肝細(xì)胞癌肝切除術(shù)的爭議

鐘鑒宏，游雪梅，黎樂群

（廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 肝膽外科，廣西 南寧 530021）

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的發(fā)生率在部分國家有上升趨勢。過去20年，隨著影像學(xué)診斷技術(shù)的提高和腫瘤篩查的開展，早期HCC的比例雖有所上升，但中晚期HCC的比例仍然較高且治療效果不容樂觀。國內(nèi)外HCC診療指南均推薦索拉非尼作為治療肝功能Child-Pugh A級的晚期HCC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但與最佳支持治療相比，索拉非尼僅延長患者約3個月的生存時間，且費用高昂、副作用較多。因此，有必要探索更積極、有效的治療方案。隨著影像學(xué)、手術(shù)技巧和圍手術(shù)期護理等技術(shù)的提高，對于肝功能儲備良好的HCC患者，肝切除術(shù)幾乎無手術(shù)禁區(qū)。然而，東西方學(xué)者在肝切除術(shù)的適應(yīng)證方面還存在部分爭議[1-2]。這些爭議主要集中于肝切除術(shù)治療中期、晚期HCC以及肝硬化合并門靜脈高壓患者的安全性以及遠(yuǎn)期療效方面。

1　HCC臨床分期系統(tǒng)

為了更好地指導(dǎo)HCC治療，提高患者生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期生存率，建立能準(zhǔn)確反映患者預(yù)后、腫瘤分期及其治療方案的分期系統(tǒng)尤為重要。目前，相對公認(rèn)的HCC臨床分期系統(tǒng)至少包括意大利的CLIP[3]、法國評分系統(tǒng)[4]、西班牙BCLC分期系統(tǒng)[5]、中國大學(xué)預(yù)測指數(shù)[6]、日本的JIS[7]和香港的HKLC分期系統(tǒng)[8]，最新的HCC臨床分期系統(tǒng)還有意大利的ITA.LI.CA[9]和臺灣MESH評分系統(tǒng)[10]。在這些臨床分期系統(tǒng)中，只有BCLC和HKLC分期系統(tǒng)有推薦針對各個腫瘤分期的治療方案。因此，自HKLC分期系統(tǒng)在2014年發(fā)布以來，多個東西方研究比較了其與BCLC分期系統(tǒng)預(yù)測HCC患者預(yù)后的價值?？傮w研究結(jié)果顯示，BCLC分期系統(tǒng)更適合預(yù)測西方HCC患者的預(yù)后，而HKLC分期系統(tǒng)則更適合預(yù)測東方HCC患者的預(yù)后[11-14]；但在指導(dǎo)具體治療方案方面，均顯不足[14]。另一方面，即便是同一分期系統(tǒng)的某一個分期，所包含的腫瘤多樣性明顯。以BCLC分期系統(tǒng)中期HCC為例，至少包括兩種情況：2～3個腫瘤且最大直徑＞3cm和3個以上的腫瘤。EASL和AASLD指南的制定正是基于BCLC分期系統(tǒng)。目前國內(nèi)部分醫(yī)療單位亦應(yīng)用BCLC分期系統(tǒng)指導(dǎo)臨床，故以下提及的腫瘤分期參考BCLC分期系統(tǒng)。

2　肝切除術(shù)治療中期HCC

BCLC分期系統(tǒng)于1999年首次由Llovet等[5]報道。該研究的討論部分以及BCLC團隊早期的部分文獻均指出單個腫瘤＞5cm屬于中期HCC，不推薦肝切除術(shù)治療。自EASL和AASLD指南推薦BCLC分期系統(tǒng)之后，圍繞肝切除術(shù)治療單個腫瘤＞5cm患者是否安全、有效的爭論從未間斷。2013年意大利Torzilli等[15]納入東西方10個肝病中心共2 046例接受肝切除術(shù)治療的中晚期HCC患者療效的研究，在業(yè)界內(nèi)更是將孤立性腫瘤＞5cm所屬分期及是否適合肝切除術(shù)的爭論推向了高峰[16-17]。而早在2004年，我國陳孝平院士等[18]在國際上公開報道的大樣本數(shù)據(jù)顯示，肝切除術(shù)治療≥10cm的孤立性HCC是安全、有效的。近年來，BCLC主要成員在國際學(xué)術(shù)會議的報告或其綜述、述評中反復(fù)強調(diào)，孤立性HCC無論直徑大小均為早期腫瘤，肝切除術(shù)是一線考慮的治療方案。例如，F(xiàn)uster[19]在其綜述中述及“the BCLC classification has never considered size as a limiting factor to offer resection as first-line treatment”。

