三陰性乳腺癌的生物標記物研究進展

吳至佛，汪靈 綜述 黃俊輝 審校

（中南大學湘雅醫(yī)院 腫瘤科，湖南 長沙 410008）

乳腺癌已經(jīng)成為女性最常見的惡性腫瘤，其中，三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）約占乳腺癌中的12%～20%。TNBC是以雌激素受體（estrogen receptor，ER），孕激素受體（progestrone receptor，PR）和人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）均缺失為特征的一類乳腺癌亞型，與非TNBC相比，TNBC好發(fā)于年輕女性，具有侵襲性強、易轉(zhuǎn)移、預后差的特點[1-2]。Lehmann等[3]將TNBC劃分為6種分子亞型，分別是基底細胞樣1（basal-like 1，BL1）型、基底細胞樣2（basal-like 2，BL2）型、間充質(zhì)細胞樣（mesenchymal，ML）型、間充質(zhì)干細胞樣（mesenchymal stem-like，MSL）型、免疫調(diào)節(jié)（immunomodulatory，IM）型、和腔上皮樣雄激素受體（luminal androgen receptor，LAR）型。乳腺癌的治療方式除了手術、放射治療和化學治療外，非TNBC還包括內(nèi)分泌治療和靶向藥物治療，但TNBC對ER、PR為靶點的內(nèi)分泌治療和以HER-2為靶點的藥物無效,使得臨床治療陷入困境。為改善TNBC的臨床療效，探索精準治療和個體化治療的方法和藥物，學者們在TNBC研究中，除HER-2、ER、PR外，目前已發(fā)現(xiàn)的生物標記物有聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（poly-ADP-ribose polymerase，PARP）、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白（insulin-like growth factor binding protein，IGFBP）、程序性死亡配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）、白細胞介素8（interleukin-8，IL-8）及糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor，GR）等，均有望成為真正意義上的個體化治療生物標記。

1 PARP

PARP是一類廣泛存在于真核細胞中的核苷酸切除修復酶，它能識別并結(jié)合斷裂的DNA鏈，然后募集ADP核糖單位、組蛋白以及各種DNA修復相關酶，通過一系列的催化調(diào)節(jié)反應，修復斷裂的單鏈DNA，從而保持染色體結(jié)構(gòu)完整、參與DNA復制和轉(zhuǎn)錄[4-5]。PARP家族目前已知存在有18種蛋白，其中PARP1對腫瘤的增值、分裂、分化過程起相當重要的作用，它與乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）共同作用于DNA單雙鏈的修復。BRCA-1和BRCA-2主要通過同源重組修復（homologous recombination）途徑修復損傷的DNA[6]，而在BRCA突變的細胞中，同源重組堿基修復功能不能完成，細胞將更多地依賴PARP來調(diào)節(jié)DNA修復，但如果PARP同時缺失，就會產(chǎn)生合成致死效應，導致DNA雙鏈損傷無法進行修復。

一些前期臨床試驗表明，BRCA1/BRCA2突變的腫瘤細胞株對PARP抑制劑是敏感的，在一項II期臨床試驗[7]中，PARP抑制劑olaparib被用于治療有BRCA1/2突變的進展期乳腺癌患者，其結(jié)果數(shù)據(jù)顯示患者在客觀緩解率（objective response rate，ORR）及無進展生存期（progressionfree survival，PFS）上有明顯獲益。然而，在另一項樣本數(shù)量相當?shù)腎I期臨床實驗[8]，而對象為無BRCA突變的TNBC患者時，其結(jié)果未示明顯獲益。O'Shaughnessy等[9]將吉西他濱聯(lián)合卡鉑添加PARP抑制iniparib作為試驗組與吉西他濱聯(lián)合卡鉑添加安慰劑對比用于TNBC患者，試驗組客觀緩解率顯著提高（52%vs.33%），PFS（5.9個月vs.3.6個月）以及總生存期（overall survival，OS）（12.3個月vs.7.7個月）延長。但在隨后的一項多中心III期臨床試驗中，iniparib與吉西他濱聯(lián)合卡鉑對比單純GC方案化療，兩組患者的PFS及OS并無明顯統(tǒng)計學差異，與前期實驗結(jié)果不符[10]。而更新的一項III期臨床試驗中，共302例有BRCA突變的TNBC受試者，口服PARP抑制劑olaparib作為試驗組，相對接受標準化療的患者在中位PFS（7.0個月vs.4.2個月）和ORR（59.9%vs.28.8%）上均表現(xiàn)出統(tǒng)計學差異[11]。這可能說明，PARP抑制劑無論作為單一療法還是與其他化療藥物聯(lián)合應用都沒有對未經(jīng)篩選的TNBC患者帶來明顯獲益，但對于有BRCA突變或二線治療以上的TNBC患者，PARP仍是最有潛力的治療靶點之一。Domagala等[12]利用特異性PARP抗體在179例TNBC組織中檢測到，PARP1高表達比例達86%。一項Meta分析結(jié)果顯示，對比非TNBC組，TNBC中PARP1的表達顯著升高[13]。隨著研究的繼續(xù)深入，PARP有望成為一項預測性的生物標記物，幫助篩選獲益患者并提供與之相關的靶向治療選擇。

