絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥藥物治療的現(xiàn)狀與思考

王柄棋 孫雨晴 陳翔 鄭雪峰 林燕萍

福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建 福州 350122

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)是絕經(jīng)后婦女體內(nèi)雌激素水平下降，導(dǎo)致的一種以骨量減少、骨組織顯微結(jié)構(gòu)遭到破壞為特征，骨脆性增加和易于骨折的全身代謝性骨病，屬原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥[1]。最新流行病學(xué)調(diào)查表明[2]：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率隨著年齡逐年遞增，嚴(yán)重影響了中老年婦女的健康及生活質(zhì)量。目前絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的藥物治療仍以西藥為主，臨床上常用鈣劑和維生素D作為日常基本補(bǔ)充劑，在此基礎(chǔ)上搭配促進(jìn)骨形成藥物或抗骨吸收藥物；中藥則根據(jù)辨證論治，多選用經(jīng)方。但其療效尚難以完全滿(mǎn)足臨床對(duì)PMOP防治的需求。因此，筆者對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥藥物治療的現(xiàn)狀作一綜述，并提出自己的一些思考，總結(jié)如下：

1 西藥

1.1 基礎(chǔ)藥物

骨基礎(chǔ)藥物包括鈣劑，維生素D及其衍生物等。鈣劑可以減少骨量丟失，增加骨密度。維生素D能促進(jìn)腸鈣的吸收，反饋調(diào)節(jié)PTH，降低骨轉(zhuǎn)換率，同時(shí)還能增強(qiáng)肌力和平衡力，降低跌倒和骨折的風(fēng)險(xiǎn)[3]。臨床上鈣劑常聯(lián)合維生素D使用，治療方案視個(gè)體差異而定。聯(lián)合用藥時(shí)鈣劑不超過(guò)800 mg/d[4],口服維生素D3作為維生素D補(bǔ)充的首選方法，每日推薦劑量20 μg/d，大劑量攝入可能潛在增加腎結(jié)石和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，需密切監(jiān)測(cè)血鈣和尿鈣。

1.2 抗骨吸收藥物

此類(lèi)藥物通過(guò)抑制骨吸收的過(guò)程，減少骨重建過(guò)程中骨吸收大于骨形成所丟失的骨量。具體包括雌激素(Estrogen)、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)、雙膦酸鹽類(lèi)(bisphosphonates,BPs)、降鈣素(caicitonin,CT)等。

雌激素能通過(guò)降低IL-1、IL-6的分泌和對(duì)CT和PTH的影響來(lái)抑制骨的吸收。其臨床療效確切，短期內(nèi)作為防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的一線(xiàn)藥物[5]，但其長(zhǎng)期使用可能增加乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)[6]，極大的限制了其臨床使用。雷洛昔芬作為目前唯一被FDA批準(zhǔn)用于防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的SERMs，既保留了雌激素對(duì)骨的保護(hù)作用，又避免了子宮和乳腺疾病的風(fēng)險(xiǎn)，但由于增加了靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，也限制了其進(jìn)一步推廣?？诜﨎Ps是目前防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的一線(xiàn)藥物，但是由于其長(zhǎng)期服用導(dǎo)致的不良反應(yīng)和口服給藥較低的依從性等問(wèn)題，其用量也在逐漸降低。最新研究表明靜脈給藥有著良好發(fā)展前景，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者每年1次靜脈注射5 mg唑來(lái)膦酸能有效改善骨密度和降低椎體骨折發(fā)生率，同時(shí)提高藥物使用的依從性[7]。降鈣素是由32個(gè)氨基酸構(gòu)成的一種多肽激素，臨床常用鮭魚(yú)降鈣素鼻噴劑，長(zhǎng)期使用會(huì)增加患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)[5]。口服降鈣素作為新的替代療法，在改善BMD和藥物安全等方面有明顯優(yōu)勢(shì)[8,9]。新藥狄諾塞麥(Denosumab)是一種針對(duì)OPG-RANKL-RANK系統(tǒng)的單克隆抗體，能增加骨密度及減少骨折的發(fā)生，具有良好的安全性[10]，目前尚未在國(guó)內(nèi)上市。