根據(jù)BCLC主要成員近年在國際學(xué)術(shù)會議的報告及國際期刊發(fā)表的文獻綜述等描述，BCLC中期HCC包括2～3個腫瘤且最大直徑＞3cm和3個以上的腫瘤兩種情況，推薦最佳治療方案為經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)（transarterial chemoembolizaiton，TACE）。然而，大量東西方前瞻性和回顧性研究均顯示，肝切除術(shù)治療這部分患者的療效顯著優(yōu)于TACE，且不增加圍手術(shù)期病死率。Yin等[20]的隨機對照研究納入了173例超Milan標(biāo)準(zhǔn)的多結(jié)節(jié)HCC，比較了肝切除術(shù)與TACE的安全性與療效：兩組患者30 d和90 d病死率無差異，但肝切除術(shù)組患者的1、2、3年總生存率顯著優(yōu)于TACE組（P＜0.001）。一項納入21個研究共4 945例多結(jié)節(jié)HCC的研究顯示，肝切除術(shù)后1、3、5年中位總生存率分別為75%、48%、30%，無瘤生存率為60%、32%、25%[21]，肝切除術(shù)治療BCLC中期HCC患者的中位生存時間達41個月，而TACE治療后的中位生存時間只有約14個月[20]。

不推薦肝切除術(shù)治療的觀點認(rèn)為，肝切除術(shù)的圍手術(shù)期并發(fā)癥和病死率高，尤其對于中重度肝硬化患者；另外，多結(jié)節(jié)HCC患者合并血管侵犯、其他器官轉(zhuǎn)移的概率比孤立性HCC患者更高，是遠(yuǎn)期預(yù)后不良的風(fēng)險因素。不可否認(rèn)，肝硬化患者的肝功能相對更差，血管侵犯和存在其他器官轉(zhuǎn)移（BCLC晚期）的患者預(yù)后也更不理想。但是，對于術(shù)前肝功能Child-Pugh A級和B級經(jīng)護肝等治療后達到Child-Pugh A級的患者，肝硬化并不顯著增加圍手術(shù)期并發(fā)癥和病死率。對于這部分術(shù)前肝功能儲備良好的HCC患者，肝切除術(shù)的治療效果顯著優(yōu)于其他治療方案。

3　肝切除術(shù)治療晚期HCC

我國HCC除發(fā)病率高外，另一個顯著特點是診斷時病情相對晚期。以廣西為例，首診的原發(fā)性HCC有約一半屬于BCLC晚期[22]。根據(jù)BCLC定義，晚期HCC包括術(shù)前影像學(xué)或術(shù)中肉眼發(fā)現(xiàn)門靜脈、肝靜脈、下腔靜脈或膽管存在癌栓、術(shù)前腫瘤破裂、肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及其他器官轉(zhuǎn)移，其中以門靜脈癌栓多見。

索拉非尼是BCLC分期系統(tǒng)以及EASL和AASLD指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但該推薦方案受到較多的質(zhì)疑。III期多中心隨機對照試驗結(jié)果顯示，亞太和歐美地區(qū)晚期HCC患者接受索拉非尼治療的中位生存時間分別為6.5、10.7個月[23-24]。最近日本一項大樣本研究比較了肝切除術(shù)（n=2 093）與其他治療方法（n=4 381）治療合并門靜脈癌栓HCC的療效，兩組患者的中位生存時間分別為34、13個月；值得注意的是，門靜脈一級分支或主干（Vp3/4）受累的患者未能從肝切除術(shù)中顯著獲益[25]。而其他單臂研究或直接比較肝切除術(shù)與TACE的研究亦支持肝切除術(shù)的安全性與遠(yuǎn)期療效[26]。另外，近年應(yīng)用釔99粒子放射栓塞治療晚期HCC的報道日益增多，療效稍優(yōu)于TACE和索拉非尼，但與肝切除術(shù)的療效比較，相差明顯。

因此，目前已有大量的高級別循證證據(jù)顯示，相當(dāng)部分肝功能儲備良好的晚期HCC患者可從肝切除術(shù)中顯著獲益。需注意的是，肝切除術(shù)治療晚期HCC的手術(shù)范圍較大，存在一定技術(shù)難度，術(shù)后更需加強相關(guān)護理。因此，類似研究多來自國內(nèi)外相對較大的肝病中心。由于東西方HCC患者肝硬化的比例和肝硬化程度存在較大差異，肝切除術(shù)治療西方HCC患者術(shù)中出血和肝衰竭的風(fēng)險更高[26]。另一方面，對于癌栓侵犯門靜脈主干或一級分支的患者，可考慮TACE、粒子放療栓塞或/和索拉非尼治療。