2 IGFBP

IGFBP是胰島素樣生長因子（IGF）的配體結(jié)合蛋白，是一個包括IGFBP1至IGFBP6的系列家族標記物，IGFBP通過增加游離的IGF數(shù)量及延長IGF半衰期來調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[14]。IGF又經(jīng)與胰島素樣生長因子受體1（IGF-R1）結(jié)合激活PIK3/AKT通路啟動腫瘤增值及抗凋亡效應[15]。IGFBP2是一種在新生細胞中過表達的生長因子，尤其是HER-2陰性的乳腺癌細胞中[16]。迄今為止對于IGFBP2在TNBC中的作用機制探索尚未完全清楚，作為TNBC的標記物的探討也有不同的解釋，有學者[17]認為IGFBP2通過與α雌激素受體（ER-α）結(jié)合使細胞內(nèi)同源性磷酸酶-張力蛋白（PTEN）水平上升，負性調(diào)控PI3K通路以促進腫瘤細胞增殖。有研究[18]指出，在接受新輔助化療的TNBC患者中，IGFBP2可作為預測無復發(fā)生存期（recurrence-free survival，RFS）的一項單獨指標。然而，Hernandez等[19]在2015年的一項調(diào)查中否定了這一觀點，調(diào)查測試了不同人種中IGF和IGFBP表達情況與生存率的關系，包括亞洲人、太平洋島民及高加索人種，調(diào)查結(jié)果為IGFBP的表達與乳腺癌患者的生存率呈負相關關系，且IGFBP2的表達在不同種族人種間有差異性，同時調(diào)查表明，TNBC的發(fā)生與IGF1及IGFBP2表達下降相關。但此測試中TNBC高發(fā)的非裔美洲人群卻未包含在試驗對象人群內(nèi)。因此，IGFBP2有希望在與其他標記物結(jié)合分析的情況下成為個別群體預后的生物標記物，但要使之成為更有力的證據(jù)判斷需要更大規(guī)模的人群測試。

IGFBP3與IGFBP2作用機制類似，它能綁定IGF-1以及IGF-2延長其半衰期，IGF又同IGF-1R結(jié)合導致腫瘤發(fā)展。另有研究[20-21]結(jié)果表明，在TNBC患者中IGFBP3可以經(jīng)由激活神經(jīng)鞘氨醇激酶1引起EGFR表達升高，進而誘發(fā)腫瘤細胞增殖、血管生成及轉(zhuǎn)移。血液中高濃度IGFBP-3的患者可能有更高的死亡風險[19]。

經(jīng)由對其機制的探討，IGFBP有可能作為TNBC的一項預后生物標記物[22]，IGFs、IGFBP、IGF-1R以及有相互作用的其他信號系統(tǒng)也都能作為潛在的治療作用靶點，對胰島素樣生長因子/胰島素系統(tǒng)、配體、配體蛋白和受體相關抑制劑雖然還未有相關的正式報道，但其探索價值值得期待。

3 PD-L1

PD-L1（B7-H1，CD274）是被CD274基因編碼的一類跨膜蛋白，也是機體免疫應答的關鍵調(diào)控位點[23-24]。PD-L1主要表達于B細胞、NK細胞及血管內(nèi)皮細胞的細胞膜，通過與PD-1結(jié)合在T細胞的活化增殖過程中發(fā)揮負調(diào)作用[25]。PD-L1/PD-1結(jié)合能產(chǎn)生抑制白細胞介素2（IL-2）、T細胞活化及增值的生物學作用，以此來負性調(diào)控機體免疫應答，導致腫瘤細胞免疫逃避的發(fā)生[23]。TNBC中PD-L1的表達預計高于20%，這一數(shù)值普遍認為高于非TNBC中的表達[26-27]。PD-L1在TNBC中表達上調(diào)的具體機制還有待進一步探索，目前研究[27]內(nèi)容表明PD-L1表達可能與PTEN的缺失相關。另一說法是γ-干擾素（interferon-γ，IFN-γ）可以上調(diào)腫瘤細胞表面的PD-L1[28-29]。