1.3 促進(jìn)骨形成藥物

在防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的過(guò)程中，僅防止骨量進(jìn)一步丟失是不夠的，促進(jìn)新骨的形成同樣重要。那些能夠刺激成骨細(xì)胞活性，增加骨骼的骨量和減少骨折發(fā)生率的藥物無(wú)疑成為目前研究和開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)，下面就其中代表性的幾種藥物進(jìn)行簡(jiǎn)單的介紹。

甲狀旁腺激素(parathyriodhormone,PTH)臨床常用的有全段PTH 1-84和其片段PTH 1-34(特立帕肽Teriparatide)兩類(lèi)。后者作為中國(guó)CFDA唯一批準(zhǔn)用于防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的促進(jìn)骨形成藥物，間歇性小劑量的使用能顯著的促進(jìn)骨的形成[11]，但是其不足2年的使用期限[12]和聯(lián)合或序貫用藥的問(wèn)題也給臨床使用帶來(lái)困惑。氟制劑能刺激成骨細(xì)胞的增殖,低劑量(<30 mg/d)時(shí)能促進(jìn)骨形成及成骨細(xì)胞的有絲分裂,提高骨密度；但較高劑量時(shí)會(huì)導(dǎo)致骨的礦化延遲,甚至骨軟化癥[13]。與此同時(shí)，胰島素生長(zhǎng)因子-1、骨硬化素抗體等新型促骨形成藥物[14]的實(shí)驗(yàn)正在如火如荼的進(jìn)行著，說(shuō)明了促進(jìn)骨形成藥物擁有廣闊應(yīng)用前景。

1.4 雙重藥理作用藥物

雷尼酸鍶(Strontium ranelate)是2004年上市的首個(gè)雙重作用藥物，通過(guò)作用于鈣敏感受體和OPG-RANKL-RANK系統(tǒng)來(lái)促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖和抑制破骨細(xì)胞分化。Reginster[15,16]的系列研究證明了其良好的耐受性及長(zhǎng)效的安全性。2012年EMA針對(duì)雷尼酸鍶的風(fēng)險(xiǎn)管理提出警告，不再建議用于制動(dòng)患者或靜脈血栓栓塞患者，并就嚴(yán)重皮膚反應(yīng)修訂了藥品說(shuō)明書(shū)。

從上文我們不難發(fā)現(xiàn)，毒副作用是制約西藥臨床使用的關(guān)鍵問(wèn)題，臨床醫(yī)師在這方面也是絞盡腦汁。如：雌激素通過(guò)與鈣劑和維生素D合用來(lái)減少用藥量，或者與雄激素和孕激素聯(lián)用來(lái)減少其對(duì)乳腺和子宮的刺激；維生素D在配合高效骨吸收藥物(唑來(lái)膦酸 Zoledronate 或狄諾塞麥Denosumab)使用時(shí)，常需要在負(fù)荷劑量基礎(chǔ)上進(jìn)行維持治療；以及降鈣素口服療法的出現(xiàn)，避免了鼻噴劑的患癌風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也增加了相比注射劑給藥的依從性。

2 中藥

中醫(yī)理論認(rèn)為“腎為先天之本，主藏精，主骨生髓”，表明腎精和骨骼密切相關(guān)，同時(shí)《素問(wèn)·上古天真論》言“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長(zhǎng)……七七, 任脈虛, 太沖脈衰少, 天癸竭, 地道不通, 故形壞而無(wú)子也”揭示了絕經(jīng)后婦女骨骼痿弱是因?yàn)槟I精的衰竭。然而腎精要靠后天脾胃運(yùn)化的水谷之精的充養(yǎng)，且肝腎同源、乙癸同源，肝血腎精相互滋養(yǎng)。《靈樞·本藏》中的記載“血和則經(jīng)脈流行，營(yíng)復(fù)陰陽(yáng)，筋骨勁強(qiáng)，關(guān)節(jié)清利矣?！北砻髁斯趋琅c經(jīng)脈氣血的通利也密切相關(guān)。因此中醫(yī)藥治療本病多以“補(bǔ)腎健脾養(yǎng)肝，活血化瘀”為治則。

