊班膦酸鈉)的骨質(zhì)疏松患者再應(yīng)用唑來膦酸注射液會大大減少不良反應(yīng)的發(fā)生率，筆者將在應(yīng)用唑來膦酸注射液之前應(yīng)用其他雙膦酸鹽治療的方法稱作雙膦酸鹽預(yù)治療。本醫(yī)療小組觀察不同雙膦酸鹽預(yù)治療組首次應(yīng)用唑來膦酸注射液的不良反應(yīng)情況，并與直接接受唑來膦酸注射液治療組的不良反應(yīng)作比較。

1 對象和方法

1.1 研究對象

選取2013年11月至2015年11月在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院骨質(zhì)疏松診療基地首次確診(門診和病房)的原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者200例，其中男性50例，女性150例，年齡在65～82歲，平均年齡(72.28±4.60)歲。所有患者均采用雙能X線骨密度測量儀測定腰椎1～4及左髖部骨密度[5]，診斷符合1994年WHO關(guān)于骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)：受試者骨密度低于本地區(qū)同性別峰值骨量平均值的2.5個標(biāo)準(zhǔn)差(T≤-2.5SD)。所有患者均采集晨起空腹靜脈血測定相關(guān)實驗室指標(biāo)，常規(guī)檢查心電圖等，符合要求者入組實驗。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝病、腎病、胃十二指腸潰瘍、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、糖尿病、軟骨癥、多發(fā)性骨髓瘤等可能與繼發(fā)性疾病相關(guān)的疾病史；②服用皮質(zhì)類固醇、性激素等可能影響骨代謝的藥物；③婦女惡性腫瘤史；④嚴(yán)重心血管疾病史。所有入組患者肌酐清除率均大于35 mL/min，均為首次應(yīng)用雙膦酸鹽，全部患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

所有入組患者每日給予鈣爾奇D 0.6 g(惠氏制藥有限公司)和阿法迪三1.0 μg(昆明貝克諾頓制藥有限公司)口服，在此基礎(chǔ)上隨機分為3組，A組為口服阿侖膦酸鈉70 mg(默沙東公司)，每周一次(嚴(yán)格遵照說明書)，共3個月，3月后給予唑來膦酸注射液5 mg(北京諾華制藥有限公司)治療；B組為靜脈滴注伊班膦酸鈉2 mg(河北醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程中心)，3個月后靜脈滴注唑來膦酸注射液5 mg；C組為直接靜脈滴注唑來膦酸注射液5 mg。應(yīng)用唑來膦酸注意事項：滴注時間不得少于15 min，滴速一般不超過40滴/min，靜脈注射時不可與任何藥物相混合或與其他藥物同時靜脈給藥，給藥前患者適當(dāng)補水。觀察3組患者應(yīng)用唑來膦酸的不良反應(yīng)。

1.3 不良反應(yīng)觀察

靜點唑來膦酸注射液后連續(xù)3 d記錄有無不良反應(yīng)發(fā)生，如發(fā)熱、乏力、惡心、嘔吐、頭痛、骨痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛、眼部感染、低鈣血癥、急性腎損傷、快速房顫等，并對出現(xiàn)時間、持續(xù)時間、緩解情況等進(jìn)行詳細(xì)記錄。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件處理數(shù)據(jù)，將各組數(shù)據(jù)采用卡方檢驗進(jìn)行兩兩比較，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

將入組的200例患者隨機分為3組，每組間年齡、病程、血鈣、磷、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)、腰椎及髖部骨密度值比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。研究結(jié)果顯示本試驗中靜點唑來膦酸注射液后有32%(64例)的患者出現(xiàn)程度不一的不良反應(yīng)，主要以發(fā)熱、肌肉酸痛、骨痛等癥狀為主，A組出現(xiàn)不良反應(yīng)5例，B組出現(xiàn)不良反應(yīng)7例，C組出現(xiàn)不良反應(yīng)52例，其中C組需要藥物處理的30例，3組均未出現(xiàn)腹瀉、皮疹、心律失常及肝腎功能損害，將3組之間數(shù)據(jù)用卡方檢驗進(jìn)行兩兩比較，結(jié)果顯示應(yīng)用雙膦酸鹽預(yù)治療組(口服阿侖膦酸鈉70 mg或靜點伊班膦酸鈉2 mg)3個月后再應(yīng)用唑來膦酸注射液的不良反應(yīng)分別比直接應(yīng)用唑來膦酸注射液治療組明顯減少，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；而兩個雙膦酸鹽預(yù)治療組，即A組和B組之間的不良反應(yīng)無明顯差異，兩組之間數(shù)據(jù)不具有統(tǒng)計學(xué)意義，詳見表2。該結(jié)果進(jìn)一步證實了在臨床上骨質(zhì)疏松的治療中，雙膦酸鹽預(yù)治療可以減少首次應(yīng)用唑來膦酸注射液治療不良反應(yīng)的發(fā)生，包括不良反應(yīng)發(fā)生幾率的減少和不良反應(yīng)程度的減輕。