4　肝切除術(shù)治療肝硬化合并門靜脈高壓的HCC

相當(dāng)部分HCC患者在肝硬化的基礎(chǔ)上發(fā)展而來。肝硬化越重，肝切除術(shù)的風(fēng)險越高。門靜脈高壓癥是肝硬化病理生理改變后的臨床表現(xiàn)，可表現(xiàn)為胃底食管靜脈曲張、脾大、血小板＜105/mm3或門靜脈高壓性胃病。因此，臨床上一般以這些癥狀或體征來間接診斷門靜脈高壓癥。測量門靜脈壓力最標(biāo)準(zhǔn)的方法是測量肝靜脈壓力梯度（HVPG），HVPG ≥10 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）定義為門靜脈高壓。實際上，部分存在門靜脈高壓間接證據(jù)的HCC患者HVPG ＜10 mmHg，說明以胃底食管靜脈曲張、脾亢等間接證據(jù)診斷門靜脈高壓癥存在缺陷。但測量肝靜脈壓力梯度屬有創(chuàng)檢查，且操作復(fù)雜，現(xiàn)國內(nèi)外很多單位已開展通過瞬時彈性成像測量肝臟硬度，無創(chuàng)，且敏感度高[27]。

國際上圍繞肝切除術(shù)是否適合治療合并肝硬化門靜脈高壓的HCC患者，由BCLC團隊于1996年首次報道[28]。這個僅納入29例肝功能Child-Pugh A級肝硬化HCC患者的研究發(fā)現(xiàn)，HVPG ≥10 mmHg顯著增加圍手術(shù)期病死率。基于此，1999年首次報道的BCLC分期系統(tǒng)[5]以及BCLC團隊隨后的文獻均不推薦肝切除術(shù)治療合并肝硬化門靜脈高壓的HCC患者，部分文獻甚至認(rèn)為門靜脈高壓是肝切除術(shù)的禁忌證。而由于此后的EASL和AASLD指南均采用BCLC分期系統(tǒng)，亦不推薦肝切除術(shù)治療。近10年來，圍繞“肝硬化門靜脈高壓的HCC患者是否適合肝切除術(shù)”的爭論有愈演愈烈之勢[29-30]。

的確，與不合并門靜脈高壓的HCC患者相比，門靜脈高壓的HCC患者肝切除術(shù)后的并發(fā)癥發(fā)生率和病死率均稍高，遠(yuǎn)期生存率亦較低。若僅分析BCLC早期HCC或接受小范圍肝切除術(shù)的HCC患者，是否存在門靜脈高壓并不影響肝切除術(shù)的安全性以及遠(yuǎn)期療效[31]。而其他姑息性治療方案的療效并不能與肝切除術(shù)的療效媲美。多個研究結(jié)果顯示，肝切除術(shù)組的總生存率顯著優(yōu)于TACE，但與射頻消融的療效相似[32-33]。

盡管BCLC團隊近3年的綜述和述評反復(fù)強調(diào)其他學(xué)者錯誤解讀了他們關(guān)于肝切除術(shù)治療合并門靜脈高壓的HCC患者的觀點，認(rèn)為他們從未提及“門靜脈高壓是肝切除的禁忌證”，如“Our group has never maintained that portal hypertension is a contraindication to surgery”[19]，但他們所有的文獻以及EASL和AASLD指南仍然不推薦肝切除術(shù)作為一線方案治療合并門靜脈高壓的HCC患者。事實上，若以臨床間接證據(jù)診斷門靜脈高壓，多個肝病中心報道的數(shù)據(jù)顯示，這些HCC患者接受肝切除術(shù)治療的1、3、5年中位總生存率可高達82%、71%、37%[34]。因此，筆者認(rèn)為對于術(shù)前肝功能儲備良好且預(yù)計肝切除范圍＜3個肝段的HCC患者，肝切除術(shù)應(yīng)作為一線治療方案；而對于預(yù)計肝切除范圍較大的患者，肝切除術(shù)的選擇需權(quán)衡圍手術(shù)期并發(fā)癥、病死率和遠(yuǎn)期總生存率等。

5　展 望

隨著術(shù)前和術(shù)中影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展、手術(shù)技巧以及圍手術(shù)期護理干預(yù)的提高，肝切除術(shù)的并發(fā)癥和病死率已明顯下降。但東西方HCC患者的肝病背景存在較大差異，西方HCC患者肝硬化發(fā)生率更高。另一方面，西方國家HCC發(fā)生率相對較低，也可能導(dǎo)致臨床醫(yī)師與患者傾向于選擇保守的治療方案。目前我國的HCC治療專家共識認(rèn)為，對于術(shù)前肝功能儲備良好的HCC患者，無論是早期、中期、晚期還是合并肝硬化門靜脈高壓的HCC患者，肝切除術(shù)均是優(yōu)先考慮的治療方案。對于因腫瘤位置、肝功能差等原因不適宜行肝切除術(shù)的患者，可考慮TACE、索拉非尼等姑息性治療方案。而國際上，2015和2016年版的NCCN指南已建議，對于部分肝功能儲備良好的中期、晚期或肝硬化門靜脈高壓的HCC患者，可考慮采用肝切除術(shù)治療，說明國際上對肝切除術(shù)的適應(yīng)證有逐步拓展的趨勢。再者，隨著基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的深入發(fā)展[35]以及HCC的多學(xué)科治療模式的推廣應(yīng)用，以上這些肝切除術(shù)的爭議將逐步減少。

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