兩種唑來(lái)膦酸鈉注射液治療骨質(zhì)疏松患者的臨床研究

鄭林 肖漣波

上海市光華中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院關(guān)節(jié)外科，上海 200052

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種最為常見的骨骼疾病，它在男性和女性中都較易發(fā)病[1]。它是一個(gè)進(jìn)行性的骨骼疾病，其特點(diǎn)是低骨量和骨結(jié)構(gòu)的破壞,最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加[2]。而在由OP引發(fā)的這些骨折當(dāng)中，髖部骨折構(gòu)成最嚴(yán)重,而后者會(huì)使增加死亡率的增加，限制患者活動(dòng)，從而導(dǎo)致國(guó)家醫(yī)療負(fù)擔(dān)的增加。在最近出版的全球研究中指出，絕經(jīng)后婦女患骨質(zhì)疏松癥機(jī)率最大，隨著年齡的增長(zhǎng)，年齡在55歲至59歲之間的那些女性和年齡大于85歲女性相比，髖部發(fā)生骨折的比例從6.6%上升至34%，其發(fā)生骨折的比例超過(guò)了5倍[3-4]。

目前藥物治療骨質(zhì)疏松癥以預(yù)防骨折為目標(biāo),其主要機(jī)制為通過(guò)抑制骨吸收和刺激骨質(zhì)的生成[5]。其中雙膦酸鹽是一種最為常見的治療骨質(zhì)疏松癥的藥物，其主要機(jī)制為抑制骨重塑，在隨機(jī)試驗(yàn)中，無(wú)論口服給藥還是靜脈注射雙膦酸鹽均能降低骨折的風(fēng)險(xiǎn)[6]。雙膦酸鹽家族中包括阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉和唑來(lái)膦酸鈉，這些藥物在抑制甲羥戊酸通路中表現(xiàn)出不同程度效力，前三者是通過(guò)口服來(lái)達(dá)到防治骨質(zhì)疏松癥的效果，而后者是通過(guò)每年靜脈滴注來(lái)實(shí)現(xiàn)的，因此，唑來(lái)膦酸鈉那些依從性差的骨質(zhì)疏松癥患者來(lái)說(shuō)，有自身的優(yōu)勢(shì)，而且效果要優(yōu)于口服的雙膦酸鹽類[7]。本文采取隨機(jī)分組來(lái)深入探討唑來(lái)膦酸鈉(國(guó)產(chǎn)組)與唑來(lái)膦酸鈉(進(jìn)口組)對(duì)骨質(zhì)疏松癥患者療效差異，為臨床用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取我院2013年1月至2015年5月收治入院100例骨質(zhì)疏松患者為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：患者均有明顯的腰痛伴生活功能受限癥狀，經(jīng)入院后BMD測(cè)量L1-L4≤-2.5診斷為OP。排除標(biāo)準(zhǔn)：有高血鈣、新鮮骨折、肝腎功能不全，使用唑來(lái)膦酸鈉過(guò)敏，患有甲狀腺相關(guān)疾病(如甲減、甲亢)及惡性腫瘤患者。將納入標(biāo)準(zhǔn)的患者其隨機(jī)分為國(guó)產(chǎn)組和進(jìn)口組，每組各50例，國(guó)產(chǎn)組：年齡56～78歲，平均(58.6±4.8)歲；進(jìn)口組：年齡53～81歲，平均(56.3±4.5)歲，兩組患者年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法

國(guó)產(chǎn)組予以靜脈滴注唑來(lái)膦酸鈉(依固，江蘇正大天晴藥業(yè)有限公司，5 mg)，進(jìn)口組予以靜脈滴注唑來(lái)膦酸鈉(密骨達(dá)，瑞士諾華制藥有限公司，5 mg)，兩組患者在用藥之前均予以靜滴0.9%Nacl 500 ml，在靜滴唑來(lái)膦酸鈉過(guò)程中控制好滴速，靜滴時(shí)間>30 min，滴完后，兩組患者分別予以靜滴0.9% Nacl 100ml，滴注完后，每日常規(guī)讓兩組患者口服鈣劑(鈣爾奇，600 mg，1片/日)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1VAS評(píng)分：治療前及治療1年后，對(duì)兩組患者的疼痛進(jìn)行評(píng)分，比較兩組治療前后組內(nèi)及兩組間療效差異。疼痛癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)疼痛計(jì)0分；輕度疼痛，一般活動(dòng)不受影響10～30分；中度疼痛，部分活動(dòng)受到影響40～60分，重度疼痛，一般活動(dòng)明顯受到影響70～90分，極重度疼痛，靜息情況下疼痛劇烈100分。