2.1 單味中藥

這類(lèi)藥物臨床多分為補(bǔ)虛藥和活血化瘀藥。較為常用的有：淫羊藿、杜仲、骨碎補(bǔ)、巴戟天、葛根、黃芪、丹參等。上述藥物為中藥治療PMOP的核心藥物，也是近來(lái)實(shí)驗(yàn)研究的熱點(diǎn)。淫羊藿又名仙靈脾，味辛、苦、溫，歸腎、肝經(jīng)，有補(bǔ)腎壯陽(yáng)、強(qiáng)筋骨、祛風(fēng)濕的作用，其為補(bǔ)腎壯陽(yáng)之要藥。杜仲性溫，味甘，歸肝、腎經(jīng)，具有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、止痛、安胎的功效。丹參性味苦，微寒，歸心、心包、肝經(jīng)，有活血調(diào)經(jīng)、祛瘀止痛、涼血除煩之功效。葛根味甘、性涼，歸脾胃經(jīng)。傳統(tǒng)意義上屬于解表藥，但因其具有升發(fā)脾胃清陽(yáng)之氣、疏解肝郁的功效，因此可用于治療脾虛肝郁之骨痿、骨痹。

2.2 中藥提取物

上述中藥所含的化學(xué)成分較為復(fù)雜，最大限度的提取其有效成分，可發(fā)揮最大療效。目前藥理實(shí)驗(yàn)研究的較為成熟的有淫羊藿總黃酮、淫羊藿苷、淫羊藿素、葛根素、丹參酮、人參皂苷、骨碎補(bǔ)總黃酮等。宋敏等[17]用含總黃酮的血清干預(yù)新生大鼠顱骨成骨細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)表明總黃酮能通過(guò)上調(diào)OPG/OPGL的基因表達(dá)水平，從而促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖分化和抑制破骨細(xì)胞的活化。淫羊藿苷可促進(jìn)rBMSCs成骨性分化和OPG / RANKL 基因的表達(dá)來(lái)發(fā)揮促骨形成和抑制骨吸收的作用[18,19]。淫羊藿素則能通過(guò)激活 Wnt/β-catenin 信號(hào)通路促進(jìn)大鼠 BMSCs 體外成軟骨分化[20]。葛根素[21,23]作用于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1及OPG/RANKL 系統(tǒng)促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，同時(shí)抑制 1,25-二羥基維生素 D3的促骨吸收功能。丹參酮[24]可發(fā)揮類(lèi)雌激素作用，減緩雌激素水平的降低，抑制骨高轉(zhuǎn)換。目前臨床常用的強(qiáng)骨膠囊的藥物成分就是從中藥骨碎補(bǔ)中提取的骨碎補(bǔ)總黃酮，其能提高去卵巢大鼠Ⅰ型膠原和OPG的表達(dá)水平，抑制RANKL、RANK的表達(dá)，降低骨轉(zhuǎn)換率，增加骨密度[25,26]。

2.3 復(fù)方制劑

目前OP的臨床分型雖尚未統(tǒng)一，但其治則多以“補(bǔ)腎健脾養(yǎng)肝，活血化瘀”為主，常見(jiàn)的有補(bǔ)腎健脾法、補(bǔ)腎壯骨法、補(bǔ)益肝腎法、補(bǔ)腎活血法。故臨床多依法選方，分為經(jīng)方和驗(yàn)方。

經(jīng)方是我國(guó)歷代名醫(yī)所創(chuàng)的經(jīng)典方劑，臨床應(yīng)用廣泛，如：補(bǔ)中益氣湯合用金匱腎氣丸加減、右歸丸加減、六味地黃丸加減、補(bǔ)腎活血方加減等。李東勝[27]的研究表明六味地黃丸可發(fā)揮類(lèi)雌激素樣作用，提升血清中雌二醇、降鈣素和骨鈣素的水平，調(diào)節(jié)人體內(nèi)環(huán)境微量元素平衡；孫美華[28]的研究發(fā)現(xiàn)六味地黃丸能增加股骨粗隆、股骨頸區(qū)和華氏三角的骨密度；證實(shí)了其用于防治PMOP的可行性。梁?jiǎn)⒚鱗29]的實(shí)驗(yàn)表明右歸丸能增加患者骨礦含量，改善其臨床癥狀。