表1 3組患者治療前基本情況及檢查指標(biāo)Table 1 The basic situation and the examination index of the patients in each group before treatment

注：3組比較P>0.05。

表2 3組患者應(yīng)用唑來膦酸不良反應(yīng)情況Table 2 The adverse reaction of the patients in different groups

注：*為A組與C組比較P<0.05，#為B組與C組比較P<0.05。

3 討論

骨質(zhì)疏松癥是一種全身性骨代謝障礙性疾病，主要發(fā)生于中、老年人群，尤其是絕經(jīng)后婦女，隨著社會人口的老齡化，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)逐年上升。骨質(zhì)疏松癥不僅影響個體健康，也會為患者家庭以及社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此目前骨質(zhì)疏松癥已成為專家學(xué)者們致力研究的重點項目。

在骨質(zhì)疏松癥臨床治療中雙膦酸鹽有其確切的療效并得到了廣泛應(yīng)用，研究表明雙膦酸鹽藥物[6]通過作用于破骨細(xì)胞而發(fā)揮其抗骨質(zhì)疏松作用，雙膦酸鹽被破骨細(xì)胞吸收，使其細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)遭到破壞，失去皺褶，囊泡轉(zhuǎn)運過程發(fā)生改變，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，從而抑制骨吸收和骨轉(zhuǎn)換，達(dá)到增加骨量的作用。研究顯示所有含氮結(jié)構(gòu)雙膦酸鹽(阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、依班膦酸鹽、唑來膦酸鹽)的作用機制都是一樣的[7]，即通過干擾破骨細(xì)胞的甲羥戊酸代謝途徑，阻斷基焦磷酸(isopentenyl diphosphate，IPP)向法尼基焦磷酸(farnesyl pyrophophate，F(xiàn)PP)轉(zhuǎn)換，從而達(dá)到治療骨質(zhì)疏松癥的目的。在這個過程中，香葉IPP在體內(nèi)蓄積，間接激活γδT 細(xì)胞，激活的γδT 細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子，包括腫瘤壞死因子-a(TNF-α)，干擾素γ(IFN-γ)和白細(xì)胞介素6(IL-6)，從而引發(fā)急性一過性用藥反應(yīng)，也稱急性時相反應(yīng)(acute phase response，APR)。APR是指患者接受藥物治療后3 d內(nèi)發(fā)生的任何不良反應(yīng)。雖然幾乎所有的含氮結(jié)構(gòu)的雙膦酸鹽都會產(chǎn)生急性時相反應(yīng)，但產(chǎn)生這種反應(yīng)的細(xì)胞因子和急性時相反應(yīng)蛋白的種類，以及對于淋巴細(xì)胞的影響和炎癥反應(yīng)的本質(zhì)都存在著一些差異。

臨床中，大部分患者在接受含氮的雙膦酸鹽的治療時會產(chǎn)生急性時相反應(yīng)，主要發(fā)生在首次應(yīng)用之后，很少發(fā)生于后續(xù)的給藥過程及口服的給藥方式。這種急性時相反應(yīng)對不同的含氮的雙膦酸鹽呈劑量依賴性，并且與它們抗骨吸收的活性有關(guān)，因此并不是所有的含氮的雙膦酸鹽都會引起相同程度的急性時相反應(yīng)，而且第2次應(yīng)用雙膦酸鹽的患者，即使加大用藥劑量也能減少發(fā)生上述急性時相反應(yīng)，這可能與第2次用藥的患者對急性時相反應(yīng)不敏感有關(guān)，也可能與雙膦酸鹽在骨組織中長期保留有關(guān)。Reid等[8]的實驗也表明患者再次應(yīng)用雙膦酸鹽APR的發(fā)生率顯著下降，認(rèn)為可能經(jīng)歷過慢性疼痛的患者對于來自于身體外炎癥變化的感覺更加耐受，其中具體機制需進(jìn)一步探討。以上就成為本次實驗設(shè)計的理論依據(jù)，本實驗所得到的結(jié)果也同樣進(jìn)一步驗證了這一理論，即在大劑量含氮、不良反應(yīng)發(fā)生幾率高的雙膦酸鹽治療前給予小劑量、不良反應(yīng)發(fā)生幾率低的雙膦酸鹽預(yù)治療可以減少患者不良反應(yīng)的發(fā)生。