1.3.2骨代謝指標(biāo)：治療前及治療1年后，分別在空腹下采取兩組患者血清，檢測(cè)其血清中骨鈣素、25羥基維生素D、I-膠原片段(I-CTX)及Ⅰ型前膠原氨基端前肽(PINP)等骨代謝指標(biāo)，比較兩組治療前后組內(nèi)及兩組間療效差異。

1.3.3骨密度檢測(cè)：治療前及治療1年后，采用雙能X線骨密度測(cè)量?jī)x對(duì)兩組患者的腰椎及髖部進(jìn)行BMD檢測(cè)，包括腰椎(L1-L4)、股骨頸(Neck)及粗隆(Torch)處骨密度進(jìn)行測(cè)量,比較兩組治療前后組內(nèi)及兩組間療效差異。

1.3.4不良反應(yīng)比較：觀察兩組患者滴注唑來(lái)膦酸鈉之時(shí)及之后3天內(nèi)，兩組患者是否發(fā)生發(fā)熱、劇烈骨痛、肌肉酸痛、腹瀉、皮疹、心率失常、眼炎及肝腎損害等不良反應(yīng)，比較兩組間發(fā)生不良反應(yīng)是否有差異。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS18.0軟件對(duì)本次研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和數(shù)據(jù)管理。將兩組患者的VAS評(píng)分、骨代謝指標(biāo)、骨密度指標(biāo)等相關(guān)計(jì)量資料，組內(nèi)采用配對(duì)t檢驗(yàn)，而兩組間采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，而兩組中不良反應(yīng)數(shù)據(jù)為計(jì)數(shù)資料，進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者VAS評(píng)分及療效差異

兩組骨質(zhì)疏松癥患者在治療前，VAS疼痛評(píng)分處于高水平，經(jīng)過(guò)1年治療以后，無(wú)論是國(guó)產(chǎn)組還是進(jìn)口組，與各組治療前相比，VAS評(píng)分都有顯著下降(P<0.05)；而從兩組下降幅度來(lái)看，進(jìn)口組VAS評(píng)分下降幅度要優(yōu)于國(guó)產(chǎn)組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后VAS評(píng)分療效差異Table 1 The two groups’VAS scores before and after treatment

注:兩組治療前后比較,△P<0.05;兩組之間比較,*P<0.05。

Note: Within group comparison before and after treatment,△P<0.05; comparison between the two groups,*P<0.05.

2.2 兩組患者治療前后骨代謝指標(biāo)比較

兩組患者使用兩種不同唑來(lái)膦酸鈉治療1年后，無(wú)論是國(guó)產(chǎn)組還是進(jìn)口組，與各組治療前相比，血清中25羥基維生素D含量較之前明顯升高(P<0.05)；而兩組血清中I-CTX較之前明顯下降(P<0.05)，但兩組間血清中骨鈣素、25羥基維生素D、I-CTX、PINP含量相比沒有差異(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后骨代謝指標(biāo)比較Table 2 Bone metabolic index before and after treatment in the two

注:兩組治療前后比較,△P<0.05。

Note: Within group comparison before and after treatment,△P<0.05.

2.3 兩組患者治療前后BMD指標(biāo)比較

從數(shù)據(jù)顯示得出，兩組骨密度中L1-L4、Torch值較各組治療之前明顯上升(P<0.05)，其中以L1-L4上升最為明顯(P<0.001)，而兩組間中L1-L4、Neck、Torch相比較，沒有顯著性差異(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后骨密度T值評(píng)分比較Table 3 BMD T-scores before and after treatment in the two

注:兩組治療前后比較,△P<0.05,△△P<0.001。

Note: Within group comparison before and after treatment,△P<0.05,△△P<0.001.

2.4 兩組患者治療后不良反應(yīng)比較

統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，兩組患者在使用唑來(lái)膦酸鈉后，不良反應(yīng)以發(fā)熱和肌肉酸痛為主，其中50例國(guó)產(chǎn)組患者出現(xiàn)發(fā)熱占50%、肌肉酸痛占22%、腹瀉占2%、心率失常占2%；而在50例進(jìn)口組患者中出現(xiàn)發(fā)熱占20%，肌肉酸痛占10%。兩組均未出現(xiàn)劇烈骨痛、皮疹、眼炎及肝腎損害不良反應(yīng)。進(jìn)口組發(fā)生發(fā)熱不良反應(yīng)機(jī)率低于國(guó)產(chǎn)組(P=0.002),其余不良反應(yīng)，兩組之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表4。

注:兩組治療前后比較,△P<0.05。

Note: Within group comparison before and after treatment,△P<0.05.