驗(yàn)方是醫(yī)者在經(jīng)方的基礎(chǔ)上加減化裁而成，是醫(yī)者臨床感悟的升華、生活與智慧結(jié)晶的體現(xiàn)。如:健骨顆粒、補(bǔ)腎壯骨顆粒、補(bǔ)益肝腎方、補(bǔ)腎活血湯等。健骨顆粒是福建中醫(yī)藥大學(xué)的補(bǔ)腎健脾經(jīng)驗(yàn)方，相關(guān)實(shí)驗(yàn)[30,32]表明健骨顆粒防治PMOP的機(jī)制可能通過(guò)抑制破骨細(xì)胞CAⅡ、CK、MMP9mRNA的表達(dá)，同時(shí)上調(diào)成骨細(xì)胞ERK、PCNA、CyclinD1mRNA的表達(dá)；涂強(qiáng)等[33]用補(bǔ)腎壯骨顆粒含藥血清干預(yù)去勢(shì)大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)顯示其能促進(jìn)MSCs的增殖；馮雪烽等[34]的實(shí)驗(yàn)表明補(bǔ)益肝腎方能提高患者骨密度，血清降鈣素、堿性磷酸酶水平；研究[35]顯示補(bǔ)腎活血湯能增加去勢(shì)大鼠的骨鈣含量和股骨骨密度。

藥理學(xué)研究和臨床實(shí)驗(yàn)表明中藥擁有多靶點(diǎn)、毒副作用小、價(jià)格低廉等優(yōu)勢(shì)。然而其癥候分型尚未統(tǒng)一、未能從分子水平揭示其作用機(jī)制[36]等問(wèn)題也使得其研究成果缺乏說(shuō)服力，制約著臨床進(jìn)一步的推廣。

3 現(xiàn)狀思考

隨著對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥及骨代謝過(guò)程認(rèn)知的逐步提高，骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的研發(fā)和其它診斷技術(shù)的突破，骨質(zhì)疏松診斷從單一的平面影像學(xué)逐漸過(guò)渡到對(duì)骨強(qiáng)度、骨微結(jié)構(gòu)、骨材料特性等多維度鑒定。臨床醫(yī)師能更準(zhǔn)確地評(píng)估骨組織損害程度和藥物作用機(jī)制，更好的指導(dǎo)臨床用藥。

因此，筆者認(rèn)為在上述大環(huán)境下，以下幾個(gè)方面可大有作為：第一，治療藥物的種類(lèi)日益繁多，為臨床帶來(lái)更多選擇性的同時(shí)也增添了不少困惑，應(yīng)盡快完善從單一用藥推進(jìn)至序貫或聯(lián)合用藥的給藥策略，使患者獲得最長(zhǎng)的骨保護(hù)期，并減少長(zhǎng)期單一用藥的不良反應(yīng)，如：特立帕肽與Denosumab或者唑來(lái)膦酸的聯(lián)合治療可能有助于擴(kuò)大PTH的“合成代謝窗”[37]；第二，藥物治療進(jìn)入“全程管理”[38]模式，針對(duì)疾病發(fā)展的不同階段及病情輕重程度，選用相應(yīng)的治療藥物和治療方案,如：對(duì)于較年輕的普通絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者應(yīng)首選使用抗骨吸收藥物治療，當(dāng)治療失敗出現(xiàn)脆性骨折時(shí)，才考慮使用促骨形成藥物；第三，明確與統(tǒng)一PMOP的中醫(yī)臨床癥候分型和量化評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，使其能更好的指導(dǎo)臨床用藥；第四，加大中藥、西藥聯(lián)合使用的力度，一來(lái)可以發(fā)揮二者的優(yōu)勢(shì)，二來(lái)可以減少西藥用量和治療療程來(lái)控制其毒副作用。招麗娟[39]近期臨床實(shí)驗(yàn)顯示，鮭魚(yú)降鈣素鼻噴劑聯(lián)合骨寶口服液治療PMOP，有效緩解骨痛癥狀、提高骨密度，縮短鮭魚(yú)降鈣素的使用療程，符合藥物安全、有效的使用原則。楊陽(yáng)[40]采用鈣爾奇D片聯(lián)合青娥丸口服也驗(yàn)證了這一點(diǎn)，表明中西藥物配合使用擁有良好的發(fā)展前景。

綜上所述，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥屬慢性退行性疾病，其治療周期長(zhǎng)，對(duì)藥物使用依從性有著較高要求。目前尚未找到較為理想的治療方案，但隨著不斷的研究探索，相信這一天會(huì)很快到來(lái)。