不久前，一項臨床路徑[30]顯示，PD-L1陽性的轉(zhuǎn)移性TNBC患者接受高親和力的PD-L1抗體pembrolizumab治療，使用單藥療法的患者OS達到18.5%。在另一項I期臨床試驗中[31]，應用PD-L1單克隆抗體atezolizumab治療PD-L1陽性TNBC患者，其客觀有效率為33%，這些實驗提示PD-L1可以作為TNBC個體化免疫治療中的預測性生物標記物。也有研究[32-33]表明，組織中高表達PD-L1的TNBC患者往往獲得更長的DFS，雖然這些研究中PD-L1的表達與否還未在OS上表現(xiàn)出差異，PD-L1仍有可能作為預后性的生物標記物應用于TNBC的臨床工作。

4 IL-8

I L-8或稱C X C L 8是由I L-8基因在染色體4q13-q21上編碼的一類趨化因子。Bendrik等[34]發(fā)現(xiàn)IL-8在ER陰性的乳腺癌細胞株中呈過度表達，而在ER陽性的乳腺癌細胞株中則表達較低。另外，Choi等[35]報道IL-8在TNBC細胞中有更高分泌量，而于此對應的患者預后相對較差。IL-8是TNBC細胞在缺氧條件下產(chǎn)生的物質(zhì)，它可以向腫瘤區(qū)域補充間充質(zhì)干細胞（mesenchymal stem cells，MSC）[36]。MSC通常在骨髓和脂肪組織中，但當它被TNBC誘導時，它會定位于乳腺腫瘤并在周圍形成一個仿腫瘤干細胞特性的微環(huán)境[37]，與受體結(jié)合后IL-8能促進癌細胞增殖、血管生長，同時調(diào)控血管內(nèi)皮細胞生長因子分化，而腫瘤生長和轉(zhuǎn)移有賴于血管生成，因此TNBC的轉(zhuǎn)移風險增加[19]。

TNBC患者常常對TNBC的標準化療蒽環(huán)類藥物產(chǎn)生耐藥，這也許歸因于IL-8可以上調(diào)TNBC細胞表面的乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）數(shù)量。BCRP是一類72 kDa的跨膜蛋白，它具有將蒽環(huán)類藥物從腫瘤細胞表面移除的能力[38-40]。一些體外試驗的數(shù)據(jù)表明，TNBC細胞表面的BCRP呈高水平表達，并且經(jīng)過藥物處理后能夠進一步上調(diào)表達。值得注意的是，在蒽環(huán)類藥物作用于腫瘤細胞后，BCRP的上調(diào)僅維持短暫的數(shù)小時，但IL-8將在接下來的幾天內(nèi)持續(xù)表達[41-42]。Chen等[36]進行的一項研究發(fā)現(xiàn)IL-8能夠在不影響其他蛋白標記表達的情況下提升BCRP的表達，這使得IL-8有可能成為一項潛在代理性生物標記物，代替BCRP在TNBC中的表達水平，也將提示TNBC對化療藥物的耐藥程度。

5 GR

GR是由一段由9個外顯子組成的DNA片段在染色體5p31q上編碼的，其配體——糖皮質(zhì)激素，則是腎上腺皮質(zhì)興奮狀態(tài)下釋放的一類血漿蛋白結(jié)合激素。配體激活狀態(tài)下的糖皮質(zhì)激素受體成為二聚物，移動至細胞核內(nèi)，并增加糖皮質(zhì)誘導基因的轉(zhuǎn)錄[43-44]。這一過程將導致TNBC的抗凋亡作用被激活，引起化療藥物的耐藥[45-46]。GR具體的作用機制還未有明確的定論，已有臨床前期證據(jù)提示，GR的抗凋亡作用可由BRCA1調(diào)節(jié)，BRCA1的活化可引起MAPK p38下游磷酸化[44]。但另一些研究提示GR長時間活化將導致BRCA1表達下降，而短時間游離的GR則上調(diào)BRCA1表達[47-48]。要闡明GR的作用機制需要更多深入研究，但GR仍能作為一個藥效動力學生物標記物在TNBC診治中發(fā)揮作用。

6 結(jié) 語

TNBC是所有乳腺癌類型中異質(zhì)性高，亞型眾多的一種，其復雜的生理生化特性導致其臨床治療治療困難重重，生物標記物與TNBC的發(fā)生發(fā)展密切相關，其在腫瘤細胞的增殖、抵抗凋亡、血管生成和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了重要作用，至今為止，還沒有已明確應用于TNBC的生物標記物，因此對分子靶標的深入、徹底的研究以及對分子水平的尖端技術鉆研就顯得更為重要，對生物標記物作用機制的探索將提供對TNBC更具針對性的治療路徑，為TNBC的治療突破帶來更多希望。

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