3 討論

唑來(lái)膦酸鈉是一種含氮的可以通過(guò)靜脈滴注的雙膦酸鹽，它能夠抑制骨吸收。目前在美國(guó),它被用來(lái)治療和預(yù)防女性絕經(jīng)后的OP和治療男性O(shè)P及濕疹樣癌導(dǎo)致的骨病[8]。與其他雙膦酸鹽相比，密固達(dá)通過(guò)靜脈滴注給藥后，不僅生物利用度較高，而且半衰期長(zhǎng)，患者1年僅需使用1次，大大提高了患者對(duì)藥物的依從性，因而對(duì)于那些醫(yī)從性較差的患者來(lái)說(shuō)，唑來(lái)膦酸鈉會(huì)提高患者骨質(zhì)，預(yù)防患者發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)[9]。已有研究表明，在絕經(jīng)后OP試驗(yàn)中,每年靜滴唑來(lái)膦酸鈉5 mg，可以使患者有關(guān)骨代謝指標(biāo)恢復(fù)到絕經(jīng)前水平，即可以使血清中I-CTX降低55%以上，血清中骨特異性堿性磷酸酶(BSAP)減少29%以上[10]。除此之外，它還可以使患者BMD值增加2.98倍，從而減少患者骨折的發(fā)生[11]。但已經(jīng)有大量臨床研究表明密固達(dá)在使用過(guò)程中，會(huì)發(fā)生不少不良反應(yīng)，例如：出現(xiàn)發(fā)熱、肌肉酸痛、皮疹、心率失常、肝腎功能損害等不良反應(yīng)，其中治療后3天內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱全身肌肉酸痛最為常見，這與文章中的結(jié)論一致[12]。

本研究對(duì)100例骨質(zhì)疏松癥患者分別使用唑來(lái)膦酸鈉注射液(國(guó)產(chǎn))和唑來(lái)膦酸鈉鈉注射液(進(jìn)口)進(jìn)行靜脈點(diǎn)滴治療，滴注完后，每日常規(guī)讓兩組患者口服鈣劑。觀察兩組患者治療前及治療一年后疼痛VAS評(píng)分、骨代謝指標(biāo)、骨密度(BMD)變化及使用后3天內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果顯示：兩組骨質(zhì)疏松癥患者經(jīng)過(guò)1年治療以后，無(wú)論是國(guó)產(chǎn)組還是進(jìn)口組，VAS評(píng)分有顯著下降，但進(jìn)口組VAS下降幅度要優(yōu)于國(guó)產(chǎn)組；說(shuō)明進(jìn)口組的唑來(lái)膦酸鈉在緩解由骨質(zhì)疏松癥引發(fā)的疼痛方面，更為明顯；而在骨代謝指標(biāo)方面，兩組患者與各組治療前相比，血清中25羥基維生素D含量較之前明顯升高，而兩組血清中I-CTX較之前明顯下降，說(shuō)明兩種不同唑來(lái)膦酸鈉是通過(guò)增加血清中25羥基維生素D和I-CTX來(lái)促進(jìn)促進(jìn)骨質(zhì)的，而兩者之間治療效果沒有差別；當(dāng)在患者BMD方面，兩組均能增加L1-L4、Torch的骨密度，其中以L1-L4的骨量上升最為明顯，而兩組間中L1-L4、Neck、Torch治療效果沒有差別。但在兩組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生率上，進(jìn)口組發(fā)生發(fā)熱不良反應(yīng)機(jī)率低于國(guó)產(chǎn)組，其余不良反應(yīng)的發(fā)生，無(wú)論是進(jìn)口的密骨達(dá)還是國(guó)產(chǎn)的依固沒有差別。由以上討論表明，兩種不同的唑來(lái)膦酸鈉均能改善患者骨質(zhì)，預(yù)防骨折的發(fā)生，結(jié)果和有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果一致[13-14]，但在VAS評(píng)分和發(fā)熱上，進(jìn)口劑型的密骨達(dá)要優(yōu)于國(guó)產(chǎn)的依固。