口服雙膦酸鹽因胃腸道反應(yīng)、不能漏服以及必須空腹服用，且至少需直立30 min等繁瑣的服藥方法直接影響了患者的依從性。依班膦酸鹽需要一年靜滴4次，增加患者的靜脈用藥負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致患者依從性差而影響療效。唑來膦酸是第三代雙膦酸鹽，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充分，為患者提供全年的骨骼保護(hù)，每年1次靜點，患者依從性好，可以持續(xù)降低各部位骨折風(fēng)險。相對于其他雙膦酸鹽頻繁的用藥頻率及相對復(fù)雜的給藥形式，唑來膦酸注射液由于用藥間隔時間長和沒有上消化道副作用等更易于被患者接受。但唑來膦酸注射液由于單次靜脈滴注劑量為5 mg，使IPP蓄積較多，從而ARP的發(fā)生率較其他雙膦酸鹽略高，在臨床應(yīng)用過程中首次應(yīng)用唑來膦酸注射液最常見的不良反應(yīng)為發(fā)熱、肌痛、流感樣癥狀、頭痛、關(guān)節(jié)痛等，多數(shù)情況下以上不良反應(yīng)持續(xù)時間通常小于72 h，個別患者可能會持續(xù)7～10 d。雖然該不良反應(yīng)是一過性的，但有時對老年人可能造成嚴(yán)重的后果，尤其老年人一身多病的特點，應(yīng)盡量避免藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。因此首次應(yīng)用唑來膦酸注射液的不良反應(yīng)越來越引起醫(yī)護(hù)人員的重視。

目前已有多種研究報道降低雙膦酸鹽尤其是唑來膦酸注射液不良反應(yīng)的方法，少數(shù)醫(yī)師應(yīng)用地塞米松預(yù)防[9]，大多數(shù)給予布洛芬[10]或撲熱息痛降低一過性用藥癥狀。在臨床工作中筆者同樣也采取了一些措施來提高雙膦酸鹽用藥的安全性和減少不良反應(yīng)的發(fā)生，例如：嚴(yán)格按照說明書掌握用藥適應(yīng)癥及用藥注意事項如使用前確定患者肌酐清除率≥35 mL/min；用藥前給予患者補充鈣劑和維生素D并確定血鈣水平正常，本研究顯示唑來膦酸注射治療前充分補充鈣劑和維生素D可避免血鈣濃度過低，有效降低不良反應(yīng)發(fā)生率，與Catalano 等[11]的研究結(jié)果一致；用藥前告知患者可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，并告知其持續(xù)時間及預(yù)防和治療措施；用藥過程中給予患者適當(dāng)水化治療；用藥后密切觀察患者不良反應(yīng)情況，并給予及時處理等。

本醫(yī)療團(tuán)隊采用雙膦酸鹽預(yù)治療方法減少患者首次應(yīng)用唑來膦酸不良反應(yīng)的發(fā)生，增加了老年患者用藥的依從性，減少患者再次用藥的恐懼心理，達(dá)到安全合理有效用藥的目的，從而更好地提升老年患者的生活質(zhì)量。雙膦酸鹽的問世使骨代謝疾病的治療有了新的進(jìn)展，多年來對構(gòu)效關(guān)系、作用機制以及相關(guān)不良反應(yīng)的研究使我們對雙膦酸鹽的獨特性能有了更好的了解，雖然雙膦酸鹽的臨床療效是確切的，但是臨床中不能盲目應(yīng)用，應(yīng)準(zhǔn)確掌握好適應(yīng)癥并充分做好用藥前準(zhǔn)備對預(yù)防不良反應(yīng)是必要的。雙膦酸鹽類藥物開始作為簡單的化學(xué)品用于非生物的用途，到目前至少有10余種雙膦酸鹽在各個國家不同的臨床應(yīng)用中注冊，相信未來更多、更有效、副作用更小的雙膦酸鹽類藥物將被研發(fā)用于臨床各種骨疾病的治療，雙膦酸鹽也將會用于其他更廣闊的領(lǐng)域。